Hormonii pancreatici

Hormonii pancreatici

Pancreasul este reprezentat de doua organe diferite continute in aceeasi structura. Portiunea acinara are o functie exocrina, secretand in duoden enzime si ioni folositi in procesul digestiv.

Portiunea endocrina consta din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F, secreta fiecare cate un anumit hormon. Celulele B (70% din numarul total de celule) secreta insulina, celulele A (25%) secreta glucagon, celulele D (5%) somatostatina si celulele F polipeptidul pancreatic.

Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei.

1. Insulina

Insulina este hormonul ce domina etapa anabolica a metabolismului.

Este principalul hormon cu actiune hipoglicemianta, favorizand in perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub forma de lipide, glucide si proteine. Insulina este incriminata in actiuni mitogene specifice factorilor de crestere, influenteaza cresterea fetala, regenerarea tesuturilor, etc.

Structura

Este o proteina mica cu 51 resturi aminoacidice. Este formata din doua lanturi polipeptidice, unite prin punti disulfurice:

lantul A, format din 21 aminoacizi lantul B, format din 30 aminoacizi.

Cele doua lanturi sunt legate prin punti disulfurice (A₇-B₇ si A₂o-B ₁₉), o a treia punte disulfurica leaga restul Cys-A₆ cu Cys-An. Diferentele cele mai mici sunt intre insulina umana si cea de porc. in prezenta ionilor de Zn²⁺ insulina formeaza agregate (dimeri, tetrameri, hexameri). in pancreas insulina este sub forma de hexamer.

Biosinteza

Insulina este sintetizata de catre celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lant polipeptidic pre-pro-insulina (109 aminoacizi). Aceasta etapa are loc in ribozomi. Ulterior la nivelul reticulului endoplasmatic are loc indepartarea peptidului semnal (23 de aminoacizi) numit "pre' de la capatul N-terminal. Apoi in aparatul Golgi este indepartat peptidul de legatura C (31 aminoacizi) numit 'pro' precum si doua dipeptide de la nivelul jonctiunii peptidului C cu cele 2 catene A si respectiv B.

Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei in insulina

Complexitatea structurala a proinsulinei este necesara stabilirii corecte a puntilor disulfurice din insulina.

Insulina, peptidul C si o cantitate mica de proinsulina sunt incorporate in granulele secretorii si sunt eliberate impreuna in circulatie.

Reglarea secretiei

Principalul factor reglator al secretiei de insulina este glicemia., in mod normal, glicemia, este de 80-1 lOmg/dl.

Secretia de insulina este influentata de o serie de factori, unii activand secretia, iar altii inhibando.

Factorii mai importanti care activeaza secretia de insulina sunt:

- prezenta aminoacizilor, in special arginina, lizina si leucina

cresterea glicemiei, raspunsul maxim in ceea ce priveste eliberarea de insulina se obtine la o glicemic de 300-500 mg/dl

- prezenta altor monozaharide ca manoza, fructoza

GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenala si jejunala la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explica faptul ca glucoza administrata oral induce secretia de insulina mai puternic decat glucoza administrata intravenos.

Inhibitorii secretiei de insulina sunt:

- somatostatina, produsa de celulele D pancreatice, prin actiune paracrina

- adrenalina prin oc-receptori

Metabolizarea

Timpul de injumatatire al insulinei este de 3-5 minute, dupa care este inactivata in ficat prin doua mecanisme:

desfacerea puntilor disulfurice interlant printr-o reactie de schimb cu glutationul, enzima reactiei fiind glutation-insulin transhidrogenaza:

4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lantul A + lantul B

- hidroliza in prezenta unei proteaze specifice.

