Biochimia anxietatii

Biochimia anxietatii

1 Complexul Gaba-Benzodiazepina

Acidul gama butiric (GABA) se sintetizeaza din precursorul sau - acidul glutamic - de catre o enzima specifica numita decarboxilaza acidului glutamic (GAD) existenta in neuronii GABAenergici, precum si in cateva alte celule din afara SNC. GABA actioneaza asupra a trei clase de receptori din membrana neuronilor-tinta (si asupra neuronilor GABAenergici insisi - care se numesc autoreceptori): GABAA, GABAB si GABAC. Cei mai numerosi sunt receptorii GABAA. Acestia mediaza potentialul si curentul inhibitor postsinaptic prin cresterea conductantei membranei datorita deschiderii canalelor de clor. Efectul prdominant al curentului inhibitor postsinaptic consta in hiperpolarizarea neuronilor postsinaptici ca rezultat al influxului ionilor de clor. Complexul canal-receptor GABAA reprezinta un hetero-oligomer compus din trei subunitati - alfa, beta si gama care sunt dispuse in jurul unui por activabil. Receptorul de benzodiazepine (BZR) poate fi definit ca o subunitate proteica a complexului canal-receptor GABAA care poseda site-ul de cuplare al benzodiazepinei si al altor substante similare. Aceasta subunitate contribuie la formarea canalului si poate detine si alte site-uri de cuplare.

Toate moleculele ce se cupleaza la BZR sunt numite liganzi BZR. Ele difera nu numai in ce priveste structura lor chimica dar si in afinitatea pentru receptor, si, cel mai important, in eficacitatea lor intrinseca. Eficacitatea intrinseca se refera la abilitatea liganzilor de a schimba conformatia si functia receptorilor dupa ce se acupleaza la site-ul acestora. Substantele agoniste au cea mai ridicata eficacitate, antagonistii au eficacitate zero - ei cuplandu-se la receptor fara a induce un efect ci doar blocand accesul altor liganzi - iar agonistii partiali au o eficacitate intrinseca undeva intre agonisti si antagonisti. Efectul agonistilor si agonistilor partiali ai BZR este de a creste afinitatea receptorului GABAA fata de GABA si de a facilita functia de deschidere a canalului pe care o exercita GABA. BZR insa poate induce si efectul invers, descrescand functia de deschidere a canalului de catre GABA (modulare negativa), exercitata de catre asa-numitii agonistii inversi. Agonistii inversi ai BZR au functie anxiogena iar agonistii functie anxiolitica. BZR se gasesc in multe regiuni cum ar fi neocortexul, sistemul limbic, cerebel si unii nuclei ai trunchiului cerebral, cum e locus coeruleus. GABA este principalul inhibitor din SNC. El este implicat in mai multe tipuri de sinapse inhibitorii, cele mai importante in cortexul anxietatii fiind cele realizate de catre interneuronii GABAenergici in inhibitia de tip feed-back. Acesti interneuroni trimit un feed-back inhibitor la neuronul ce i-a activat, proces vital in prevenirea hiperexitabilitatii. Acest tip de circuit se gaseste in cea mai mare parte a substantei cenusii, mai ales in cortex si hipocampus.

2 Glutamatul

Este peincipalul neurotransmitator excitator si este larg raspandit in creier. Impreuna cu sistemul GABAenergic, mentine un echilibru intre starile excitative si inhibitive. El contribuie la arousal si anxietate, stiut fiind faptul ca antagonistii glutamatului sunt anxiolitici. Este necesar in achizitionarea memoriilor si in achizitionarea conditionarilor afective, precum si in extictia lor. Rolul sau in conditionarea aversiva se realizeaza prin intermediul LTP la nivelul nucleilor laterali ai amigdalei.

