Bolile inflamatorii intestinale idiopatice, rectocolita ulcero-hemoragica (RCUH) si boala Crohn (BC), reprezinta afectiuni inflamatorii cronice de etiologie necunoscuta ale tractului gastrointestinal care sunt diagnosticate pe baza unor particularitati clinice, endoscopice si histologice care, grupate, au o specificitate crescuta pentru fiecare afectiune.

Desi individualizate prin trasaturi clinice si morfologice, cele doua afectiuni inflamatorii intestinale au la baza procese patogenetice comune si prezinta trasaturi epidemiologice comune. In aproximativ 10-15% din cazuri, aplicarea criteriilor conventionale (clinice, endoscopice si histologice) nu permite distinctia intre RCUH si BC localizata la colon, modalitatea de prezentare fiind combinata si definind colita nedeterminata.

DEFINITIEii

BC reprezinta o afectiune cronica cu etiologie necunoscuta si patogeneza incomplet elucidata in care procesul inflamator intereseaza transmural oricare segment al tubului digestiv, in asociere cu variate complicatii intestinale si manifestari extraintestinale.

BC este intalnita in literatura sub diferite denumiri: "ileita regionala", "ileita terminala", "enterita regionala", "enterita segmentara" sau enterocolita.

RCUH reprezinta o afectiune inflamatorie cronica idiopatica interesand exclusiv colonul, limitata la mucoasa, grevata de numeroase complicatii intestinale/extraintestinale.

RCUH se intalneste sub diferite sinonime: "colita nespecifica", "proctocolita idiopatica", "colita ulceroasa", "colita mucosala", "proctita granulara", "proctocolita".

In RCUH, inflamatia intestinala este limitata la mucoasa si rareori, in forme severe, se extinde la submucoasa, in timp ce in BC inflamatia este transmurala, putandu-se extinde in tesuturile peri-intestinale si ganglionii limfatici sateliti.

RCUH intereseaza exclusiv colonul, proctocolectomia constituind o procedura curativa. In contrast, BC intereseaza virtual oricare segment al tractului digestiv, de la cavitatea bucala pana la anus; rezectia segmentului inflamat nu este curativa, inflamatia avand tendinta de a recidiva la nivelul altor segmente, intr-un interval de timp variabil.

In RCUH inflamatia debuteaza la rect, este continua (nu exista arii de mucoasa indemna intre leziuni) si se extinde centripet catre valva ileo-cecala. In BC, tractul gastrointestinal este interesat segmentar, discontinuu si, aparent, aleatoriu.

BC si RCUH prezinta trasaturi epidemiologice similare, justificand prezentarea in comun.

Bolile inflamatorii sunt afectiuni ubicuitare. Incidenta anuala a BC este cuprinsa intre 1-6/10⁵ loc., iar cea a RCUH intre 2-10/10⁵ loc. Prevalenta celor doua afectiuni variaza intre 10-100/10⁵ loc. pentru BC si 35-100/10⁵ loc. pentru RCUH.

Incidenta si prevalenta bolilor inflamatorii intestinale recunosc o ampla variabilitate geografica. Sunt descrise arii geografice cu frecventa mare (nordvestul Europei, Orientul Mijlociu, America Latina, Africa), gradientul intre aceste arii ajungand pana la de 10 ori.

Studiul tendintelor temporale arata ca in ultimii 30 de ani incidenta RCUH s-a stabilizat, in timp ce incidenta BC a crescut de 1,4-6 ori in nord-vestul Europei si se afla, in continuare, in crestere. O crestere usoara a incidentei RCUH se inregistreaza in ariile cu frecventa mica (Asia, sud-estul Europei). Se constata, de asemenea, o crestere a incidentei proctitei ulcero-hemoragice. In ansamblu, studiile epidemiologice asupra tendintelor temporale releva o crestere asincrona a incidentei celor doua boli inflamatorii intestinale. Astfel in emisfera nordica s-a constatat ca, incepand din 1950, cresterea incidentei RCUH preceda cu aproximativ o decada pe aceea a BC. In consecinta, in ariile cu frecventa crescuta raportul incidentei si prevalentei celor doua afectiuni, in general mai mare pentru RCUH, tinde a deveni egal sau mai mare pentru BC.

Ambele sexe sunt egal afectate, totusi in ariile cu frecventa mare (nordvestul Europei) se remarca o incidenta cu 30% mai mare la sexul feminin.

Evolutia ineidentei in raport cu varsta este bimodala, cu un prim varf intre 15 si 25 de ani si un al doilea, mai mic, intre 55 si 65 de ani. Bolile inflamatorii intestinale sunt rare la copil; la aceasta categorie (< 15 ani), incidenta RCUH este mai mare decat incidenta BC.

In raport cu factorii rasiali si etnici, BC si RCUH sunt de 2-5 ori mai frecvente la albi decat la negri si de 3-8 ari la evrei fata de non-evrei. Evreii ashkenazi (est-europeni si americani) sunt mai frecvent afectati decat cei sepharzi.

Din punct de vedere statistic, interventia factorilor dietetici (alimentatia la san limitata, consumul de dulciuri rafinate, dieta saraca in fructe si legume crude, prelucrarea termica excesiva) si a contraceptivelor orale ca factori declansatori ai inflamatiei intestinale, nu este demonstrata. Dintre factorii de mediu, numai fumatul se asociaza semnificativ cu riscul dezvoltarii BC care este de 2-4 ori mai mare la fumatori. Un aspect epidemiologic inedit consta in incidenta de aproximativ 2 ori mai mare a RCUH printre nefumatori si in special la marii fumatori in perioada care urmeaza imediat stoparii fumatului.

Agregarea familiala a bolilor inflamatorii intestinale este un fenomen epidemiologic recunoscut. Aproximativ 6-37% din pacientii cu boli inflamatorii intestinale prezinta istoric familial pozitiv. Incidenta bolilor inflamatorii intestinale la rudele de gradul I ale pacientilor cu BC sau RCUH este de 30-100 de ori mai mare decat in populatia generala. Istoricul familial pozitiv constituie factorul de risc mai bine documentat pentru BC (aproximativ 1 din 6 pacienti cu BC). Sunt interesate preponderent rudele de gradul I ale subiectilor afectati. Riscul de a dezvolta aceeasi afectiune este semnificativ mai mare, desi agregarea familiala este mixta in aproximativ 25% din cazuri.

Bolile inflamatorii intestinale tind sa afecteze grupurile sociale cu status socio-economic inalt, educate, persoanele sedentare, lucrand in spatii inchise. Caracteristici epidemiologice sunt rezumate in tabelul I.

Tabel I. Caracteristici epidemiologice in bolile inflamatorii intestinale

Mecanismele etiopatogenice ale bolilor inflamatorii intestinale cronice trebuie sa lamureasca rolul eventualelor mecanisme genetice, factorii care declanseaza leziunile inflamatorii si mecanismele de intretinere ale procesului inflamator.

I. FACTORI GENETICI

Observatii clinice si epidemiologice demonstreaza interventia factorilor genetici in patogeneza bolilor inflamatorii intestinale. BC si RCUH nu sunt afectiuni clasice genetic transmisibile. Este postulat un pattern complex poligenic interesand cateva gene predispozante. O serie de gene si familii de gene implicate in reglarea raspunsului imun au fost propuse ca gene de susceptibilitate pentru bolile inflamatorii intestinale: genele complexului major de histocompatibilitate HLA clasa a II-a situate pe cromozomul 6 (BC se asociaza cu haplotipul DRl/DQw5, iar RCUH cu haplotipul HLA-DR2), genele pentru lantul greu (cromozomul 14) si usor (cromozomul 2) al imunoglobulinelor, genele reglatoare ale expresiei complementului (cromozomii 6, 19), genele codificand receptorul antigenic al celulelor T (cromozomii 7, 14), genele codificand imunodeterminari ca TNF, raportul IL-1RA/IL-1, molecule de adeziune intracelulara.

Utilizarea markerilor genetici subclinici (antigene HLA, anticorpii antineutrofilici citoplasmatici - AANC, studiile de permeabilitate intestinala) nu are valoare absoluta in detectia persoanelor susceptibile pentru dezvoltarea bolilor inilamatorii intestinale. Cresterea permeabilitatii intestinale la PEGI-400/lactuloza este intalnita la pacienti cu BC, precum si la aproximativ 10% din rudele de gradul I ale acestora, adica la exact proportia de persoane inrudite susceptibile de a dezvolta afectiunea. Aproximativ 70% dintre pacientii cu RCUH si o proportie considerabila dintre rudele neafectate aie acestora prezinta o incidenla crescuta a AANC, sugerand ca AANC reprezinta un marker subclinic al susceptibilitatii pentru RCUH.

II. FACTORI ENDOLUMINALI

Factorii declansatori ai procesului inflamator (factorii "trigger"), desi insuficient cunoscuti si unii dintre ei chiar controversati, sunt constituiti din antigene microbiene si alimentare din lumenul intestinal si care sunt deosebite in cele doua afectiuni.

Boala Crohn. Alergenii bacterieni incriminati in B. Crohn pe baza unor argumente mai categorice sunt M. paratuberculosis; Listeria monocytogenes, agentul etiologic al enterocolitei granulomatoase a rumegatoarelor (boala Johne). Exista o mare analogie intre HSP 60 (heat shock proteine) antigenul dominant al M. paratuberculosis si HSP 60 umana gasita in concentratie crescuta in mucoasa si submucoasa pacientilor cu BC.

AGENTII ETIOLOGICI (FACTORI TRIGGER) SI MECANISME ALE INFLAMATIEI CRONICE INTESTINALE

Antigene specifice virusului rujeolic si L. monocytogenes au fost identificate in leziunile de vasculita granulomatoasa in macrofagele adiacente ulcerelor mucosale, in lamina propria si granuloamele de tip sarcoid din BC.

Alergenii alimentari implicati in patogenia B. Crohn sunt proteinele din lapte si drojdia de bere (Saccharomyces cerevisiae).

Rectocolita ulcero-hemoragica In RCUH interventia unor anumite bacterii specifice este mai putin documentata. Posibilitatea ca o anumita tulpina de E. coli, apta de a sintetiza si elibera hemolizine si necrotoxine, sa intervina si geneza RCUH nu este suficient de sustinuta, deoarece nu s-a dovedit existenta sa inainte de aparitia bolii. Tulpina respectiva poate dezvolta dupa aparitia bolii, ceea ce explica efectul bun la tobramicina, antibiotic la care E. coli este foarte sensibil. Posibilitatea potentialului inflamator al bacteriilor rezidente in lumenul colonic este mult mai bine argumentata. Flora microbiana in special anaeroba este sursa unor produsi proinflamatori de tipul F-met-leu-phe (formil metioninaleucina-phenilalanina, fMLP) si a polimerilor de membrana bacteriana cum sunt lipopolizaharide (LPS) si peptidoglicani-polizaharide (PG-PS). Aceste substante actioneaza asupra mucoasei colonice si activeaza celule inflamatorii mucosale producand injurii acute si crescand permeabilitatea mucosala si vasculara.

Pentru declansarea inflamatiei intestinale este necesar ca diferiti constituenti proinflamatori bacterieni, virali si alimentari din lumen sa aiba acces in mucoasa si submucoasa unde sa activeze imunocitele prezente in numar mare la acest nivel. In afectiunile inflamatorii cronice mucoasa intestinala nu-si mai exercita rolul de bariera fata de produsii proinflamatori.

Bariera mucosala este formata din trei componente majore. Patura de mucus neclintit care capteaza bacteriile si particulele antigenice mari, prevenind patrunderea acestora pana la epiteliu, constituie una din componente. In patura de mucus sunt de asemenea fixate imunoglobulinele care blocheaza antigenele bacteriene si alimentare si opresc patrunderea si migrarea lor catre membrana celulara. A doua componenta este reprezentata de epiteliul de suprafata si jonctiunile intercelulare stranse. Ultima componenta a barierei mucosale intestinale este constituita din aparatul imunologic si fagocitic care cuprinde limfocitele intraepiteliale, limfocitele, macrofagele si mastocitele din lamina propria precum si ganglionii limfatici mezenterici si celulele reticuloendoteliale din splina si ficat. Aceasta componenta neutralizeaza si indeparteaza antigenele care reusesc sa depaseasca primele doua componente ale barierei mucosale si sa ajunga in zona subepiteliala a peretelui intestinal.

Bariera mucosala este alterata difuz in BC si RCUH.

In BC alterarea jonctiunilor intercelulare fixe creeaza o permeabilitate crescuta pentru antigenele luminale care, pe cale paracelulara, ajung in lamina propria si submucoasa.

RCUH prezinta alterari ale barierei mucosale care se produc prin mecanisme mai complexe. Bariera mucosala este intrerupta prin leziuni care se produc in colonocite ca urmare a tulburarii metabolismului energetic intracelular redus in parte de microorganismele din lumenul colonic. Un prim mecanism consta in diminuarea metabolismului energegc al colonocitelor ca urmare a utilizarii deficiente a acizilor grasi cu lant scurt (AGLS) si in special a acidului butiric. Acizii grasi cu lant scurt provin din degradarea hidrocarbonatelor bacteriene de catre enzimele bacteriene si constituie substratul metabolic principal pentru colonocite si in special pentru colonocitele din rectosigmoid. La pacientii cu RCUH utilizarea deficienta a AGLS de catre colonocite induce o stare de starvare cronica a acestora si reduce capacitatea lor de a rezista la actiunea factorilor agresivi din lumen. Oxidarea deficienta a AGLS se pare ca este declansata de intrarea in colonocite a metabolitilor sulfurati produsi de flora anaeroba luminala care sunt tiolii si mercaptoacizii grasi si care inhiba tiolaza din mitocondrie si citosol. Tiolaza este enzima care catalizeaza oxidarea AGLS.

In RCUH s-a mai descris si scaderea calitatii paturii de mucus si a activitatii lectinelor, substante care leaga antigenele luminale si permit intrarea lor in colonocite.

Antigenele microbiene si alimentare din lumen ajung datorita deficientelor primelor doua componente ale barierei mucoase in lamina propria, unde intalnesc imunocitele rezidente la acest nivel care alcatuiesc aparatul imunologic si fagocitar format din leucocite, limfocite si macrofage.

Invadarea zonei subepiteliale de catre numeroase si variate antigene si superantigene luminale este rezultatul dezechilibrului dintre agentii proinflamatori luminali si mecanismele de aparare mucosale. Alterarea barierei mucosale este determinata genetic, asa cum s-a aratat, dar si prin factorii de mediu, antibiotice, anticoncepponale, AINS, stres etc.

Inflamatia se declanseaza cand raspunsul imun este deficitar si dezechilibrat. Deficitul de factori imunosupresivi si antiinflamatori ca expresie a tulburarii imunoreglarii duce la predominanta metabolitilor citologici si proinflamatori si instalarea inflamapei cronice.

Activarea imunocitelor subepiteliale si declansarea inflamatiei se produce printr-o adevarata cascada in care factorii imunologici si nonimunologici sunt activati printr-o retea de citokine.

Datorita defectelor de permeabilitate epiteliala antigenele luminale tranziteaza lamina propria. Pe acest parcurs o parte dintre antigeni formeaza cu imunoglobulinele complexe antigen-anticoip. Antigenele si complexele Ag-Ac stimuleaza macrofagele din lamina propria. Antigenele sunt introduse in macrofage prin endocitoza, sunt procesate si etalate pe suprafata membranei impreuna cu antigenul HLA clasa a II-a. Macrofagul activat devine celula prezentatoare de antigen (Antigen presenting cell) care secreta IL-l, citokina semnal care activeaza un subset specific de limfocite T precum II.-8. Cantitatea de IL-1 este insa excesiva deoarece, pe langa IL-1 produsa de macrofage, se mai produce IL-1 si de catre celulele epiteliale. Este dovedit faptul ca celulele epiteliale etaleaza antigenele HLA clasa a II-a si ca elibereaza semnale accesorii alaturi de macrofage. Celulele epiteliale mai elibereaza IL-6, IL-8 si peptida 1 chemotactica pentru macrofage.

Actiunea IL-1 apare dupa ce aceasta se cupleaza cu receptorii IL-1 (R-IL-I) situati pe membrana celulara a limfocitelor. Se descriu receptorii IL-1 de tip I etalati pe limfocitele T si fibroblasti si receptorii IL-1 tip II etalati in special pe limfocitele B, neutrofile si macrofage. Antagonistul receptorilor IL-1 este o glicoproteina care se fixeaza competitiv pe receptorii IL-1 tipurile I si II si blocheaza actiunea IL-l. In ambele forme de afectiuni inflamatorii intestinale, antagonistul receptorilor IL-1 este in cantitate mica astfel incat IL-1 nu mai este contrabalansata.

Limfocitele activate vor recunoaste complexul Ag-HLA clasa II-a etalat pe membrana macrofagelor si celulelor dendritice. Incepand din acest Moment se declanseaza cascada de citokine. Limfocitele Th1 (fenotip al limfocitelor Th) predomina in BC si RCUH si ele secreta IL-2, IFN Interleukina 2 (IL-2) are un rol important in patogenia afectiunilor inflamatorii cronice fiind mult crescuta in BC. IL-2 activeaza cresterea limfocitelor Tc si B (sinteza crescuta de anticorpi IgG) si a celulelor NK (Natural Killer), favorizand astfel liza celulara. Interferonul gama stimuleaza sinteza antigenului de histocompatibilitate clasa a II-a (HLA clasa a II-a) si etalarea sa pe membrana macrofagelor si a celulelor epiteliale impreuna cu antigenele luminale. In acest fel se produce o augmentare a actiunii limfocitelor T citoxice asupra celulelor epiteliale. Factorul de necroza tumorala (TNF alfa) stimuleaza sinteza proteinelor de faza acuta si are aproape toate actiunile proinflamatorii ale IL-l. Concentratia TNF alfa este crescuta in tesutul colonic, lumen si serul bolnavilor cu BC si RCUH si se coreleaza semnificativ cu gradul de activitate al acestor afectiuni.

Receptorii IL-2 apar la suprafata limfocitelor activate dar sunt eliberati si in circulatie. Receptorii solubili IL-2 se gasesc in concentratie mare in seruil pacientilor cu BC si RCUH si se coreleaza cu gradul de activitate al bolii.

Interleukina-6 este secretata de macrofagele care activeaza limfocitele T si B. Este demonstrata implicarea IL-6 in fibrogeneza. IL-6 se gaseste in concentratii mari atat in tesutul inflamat cat si in serul pacientilor cu BC si RCUH. Interleukina-8 sintetizata si eliberata tot de macrofagele activate si de celutele epiteliale stimuleaza mecanismete nonimune care initiaza leziunile inflamatorii si se gaseste in concentratii mari in mucoasa colonica cu leziuni de RCUH. IL-8 este cet mai puternic chemoatractant al neutrofilelor.

Neutrofilele se gasesc in numar mare in lamina propria, in stadiile de activitate ale BC si RCUH. Ele sunt atrase de IL-8 dar si de alte citokine eliberate de macrofagele activate cum ar fi IL-1, factorul de necroza tumorala peptida activatoare a neutrofilelor, factorul chemotactic al neutrofilelor. IL-1 si factorul de necroza tumorala induc si sinteza moleculelor de adeziune: molecula de adeziune a leucocitelor de endoteliu-1 (Endothelial Celt Leucocyte Adhesion: ELAM-1) si molecula de adeziune intercelulara (Intercellular Adhesion Molecule: ICAM-1).

Neutrofilele aglomerate in lamina propria reprezinta principalele generatoare de mediatori proinflamatori care sunt: eicosanoidele si factorul de adeziune al trombocitelor, radicalii liberi de oxigen, oxidul de azot (NO).

Eicosanoidele sunt derivati ai acidului arahidonic (acid gras cu 20 atomi de carbon) care se gaseste in membranele lipoproteice ale celulelor, de unde este eliberat prin actiunea fosfolipazelor. Acidul arahidonic este substratul de actiune al ciclooxigenazei (COX) sau 5-lipooxigenazei, enzime ce sunt sintetizate de catre mucoasa intestinului subtire si gros si care sunt puternic activate in BC si RCUH. Prin actiunea COX se vor produce prostaglandine (PGEZ), prostaciclina (PG12), tromboxani (TXA2). Prostaglandinele au o puternica actiune proinflamatorie, inducand edem, durere si febra. Atat PGE2 cat si PGF produc diaree si dureri abdominale prin stimularea contractiei muschilor longitudinali. In BC sunt prezenti in mucoasa colanica TXA2 care induc agregarea plachetara si vasoconstrictie si explica microinfarctele multifocale din mucoasa intestinala care se gasesc in aceasta afectiune.

Metabolizarea eicosandoidelor de catre lipoxigenaza, enzima a neutrofilelor si monocitelor, duce la producerea de leucotriene (LTB4). LTB4 reprezinta un puternic factor chemotactic pentru neutrofilele periferice si macrofagele din lamina propria si produce totodata hipermeabilitate vasculara. LTB4 este crescuta in ambele afectiuni inflamatorii ale intestinului subtire dar mai mult in RCUH decat in BC.

Factorul de activare al trombocitelor (Platelet Activating Factor: PAF) deriva ca si eicosanoidele din fosfolipidele membranare sub actiunea fosfolipazelor. Actiunea proinflamatorie a PAF se realizeaza prin inducerea chemotactismului, agregarii si activarii neutrofilelor. Actiunea care individualizeaza acest factor este constituita din agregarea trombocitelor cu formarea de trombi microvasculari urmata de ischemia si necroza tesuturilor. Injuria tesuturilor se agraveaza prin injuriile produse de reperfuzie. Interventia PAF este evidenta in BC.

Radicalii liberi de oxigen si metabolitii reactivi ai oxigenului reprezinta compusi chimici extrem de reactivi deoarece poseda un electrod nepereche in structura lor. Aceasta particularitate le ofera capacitatea de a produce prin oxidare alterarea proteinelor, acizilor nucleici si membranei celulare. Radicalii de oxigen sunt anionul superoxid (02), radicalul hidroxil (OH^-) si peroxidul de hidrogen (H₂0₂). Hidroperoxidazele leucocitelor actioneaza asupra peroxidului de hidrogen, il combina cu clor si genereaza acidul hipocloros (HOCI) care este cel mai potent radical oxidant. Radicalii liberi de oxigen eliberati de leucocite si macrofage produc injurii si necroze ale epiteliului si corionului. Ei au fost gasiti in cantitati mari in tesutul colonic si intestinal din BC si RCUH corelandu-se cu stadiul de activitate al bolii.

Oxidul de azot (nitric oxide: NO) este generat de nitric oxid sintetaza din macrofage si neutrofile, celule epiteliale si endoteliale. NO este extrem de citotoxic. In afectiunile inflamatorii intestinale el se combina cu superoxidul de oxigen si formeaza peroxinitric care este extrem de citotoxic.

Cresteri marcate ale NO s-au gasit la debutul BC si RCUH si in stadiile de activitate maxima a acestor afectiuni.

Factorii de crestere si neuropeptidele intervin ca factori proinflamatori in BC si in RCUH.

Dintre factorii de crestere dovediti ca exagereaza raspunsul inflamator intestinal s-au desprins factorul de crestere transformant (Transforming Growth Factor: TGF) si factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite si macrofage (Colony Stimulating Factor: CSF). Ambii factori sunt chemoatractanti puternici pentru neutrofile si macrofage. TGF stimuleaza insa sinteza colagenului tip III si intervine in geneza stricturilor fibroase din BC. Dintre neuropeptide, substanta P (SP) are in special actiuni proinflamatorii deoarece induce proliferarea celulelor imune, atragerea si degranularea neutrofilelor precum si hiperpermeabilitate si vasodilatatie vasculara.

Dintre neuropeptide, substanta P (SP) intervine in exagerarea leziunilor inflamatorii stimuland macrofagele in sinteza de IL-1, leucotriene, tromboxani si PGE2. La pacientii BC si RCUH receptorii pentru SP sunt mult crescuti langa arteriole, venule si ganglionii limfatici.

Particularitatea evolutiva si prognostica a afectiunilor inflamatorii intestinale consta in potentialul lor de cronicizare. Mecanismele care induc cronicizarea leziunilor inflamatorii sunt multiple: scaderea factorilor antiinflamatorii, raspuns imunologic tisular aberant, raspuns imunologic umoral cu aparitie de autoanticorpi si tratament ineficient.

Scaderea factorilor antiinflamatori reprezinta de fapt manifestarea dereglarii cascadei inflamatorii declansate de patrunderea alergenilor si superalergenilor luminali prin bariera mucosala si lamina propria.

Factorii antiinflamatori deficienti si incompetenti care intervin in cronicizarea leziunilor inflamatorii pot fi astfel sistematizati:

Cresterea raportului dintre IL-1 si antagonistul receptorilor IL-1 (IL-l ra) duce la predominanta citokinei proinflamatorii IL-1 prin scaderea marcata a IL-1 RA. Acest raport se coreleaza senmificativ cu gradul de activitate al BC si RCUH.

Scaderea limfocitelor Th2 si citokinelor antiinflamatorii. Subsetul fenotipic al limfocitelor Th2 sintetizeaza interleukina 4 si interleukina 10 (IL-4 si IL-10). IL-4 inhiba in special actiunea IL-1 care reprezinta principala citokina proinflamatorie secretata de macrofagele activate. La pacientii cu BC si RCUH se elibereaza de 100 de ori mai putin IL-4 decat ar fi necesar pentru inhibarea IL-I. De asemenea receptorii pentru IL-4 de pe membrana macrofagelor sunt cu 44% mai putin.

IL-10 secretata si de limfocitele Th2 dar si de macrofage actioneaza paracrin sau autocrin si inhiba secretia IL-1 si TNF (care dupa cum s-a vazut sunt citokine proinflamatorii puternice). Datele recente arata ca secretia de IL-10 este normala in BC si RCUH dar este insuficienta pentru stoparea secretiei de citokine proinflamatorii prezente in exces in aceste afectiuni.

Macrofagele prezente in mod normal in lamina propria nu poseda receptori CD 14+ pentru captarea specifica a lipopolizaharidelor din lumen. Totusi in lamina propria se gasesc macrofage care exprima receptori CD 14+ care sunt secretate de monocitele circulante.

In BC leziunile caracteristice constau in aparitia celulelor epiteloide, celulelor gigante si granulomului. Celulele epiteloide reprezinta celule cu citoplasma abundenta si numeroase granule citoplasmatice. Fuziunea celulelor epiteliale da nastere la celule gigante multinucleate si este leziunea de hipersensibilitate intarziata. Granulomul insa reprezinta un raspuns caracteristic la antigene microbiene sau chiar bacterii rezistente la fagocitoza. Aceste antigene activeaza macrofagele si limfocitele T ducand la formarea granulomului, care consta din celule epiteloide si o coroana de limfocite T insotita de leziuni de colagen.

Autoanticorpii. Se considera ca in afectiunile inflamatorii intestinale autoanticorpii pot reprezenta un factor de intretinere al bolii desi nu pentru toti autoanticoipii acest rol a putut fi dovedit.

Autoanticorpii anticitoplasma neutrofilelor "AACN" (Antineutrophil Cytoplasmatic Autoantibody: ANCA) au fost gasip in vasculite si in glomerulonefrita necrotizanta si ulterior in RCUH. Sunt descrise trei subtipuri de AACN dupa modul in care se coloreaza citoplasma neutrofilelor prin imunofluorescenta indirecta:

a.       c-AACN reprezinta distributia difuza in citoplasma a imunofluorescentei. Acesti autoanticorpi reactioneaza cu proteinaza 3 care reprezinta antigenul sau specific.

b.      p-AACN reprezinta anticorpi anticitoplasma perinucleara a neutrofilelor si constau in distributia perinucleara a reactiei imunofluorescente. Antigenul cu care se leaga specific D-AACN este poli-ADP-riboso-polimeraza. Acesti autoanticoipi se gasesc la 70% din pacienpi cu RCUH si colangita sclerozanta.

c.       X AACN sunt autoanticorpi atipici asociati cu RCUH. Pentru ca acesti autoanticorpi sa aiba actiune patogena trebuie ca antigenele lor specifice sa fie etalate pe membrana celulelor colonice. Pana in prezent semnificatia AACN in intretinerea inflamatiei din RCUH nu este deplin cunoscuta. In orice caz prezenta p-ANCA in RCUH sugereaza o reactivitate speciala a limfocitelor B din lamina propria antigenelor mucosale.

Proteina autoantigen 40 kD. Este o proteina care se gaseste in epiteliul colonic dar si in epiteliul ductelor biliare si face parte din familia tropomiozinelor. Anticorpii fata de aceasta proteina sunt prezenti in RCUH si colangita sclerozanta primitiva si sunt adevarati anticorpi antiepiteliali.

Anticorpii antieritrocitari se dezvolta impotriva produsilor genei VH si VL. Anticorpii contra componentelor sintetizate de gena VH si VL 3-15 reactioneaza cu eritrocitele intravasculare din biopsiile colonice in RCUH si BC si colita cu Campylobacter jejuni. Cazurile rare de anemie hemolitica intalnite in RCUH pot avea legatura cu acesti anticorpi.

Anticorpii anticelule caliciforme s-au gasit la 38% dintre pacientii cu RCUH si 33% dintre cei cu BC.

Anticorpii anticelule endoteliale s-au intalnit la 21% dintre pacientii cu BC si la 10% din cei cu RCUH. Acest tip de autoanticorpi pot avea rol in injuriile endoteliale care au drept consecinta ocluzia vasculara si ischemie.

Anticorpii anticardiolipinici s-au gasit la 22% dintre pacientii cu BC si ar putea explica trombozele arteriale care apar la acesti pacienti.