Adaptarea, alterarea si moartea celulara

O celula aflata intr-o situatie stresanta reactioneaza adaptativ in scopul mentinerii functiilor la parametrii fiziologici pentru supravietuire. Atunci cand capacitatile adaptative sunt depasite survine alterarea sau moartea celulara.

1 Adaptarea celulara

Modificarile adaptative ale celulelor se fac sub influenta stimulilor proveniti din mediul intern al organismului, asa cum modificarile adaptative ale organismului se fac sub influenta stimulilor proveniti din mediul extern al acestuia.

Adaptarea celulara se realizeaza prin modificari ale marimii, numarului si caracteristicilor acestora si se poate finaliza cu urmatoarele fenomene: atrofie, hipertrofie, hiperplazie, metaplazie, displazie sau acumulari intracelulare. Aceste modificari se realizeaza prin alterarea functiei genetice sub influenta a numerosi factori intrinseci sau extrinseci. In general exista doua categorii de gene: cele care asigura functionarea normala a celulei (gene menajere, ubicvitare) si cele care confera caracterele specifice, diferentiate ale celulelor (gene de lux). In raspunsul adaptativ celular, de multe ori este alterata doar functia genelor de de lux, astfel incat celula devine capabila de a-si schimba forma si marimea fara a-si compromite functiile de baza (pentru supravietuire). Dupa incetarea actiunii factorului care a indus adaptarea, expresia genelor de lux se reia si celula revine la functia initiala.

Se considera raspuns adaptativ normal acel raspuns care este potrivit stimulului si care inceteaza odata cu incetarea actiunii stimulului.

Atrofia celulara reprezinta micsorarea celulei si este o consecinta a inactivitatii acesteia sau a alterarii conditiilor de mediu. Daca numarul de celule implicate este mare se considera atrofie a tesutului sau a organului respectiv. Atrofia celulara se manifesta cu reducerea consumului de oxigen si cu reducerea numarului si marimii unor organite celulare (ex. mitocondrii, reticul endoplasmatic). Cauzele generale ale atrofiei celulare sunt: inactivitate, denervare, absenta stimularii endocrine, denutritie si/sau ischemie.

Hipertrofia celulara reprezinta cresterea celulei si apare atat in conditii normale cat si patologice. Daca numarul de celule afectate este mare se considera hipertrofie tisulara sau a organului respectiv. Hipertrofia implica o crestere a organitelor celulare care sunt implicate in asigurarea echilibrului dintre necesitatile si posibilitatile functionale ale celulei. Hipertrofia patologica poate fi adaptativa (ex. hipertrofia miocardului ca urmare a hipertensiunii sau afectiunilor valvulare) sau compensatorie (ex. hipertrofia organului pereche). Semnalul declansator pentru hipertrofierea celulei nu este cunoscut inca, dar sunt implicate: lipsa ATP, fortele mecanice, activarea produsilor de degradare celulara, factori hormonali. Stoparea procesului de hipertrofiere se pare ca este indusa de limitarea fluxului sangvin.

Hiperplazia celulara reprezinta cresterea numarului de celule dintr-un organ sau tesut si este caracteristica tesuturilor cu diviziune mitotica (ex. epiderm, epiteliu intestinal, tesut glandular). Tesuturile nervos si muscular nu pot suferi hiperplazie. Hiperplazia se produce prin activarea genelor responsabile de proliferarea celulara si necesita prezenta mesagerilor intracelulari pentru crestere si replicare celulara. Inductorii hiperplaziei pot fi factori fiziologici sau patologici. Fiziologic hiperplazia este indusa de stimularea hormonala (ex. hiperplazia uterului in gestatie, datorata estrogenilor), intensificarea functiei (ex. hiperplazia paratiroidelor concomitent insuficientei renale) sau apare ca mecanism de compensare (ex. regenerarea ficatului dupa hepatectomie partiala), iar patologic este indusa majoritar de excese de stimulare hormonala sau prin exces de factori de crestere tisulari.