Mecanisme de actiune

Insulina este un hormon important ce controleaza procesele fundamentale de stocare si mobilizare a rezervelor energetice. Nu exista un anumit tesut tinta, specific pentru insulina. Toate celulele au receptori pentru insulina (5xl0³ - 20xl0³ ). Distributia ubicuitara a receptorilor insulinei si efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitara a acestor actiuni, de aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de actiune al insulinei:

Insulina determina activarea unui sistem efector intracelular si formarea de mesageri secunzi. Mai multi mesageri secunzi au fost suspectati ca fiind mesageri intracelulari, independent de o proteina G, prin activarea, printr-un mecanism inca neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub actiunea fosfolipazei C se formeaza diacilglicerolul si glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formeaza inozitol-1 -fosfat si glucozamina. Mesagerii formati activeaza o fosfoproteinfosfataza, enzima ce determina defosforilarea unor proteine.

Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc. Insulina scade continutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei fosfodiesteraze, creste continutul de GMPc.

2) Activitatea protein kinazica-tirozin specifica a receptorului sau activat determina fosforilarea a cate doua resturi de tirozina din domeniul catalitic al subunitatilor p. Domeniul kinazic activat al receptorului initiaza o cascada de fosforilari si defosforilari care determina inductia sau represia sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprima efectele celulare specifice insulinei.

Insulina determina prin endocitoza-exocitoza redistribuirea unor proteine intre membrana plasmatica si citoplasma, proteine ce faciliteaza transportul substantelor nutritive in celula. Exemple in acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mica), etc.

Efectele insulinei, pot fi grupate in:

efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic si proteic

efecte asupra permeabilitatii membranelor celulare

efecte de crestere: proliferarea si diviziunea celulara, diferentierea celulara, regenerarea (repararea) celulara.

a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic

Una din modalitatile prin care insulina actioneaza ca hormon bipoglicemiant este favorizarea patrunderii glucozei din sange in tesuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediaza transportul transmembranar de glucoza in tesutul adipos, tesutul muscular si altele. Acest

efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/a di veziculele intracelulare pe suprafata celulei (fig. 2.11).

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de catre insulina (pentru tesuturile insulino-dependente

Exista si tesuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fara prezenta insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc. Insulina, indirect, favorizeaza influxul de glucoza in hepatocite. In aceste celule transportorul pentru glucoza functioneaza ca o poarta dependenta numai de gradienrul de concentratie a glucozei intre spatiul extracelular si cel intracelular. in hepatocite insulina induce sinteza de glucokinaza. Fosforilarea rapida a glucozei in hepatocite determina influxul de glucoza in ficat si depozitarea ei ca glicogen sau convertirea in acizi grasi. Acizii grasi incorporati in triacilgliceroli, sunt exportati ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mica) in tesutul adipos.

In ficat, insulina reprima actiunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzima determinanta de viteza in gluconeogeneza. Insulina favorizeaza toate caile de utilizare a glucozei in muschi, ficat, tesut adipos.In tesutul adipos glucoza furnizeaza glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor in biosinteza triacilglicerolilor.

b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic

In general pe metabolismul lipidic insulina exercita actiuni antilipolitice si lipogenetice. Insulina faciliteaza influxul de glucoza in adipocite precum si transformarea glucozei in glicerolfosfat. Se activeaza lipoproteinlipaza care hidrolizeaza triacilglicerolii transportati in VLDL sau chilomicroni. Este inhibata lipaza hormon sensibila. Insulina are actiune anticetogenica (scade productia de acid acetoacetic si acid β-hidroxibutiric)

c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor

Pe metabolismul proteic insulina faciliteaza transportul aminoacizilor cu radical neutru in muschi si sinteza proteica. Insulina influenteaza sinteza unor proteine specifice, intervenind la nivelul transcrierii genelor.

d) Efectele insulinei ca factor de crestere

Insulina stimuleaza proliferarea unor tipuri celulare, actionand ca factor de crestere. Atat insulina cat si receptorul sau prezinta analogie structurala cu IGF (I si II, insuline-like growth factors). Receptorul insulinic prezinta activitate proteinkinazica, asemanator altor receptori ai factorilor mitogeni.