3 Noradrenalina

Sistemul noradrenergic (NA) isi are originea in nucleul locus coeruleus din trunchiul cerebral. Locus coeruleus este conectat cu sistemul nervos simpatic, ambele primind inputuri de la nucleul paragigantocelular, o zona cheie in controlul activitatii simpatice. Locus coeruleus trimite proiectii catre cortex, hipocampus, talamus, trunchi cerebral, cerebel si maduva spinarii. Activitatea acestui nucleu creste nivelul de arousal si sporeste discriminarea senzoriala. Astfel, semnalele relevante sunt intarite iar activitatea neurala nerelevanta este suprimata in anumite regiuni ale creierului. Exista o clara relationare intre rata de descarcare a locus coeruleus si performanta. Maimutele cu rate scazute sunt neatente si somnolente, cele cu cu rate intermediare sunt atente si performante in sarcini, iar cele cu rate crescute sunt distractibile si dezorganizate intr-o activitate. Activitatea locus coeruleus este, de asemenea, redusa in timpul unor activitati care nu necesita alocarea de atentie asupra mediuluio, precum groomingul si mancatul. Cele mai inalte niveluri de activitate apat in timpul comportamentului de orientare sau cand comportamentul este intrerupt de un stimul. Neuronii din locus coeruleus sunt usor de conditionat, astfel putand ajunge sa raspunda chiar la stimuli de intensitate scazuta. Sistemul noradrenergic interactioneaza stans cu alte sisteme, in special cel serotonergic, o modificare intr-unul producand modificari si in celalalt. O activitate anormal de ridicata a locus coeruleus, sau a structurilor care trimit inputuri spre el, duce la atacuri de panica.

4 Serotonina

Sistemul serotonergic (5-hidroxitriptamina sau 5-HT) isi are originea in nucleii refeului dorsal si trimite proiectii spre sistemul nigrostriatal, limbic si cortex. Este un sistem foarte complex. Este un sistem foarte complex avand cel putin 14 receptori difeiti, grupati in 7 familii. Afectarea, sistemului serotonergic, produce cresteri in raspunsul la pedeapsa la animale. La oameni, blocarea receptorilor serotonergici induce anxietatea. Studiile facute pe animale sugereaza faptul ca, in geneza anxietatii, sunt implicati diferite subtipuri de receptori serotonergici. Similar, la oameni, receptorul 5-HT1a are efect anxiolitic in timp ce 5-HT1c, 5-HT2 si 5-HT3 au efecte anxiogene. Receptorul 5-HT4 care are cea mai mare densitate in sistemul limbic, are de asemenea, efecte anxiolitice. Receptorul 5-HT1a a fost cel mai intens studiat. La nivel presinaptic el se gaseste mai laes in nucleii rafeului median dorsal iar postsinaptic in sistemul limbic si partea anterioara a creierului. Receptorii presinaptici sunt autorecetori ce descresc activitatea neuronilor serotoenergici si au efecte anxiolitice, in timp ce receptorii postsinaptici produc efecte anxiogene. Serotonina afecteaza eliberarea noradrenalivei si dopaminei in hipocampus si cortexul prefrontal. Astfel, serotonina reduce sau creste anxietatea fie direct fie alterand functionarea altor neurotransmitatori. Prin efectul asupra locus coeruleus ea stabilizeaza arousalul si previne atacurile de panica. Ea poate atenua activitatea prefrontala reducand astfel manifestarile cognitive ale anxietatii. Atat Graz (1987) cat si Cloninger (1987) au implicat sistemul serotonergic in evitarea pericolelor si in anxietate in primul rand efectul de inhibitie comportamentala si nu pe cel de arousal. La pacientii cu atac de panica, nivelul serotoninei este sub cel normal, unul dintre cele mai folosite medicamente - Prozacul - actionand tocmai in sensul cresterii 5-HT la nivel sinaptic. Prozacul este un inhibitor selectiv al re-uptake-ului 5-HT (SSRI) si inhiba proteina responsabila de transportul 5-HT inapoi in neuronul presinaptic, facand 5-HT mai mult timp disponibila in spatiul sinaptic. Medicamentele de tip SSRI actioneaza asupra hipotalamusului reducand secretia de CRH si deci de cortizol, si asupra amigdalei (nucleul lateral) reducand inputurile excitatorii serotonergice primite de la cortex si talamus.

5 Dopamina

Sistemul dopaminergic (DA) se imparte in patru subdiviziuni, cel mezolimbic si nigrostriatal fiind importante in cortexul de fata. Sistemul mezolimbic isi are originea in aria ventrala tegmentala din mezncefal si inerveaza ariile tuiberculilor olfactivi, nucleul accumbens, amigdala si septumul iar cel nigrostriatal isi are originea in substanta neagra mezencefalica si proiecteaza in ariile corticale incluzand prefrontalul. Sistemul mesolimbic este implicat in special in motivatie si comporetamentul explorator, iar cel nigrostriatal in functii cognitive superioare precum memoria de lucru. Stresul conduce la eliberarea de dopamina in cortexul prefrontal, dar acest lucru nu este asociat neaparat cu anxietatea, dopamina fiind responsabila mai degraba in cresterea motivatiei si dobandirea de strategii de coping. Receptorii dopaminergici D1 mediaza conditionarea aversiva, iar unii autori sugereaza simptomele anxioase consecutive administrarii de droguri psihostimulante (amfetamina si cocaina) se datoreza amplificarii activitatii DA la nivelul nucleilor mediani ai amigdalei. Receptorii D1 si D2 au rol in controlul inhibitor al cortexului median prefrontal asupra nucleului bazolateral amigdalian, influentand astfel extictia conditionarii aversive.

6 Acetilcolina si Somatostanina

Acetilcolina (Ach) este principalul transmitator in functiile perceptive si in memoria de lucru. Studii din anii 1990 au evidentiat o interactiune sransa la nivelul hipocampului si amigdalei intre Ach si o neuropeptida numita somastotatina (SS14). Actiunea lui SS14 la nivelul receptorului colinergic muscarinic duce la o facilitare a efectului Ach, crescand de pana la 4 ori amplitudinea curentului M. Aceasta dinamica dintre Ach si somastotanina prezinta interes in contextul activitatii la nivelul amigdalei si a out-puturilor amigdalei, care trimite proiectii colinergice catre straturile bogate in somatoatatina din neocortex. In plus, SS14 coexista la nivelul sinapselor cu GABA, iar raspunsul GABAenergic postsinaptic este unul dintre mecanismele medicatiei anxiolitice.

7 Sistemul histaminergic

Este implicat in arousal prin intermediul receptorului H1, activitatea neuronilor histrminergici fiind maxima in starea de veghe. Stresul creste nivelul de histamine in creier. Antistaminele induc sedare si au efecte anxiolitice.

8 Sistemele opiacee

Opiaceele andogene cuprind beta endorfinele, enkefalina si dynofinele. Stresul altereaza concentratia lor la nivelul hipotalamusului, corpilor striati si ariilor tegmentale mezencefalice. Aceasta sugereaza ca sistemele opiacee moduleaza raspunsul la stres posibil prin influentarea secretiei altor neuropeptide cum ar fi CRH. De asemenea, ele atenueaza activitatea locus coeruleus si eliberarea de noradrenalina. Injectarea de opioide in nucleii amigdalieni duce la suprimarea conditionarii aversive si a altor efecte anxioase. Separarea mamei de pui conduce la scaderea dramatica a concentratiei de opioide in cortexul cingulat, orbitofrontalul drept si septum, iar anticiparea acestei separari provoaca panica. S-a observat ca pacientii cu atac de panica sunt mai putin predispusi la a declansa aceste crize in prezenta persoanelor iubite sau foarte familiare, cand secretia de opioide este crescuta iar acestea pot tine sub control activitatea amigdalei si a locus coeruleus.

9 Colecistokinina

Este o neuropeptida raspandita in cortex, amigdala si hipocampus si poate provoca anxietatea si atacurile de panica, ea crescand rCBF in zona posteromediana a nucleului accumbens. Acest efect este contrabalansat de benzodiazepine.

10 Hormonul eliberator al corticotropinei

CRH este un factor coordonator important al axei hipotalamus-glanda hipofiza-glande adrenale (HPA). Ca raspuns la stres, CRH este eliberat din nucleul periventricular hipotalamic (PVN) si activeaza receptorii de CRH ai hipofizei anterioare, ceea ce produce fosforilatarea factoeului de transcriptie CREB si eliberarea in circulatia sangvina de hormon adrenocorticotropic (ACTH). ACTH la randul sau activeaza receptorii sai din cortexul adrenal astfel crescand sinteza si eliberarea de glucocortcoizi - cum este cortizolul. Receptorii CRH - numiti CRH1 si CRH2 - sunt raspanditi in tot sistemul nervos si la periferie. CRH are o afinitate mai ridicata pentru CRH1 iar urocortinul (Ucn) - o peptida inrudita cu CRH - este ligandul CRH2. CRH1 are rol anxiogen, iar CRH2 rol anxiolitic. CRH creste activitatea locus coeruleus si duce la simptome anxioase, iar administrarea de antagonisti ai CRH are efecte anxiolitice. CRH este implicat in reactia de disperare cauzata de izolarea de persoanele relevante (in special la varste foarte fragede) si cu simptomele de "burnout", precum si cu simptomatologia relationata cu sevrajul dupa diferite droguri precum alcool, cocaina, opiacee si canabis.

11 Tackininele

Gena Tac1 care encodeaza neuropeptidele de tipul tachikininelor (substanta P si neurokinina A) reprezinta un puternic moderator al comportamentelor anxiose si depresive. Studiile realizate pe soareci mutanti cu aceasta gena lipsa, au evidentiat un comportament mai activ in conditiile ilumunarii piternice a bratelor deschise ale unui labirint (situatie anxiogena) si mai multe interactiuni sociale in medii aversive.

12 Activatorul plasminogenului tisular

Serin-proteza numita Activatorul Plasminogenului Tisular (tPA) este activata in nuclei central si median amigdalieni de catre stres, si promoveaza la aceste niveluri remodelari neurale relationate cu stresul. tPA este apoi inhibat de catre inhibitorul 1 al Activatprului Plasminogen (PAI-1). Aceste evenimente preced aparitia la soareci a comportamentelor anxioase induse de catre stres.

13 Galanina

Neuropeptida numita Galanina coexista cu serotonina si noradrenalina in sistemele neurale ce mediaza emotiile. Galanina exercita actiuni anxiolitice prin intermediul receptorului GAL-R1 in conditiile unui stres ridicat.

14 Bombesinele

Cele mai cunoscute peptide de tipul bombesinei sunt Peptida eliberatoare a gastrinei (GRP) si Neuromedina B (NMB). Soarecii cu deficit al receptorului NMB-R prezinta o perceptie alterata a riscului, iar cei deficienti in receptorul GRP-R prezinta un comportament alterat la introducerea unui intrus in mediul sau. Cele doua tipuri de receptori sunt implicati in reglarea sistemului serotonergic in conditii de stres, iar GRP-R interactioneaza si cu sistemul GABAA/benzodiazepina. Shumyatsky si colab. (2002) au descoperit ca amigdala laterala contine un circuit-bucla ce impica neuronii sai principali si GRP-R ce contin intrerneuroni inhibitori. Acesti interneuroni regleaza informatia relationata cu frica pe care o proceseaza neuronii principali. Atunci cand se descarca neuronii principali, ei elibereaza printre alte molecule, GRP, care interactioneaza cu GRP-R la nivelul interneuronal si isi accentueaza inhibitia neuronilor principali - deci un circuit -bucla de feedback negativ. Soarecii deficienti de GRP-R prezinta o amintire a evenimentului traumatic mai puternica si timp mai indelungat. Acestia nu sunt totusi anxiosi in general. Cu alte cuvinte, bucla de feedback negativ mediata de GRP-R de la nivelul amigdalei pare sa fie implicata in mod specific in consolidarea experientelor traumatice in memorie.