Metaplazia celulara reprezinta o modificare reversibila prin care o celula matura (ex. epiteliala sau mezenchimala) este inlocuita cu un alt tip de celula matura. Se presupune ca la baza fenomenului de metaplazie sta procesul de reprogramare a celulelor stem nediferentiate. Factorii care induc metaplazia sunt iritatiile cronice sau inflamatia, iar celulele nou aparute vor fi mai rezistente la agresiune comparativ cu cele originale, dar nu vor mai indeplini functiile acestora. Astfel, expunerea continua la factorii declansatori poate predispune la transformarea canceroasa a epiteliului metaplaziat.

Displazia celulara reprezinta o modificare a dezvoltarii celulelor dintr-un tesut, care vor avea aspect, forma sau marime diferite. Forme minore de displazie sunt intalnite in iritatiile sau inflamatiile cronice, care pot degenera in cancer daca stimulul nu este indepartat.

Acumularea intracelulara reprezinta depozitarea de substante pe care celulele nu le utilizeaza imediat sau deloc. Substantele se pot acumula in citoplasma (frecvent in lizozomi) sau nucleu si sunt de mai multe categorii, astfel: substante endogene normale prezente in cantitati anormale (lipide, proteine, carbohidrati, melanina, bilirubina), substante endogene anormale (produsi anormali de metabolism) sau substante exogene (produsi din mediul inconjurator sau pigmenti, care nu pot fi denaturate de celula).

2. Afectarea morfofunctionala (alterarea) celulara

Celulele pot fi afectate in mod variat, gradul de afectare fiind dependent de intensitatea si durata injuriei si de tipul celulei. Afectarea celulara poate fi reversibila pana la un anumit moment dat, dupa care devine ireversibila si survine moartea. Reversibilitatea sau ireversibilitatea leziunilor celulare depind atat de severitatea agresiunii cat si de anumiti factori variabili cum sunt: aportul sangvin, starea nutritionala si capacitatea regenerativa.

Factorii care pot determina leziuni celulare sunt: fizici, mecanici, termici, electrici, radianti, chimici, biologici si nutritionali.

In prezent sunt acceptate trei mecanisme de alterare celulara, astfel:

1. Mecanismul radicalilor liberi. Radicalii liberi sunt specii chimice inalt reactive, care provin dintr-un atom ce prezinta un singur electron pe orbitalul extern. Acest atom este foarte instabil si va interactiona cu alte molecule, generand noi compusi reactivi.

Cele mai importante efecte ale radicalilor liberi sunt: peroxidarea lipidica, modificarea oxidativa a proteinelor si modificarea ADN. Alterarea fosfolipidelor membranare (din membrana celulara sau a organitelor) se soldeaza cu pierderea integritatii acesteia, alterarea proteinelor (indeosebi a enzimelor) poate determina intreruperea proceselor vitale ale celulei, iar afectarea ADN duce la modificarea structurii acestuia, cu posibilitatea aparitiei procesului de imbatranire sau a celui de transformare maligna sau chiar moarte.

In conditii normale celula prezinta mecanisme proprii de aparare impotriva radicalilor liberi (enzime: SOD, G-px, G-red, catalaze, MHb-red; coenzime: NADH+H, FADH₂, CoQ, compusi simpli: glutation, vit. C, ac. lipoic). In conditii patologice (cel mai frecvent in caz de hipoxie) in celula se acumuleaza cantitati mari de radicali liberi, care nu vor putea fi anihilati datorita inactivarii sau alterarii mecanismelor de aparare. Reluarea activitatii din celula dupa indepartarea noxei (odata cu reluarea aportului sangvin) nu se finalizeaza cu inactivarea radicalilor liberi, datorita acumularii acestora in exces fata de capacitatea de detoxifiere a celulei.

In prezent protectia celulei impotriva actiunii excesului de radicali liberi este asigurata medicamentos prin vitamina E (antioxidant liposolubil prezent in toate membranele celulare), vitamina C (antioxidant hidrosolubil din citosol) si b caroten (pigment vegetal care interactioneaza cu oxigenul singlet).

2 Mecanismul hipoxiei celulare. Hipoxia priveaza celula de oxigen si intrerupe metabolismul oxidativ si producerea de ATP. Gravitatea efectelor depinde de gradul privarii si de necesitatile metabolice ale celulei. Celulele inalt diferentiate, specializate (cord, creier, rinichi) au un necesar mare de oxigen pentru indeplinirea functiilor. Hipoxia poate aparea prin: lipsa de oxigen in aer, boli pulmonare, ischemie, anemie, edem sau incapacitatea celulei de a utiliza oxigenul.

Consecutiv hipoxiei metabolismul oxidativ vireaza catre metabolism anaerob, cu utilizarea rezervelor de glicogen pentru mentinerea functiilor vitale, cu scaderea pH-ului si acumularea de acid lactic. Scaderea pH-ului, determina distrugerea membranei celulare si a structurilor intracelulare, cu aparitia in celula si in spatiul extracelular a condensarilor cromatinice si a figurilor mielinice.

Consecutiv reducerii ATP apare edemul celular acut, datorat blocarii pompei Na⁺/K⁺ ATPaza, care scoate sodiul din celula si introduce potasiul. Astfel, intracelular va scadea potasiul si vor creste sodiul si apa. Excesul de apa din celula determina dilatarea reticulului endoplasmatic, cresterea permeabilitatii membranei si disfunctia mitocondriilor. Reluarea oxigenarii in aceasta faza induce reversia functiilor celulei catre normal. Agravarea hipoxiei evolueaza cu pierderea de enzime esentiale, proteine si ARN, prin membrana celulara hiperpermeabila. Alterarea membranei lizozomale faciliteaza digestia componentelor celulare prin intermediul enzimelor lizozomale eliberate.

Patrunderea enzimelor intracelulare in spatiul extracelular si apoi in sange poate fi determinata prin analize de laborator si reprezinta un indicator al alterarii sau mortii celulare.

3. Mecanismul alterarii homeostaziei calciului. Calciul este mesager pentru eliberarea multora dintre enzimele celulare. In mod normal valorile calciului intracelular sunt mentinute la un nivel mult mai scazut fata de cele ale calciului extracelular, prin intermediul sistemelor membranare de schimb Ca⁺/Mg⁺ ATPaza. Ischemia si anumite toxine induc cresterea calciului citosolic prin cresterea influxului intracelular si prin eliberarea calciului depozitat in mitocondrii si reticulul endoplasmatic. Cresterea nivelului calciului activeaza enzime cu potential alterativ, cum ar fi: fosfolipaza pentru membrana, proteaze pentru citoschelet si proteine membranare, ATPaze care degradeaza ATP si grabesc depletia acestuia, endonucleaze care fragmenteaza cromatina.

3. Moartea celulara

Mecanismele de alterare celulara pot induce leziuni subletale, reversibile si leziuni letale, ireversibile.

Alterarea celulara reversibila se manifesta cu disfunctie celulara, dar fara moartea acesteia. Exista doua tipuri reversibile de disfunctie celulara care se pot observa microscopic: tumefierea celulara si acumularea grasoasa.

Tumefierea celulara apare in prima faza a mecanismului hipoxic de alterare celulara, ca efect al disfunctiei pompei membranare are Na⁺ / K⁺ ATPaza si este un fenomen reversibil odata cu reluarea oxigenarii.

Acumularea intracelulara de lipide este asociata cu aparitia de vacuole mici de grasime dispersate in citoplasma si este mai frecvent observat decat tumefierea celulara. Este un fenomen reversibil dar care indica o disfunctie severa. Prezenta acumularilor de grasime semnifica un aport exagerat de lipide in celulele normale sau incapacitatea de metaboliza corespunzator lipidele in celulele bolnave (exces de productie, comparativ cu consumul sau eliminarea). Cel mai susceptibil organ la acumularea grasoasa este ficatul, dar aceasta poate fi observata si in rinichi, inima sau alte organe.

Alterarea celulara ireversibila (moartea celulara) poate fi naturala si patologica.

Moartea celulara naturala presupune fenomenul de apoptoza, un mecanism de moarte programata genetic, declansat de activarea endonucleazelor si care implica celule imbatranite, pre-neoplazice sau alterate functional. Acest fenomen poate fi observat la celule izolate si debuteaza cu procesul de condensare a cromatinei, urmat de fragmentarea citoscheletului, condensarea organitelor celulare, incretirea si fragmentarea membranei celulare si formarea de corpi apoptotici care vor fi fagocitati, fara aparitia de reactii inflamatorii locale. Procesele fiziologice in care este implicata apoptoza sunt: moartea celulara din timpul embriogenezei (ex. trecerea de la cordul uni la cel multicameral), involutia tesuturilor dependente hormonal (ex. involutia celulelor endometrului in timpul ciclului menstrual), moartea celulelor imune (ex. distrugerea celulelor imune la nivelul timusului), moartea indusa prin intermediul celulelor T citotoxice (ex. distrugerea celulelor tinta a celulelor T citotoxice si natural killer) si moartea in populatiile celulare in curs de proliferare. Apoptoza poate fi implicata si in cazuri patologice in anumite boli (hepatita B sau C, agresiunile termice, radiatii, boli neurodegenerative - Parkinson, Alzheimer) sau genereaza boli atunci cand este inhibata, facilitandu-se astfel multiplicarea celulara excesiva (ex. cancer).

Moartea celulara patologica presupune fenomenul de necroza, un proces pasiv generat de tulburarile locale de nutritie si oxigenare, care determina acumularea de metaboliti (toxine). Necroza implica in general un numar mai mare de celule si se caracterizeaza prin digestia enzimatica neorganizata a componentelor celulare, pierderea integritatii membranei celulare cu eliberarea necontrolata a produsilor de digestie in spatiul intercelular si inducerea unui raspuns inflamator. Spre deosebire de apoptoza, unde moartea are drept scop indepartarea celulelor pentru a putea fi inlocuite cu altele noi, necroza adeseori afecteaza inlocuirea si regenerarea tisulara. Modificarile la nivel celular sunt adeseori invizibile timp de cateva ore dupa moarte

Gangrena reprezinta necroza unei mari mase de tesut si poate fi uscata, umeda sau gazoasa.

Gangrena uscata se manifesta prin uscarea, micsorarea si incretirea tesutului, care va deveni de culoare maro inchis sau negru. Viteza de extindere a acesteia este redusa si simptomele sterse. Iritatiile produse de de moartea celulelor induc reactie inflamatorie intre tesutul sanatos si cel bolnav (linie de demarcatie). De obicei gangrena uscata este urmarea sistarii aportului de sange arterial, in conditiile unui drenaj venos neafectat si survine la extremitati.

Gangrena umeda se caracterizeaza printr-un tesut rece, tumefiat, umed, negru, fara puls si tensionat. Nu exista linie de demarcatie intre tesutul normal si cel afectat, iar extinderea gangrenei se face rapid si poate avea urmari sistemice grave. De obicei este consecinta alterarii circulatiei venoase din tesutul implicat si afecteaza atat extremitatile cat si organele interne. Un rol important il are contaminarea cu agenti microbieni, a caror actiune sta la baza principalelor aspecte ale gangrenei umede. Contaminarea microbiana a tesutului afectat de gangrena uscata determina aparitia gangrenei umede.

Gangrena gazoasa este urmarea contaminarii cu germeni anaerobi din genul Clostridia si se manifesta cu aparitia bulelor de gaz in tesutul afectat.