Diabetul zaharat

Absenta insulinei cauzata fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secretie defectoasa, fie prin lipsa de raspuns a receptorilor tisulari la insulina, determina diabetul zaharat.

Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus)

Este cunoscut ca diabet al insuficientei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Se dezvolta in copilarie sau adolescenta printr-un proces autoimun.     Producerea IDDM este in general mostenita sau poate fi rezultatul unei infectii virale sau a unui episod traumatic. Deficienta de insulina poate fi preintampinata prin injectarea de insulina.

Secretia de glucagon este crescuta in aceasta situatie. Este favorizata proteoliza proteinelor musculare mai ales din muschii scheletici, iar aminoacizii rezultati sunt utilizati pentru gluconeogeneza hepatica, in muschi glucoza este putin utilizata. Cresterea concentratiei glucozei in sange este acompaniata de cresterea eliminarilor urinare de glucoza precum si pierderea de apa prin diureza osmotica.

Prin lipsa insulinei in tesutul adipos este favorizata hidroliza triacilglicerolilor cu formare de glicerol pentru gluconeogeneza hepatica.

Concentratia de corpi cetonici in sange in IDDM netratat creste. Prin aceasta pH-ul sanguin scade ceea ce conduce la cetoacidoza diabetica.

Acumularea de glucoza, corpi cetonici in sange si starea de deshidratare duc la cresterea osmolaritatii sangelui. Toate acestea pot conduce la modificari in functionarea creierului, care duc la coma diabetica.

Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus)

Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Rezistenta la insulina este o caracteristica a obezitatii. Diferenta care se stabileste fata de diabetul de tip I este aceea ca in acest caz nu se dezvolta cetoacidoza. De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte.

2 Glucagonul

Hormonul este sintetizat in celulele A pancreatice. Are actiune antagonica insulinei, fiind hiperglicemiant. Asemanator insulinei se sintetizeaza dintr-un precursor pre-pro-glucagon. Timpul de injumatatire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat in ficat. Factorul reglator al secretiei este glicemia. Secretia de glucagon este stimulata de aminoacizi si agonisti p-adrenergici. Factorii care inhiba secretia de glucagon sunt glucoza si somatostatina.

Glucagonul actioneaza in celulele tinta crescand concentratia de AMPc intracelular. Actiunile metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei.

Pe metabolismul glucidic este stimulata glicogenoliza si gluconeogeneza. Gluconeogeneza hepatica este stimulata prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza si glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se micsoreaza prin conversia enzimelor glicolitice in forme inactive.

Pe metabolismul lipidic este stimulata lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. in hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor grasi si cetogeneza.

Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia.

In diabet si inanitie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este scazut.

Actiunii hipoglicemiante a insulinei i se opune actiunea mai multor hormoni (adrenalina, cortisol, hormonul somatotrop). Exista astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct pentru ca hipoglicemia este letala (afecteaza creierul).

in muschi metabolismul glucidic nu este influentat de glucagon.

In diabet glucagonul produce o serie de complicatii in lant, ca de exemplu: inhiba glicoliza si stimuleaza gluconeogeneza, mobilizeaza triacilglicerolii din tesutul adipos, astfel tesuturile utilizeaza mai multi acizi grasi decat glucoza.

3. Somatostatina

Se numeste asa deoarece a fost descoperita intai in hipotalamus ca factor de inhibitie a eliberarii hormonului somatotrop (hormon de crestere). Ulterior a fost identificata si in pancreas (produsa de catre celulele D insulare), in tractul gastrointestinal, etc.

Este sintetizata sub forma unui precursor si dupa unele prelucrari se transforma in hormon activ. Exercita actiune paracrina, inhiband secretia de glucagon si insulina in celulele pancreatice vecine. Somatostatina actioneaza si in celulele din tesuturile tubului digestiv regland activitatea secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid).