CARCINOAMELE COLORECTALE

CARCINOAMELE COLORECTALE

REPERE ANATOMICE

Colonul - segmente

. cecul

. colonul ascendent

. transversul

. descendentul

. sigmoidul.

. Cecul, colonul transvers si sigmoidul - portiunile intraperitoneale.

. Colonul ascendent, descendent, flexura hepatica si splenica si portiunea initiala si terminala a sigmoidului - suprafata posterioara la nivelul retroperitoneului.

Rectul

intre canalul anal si sigmoid, pe o distanta de aproximativ 15 cm,

. trei etaje (superior, mijlociu si inferior)

. Rectul este acoperit de peritoneu numai in jumatatea sa superioara.

Drenajul limfatic al intestinului gros urmeaza traseul arterelor care il vascularizeaza pana la nivelul mezocolonului

Ganglionii

- cec, colonul ascendent si transvers - ggl. situati de-a lungul arterei mezenterice superioare, apoi lomboaortici, supraclaviculari / axilari stg.

- colonul descendent, sigmoid si rect superior - ggl. situati de-a lungul arterei mezenterice inferioare, apoi lomboaortici, supraclaviculari / axilari stg.

- rect mijlociu si inferior - spre lateral - ggl. iliaci externi si interni, iliaci primitivi, lantul lomboaortic, supraclaviculari / axilari stg.

- canalul anal - ggl. inghinali.

Circulafia venoasa

- colonul ascendent, transvers - vena mezenterica superioara, vena porta

- colonul descendent, sigmoidul - vena mezenterica inferioara, vena porta

- sigmoidul - vena mezenterica inferioara, vena porta

- rectul superior -venele hemoroidale superioare, vena porta

rectul inferior - venele hemoroidale mijlocie si inferioara, vena iliaca interna, vena cava inferioara

Aceasta distribute a drenajului limfatic explica de ce primul sediu al metastazelor este hepatic in cancerele situate de la cec pana la rectul mijlociu (drenaj in vena porta si pulmonar in cancerele rectului inferior sau ale canalului anal (drenaj prin cava inferioara

EPIDEMIOLOGIE

Carcinoamele colorectale reprezinta 15% din cancere

Frecventa lor este crescuta in tarile occidentale, cu nivel de viata ridicat (locul al 2-lea in mortalitatea prin cancer in SUA, si scazuta in Asia si Africa

. In Romania, frecventa mai redusa decat a cancerelor gastrice

Raportul barbati / femei: 1,3/1

Sub 3% din cazuri apar la < 40 ani

Incidenta creste rapid peste 45 ani si se dubleaza cu fiecare deceniu de viata

Desi in ultimii 40 de ani, incidenta a avut o usoara crestere (carcinoamele colice), mortalitatea a scazut, ca rezultat al efortului abordarii multidisciplinare

FACTORI DE RISC

In transformarea mucoasei colorectale in cancer intervin atat factori de mediu (dieta) cat si factori genetici.

1. Polipii adenomatosi

. risc important - polipii cu displazie severa, sesili, vilosi sau tubulo-vilosi, > 1,5 cm.

1% se vor transforma malign.

precursori pentru 90% din cancerele colorectale, mai ales situate in stanga.

Nota: A fost descris un model multistadial ('multistep') al evenimentelor genetice castigate care apar in adenoame >lcm si duc la aparitia carcinoamelor colorectale in situ si ulterior invazive, care presupune cinci trepte de alteratii moleculare. In conformitate cu acest model, hiperproliferarea mucoasei colice spre polip si apoi carcinom, implica activarea (prin mutatie, amplificare) a unor oncogene urmata de / cuplata cu pierderea unor gene care in mod normal suprima cancerogeneza. Aceste modificari includ: a) mutatii punctiforme ale proto-oncogenei K-ras, b) hipometilarea ADN care duce la activate genica si amplificarea myc c) del 5q21 cu pierdere alelica de ADN la nivelul genei supresoare APC (gena 'adenomatozei polipoide a colonului') d) del 18q cu pierdere alelica de ADN la nivelul genei supresoare DCC (gena 'deletata in cancerul colorectal') e) mutatii in gena supresoare P53

2. Factorii genetici.

Predispozitie ereditara: 15%-25% pacienti - in antecedentele heredo-colaterale o ruda de gradul I cu dg. de carcinom colorectal.

a) Sindroamele de polipoza colica familiala

. Polipoza adenomatoasa rectocolica familiala (Familial Adenomatous Polyposis),

autosomal dominanta

. dezvoltarea pana la varsta adolescentei a unui mare numar de polipi (peste

100, chiar mii)

. aparitia de carcinoame colorectale (predilect colonul stang)

Nota: Modificarea genetica apare la nivelul genei APC (=adenomatous polyposis coli gene), sub forma unei deletii a bratului lung al cromozomului 5 f del 5q21). Urmasii acestor pacienfi au un risc de 50% de a mosteni boala

Variante de polipoza familiala

sindromul Gardner (polipoza colorectala si a intestinului subtire + tumori mezenchimale)

sindromul Oldfield (polipoza colorectala + chiste sebacee multiple)

sindromul Turcot (polipoza colorectala + tumori SNC)

sindromul Peutz-Jeghers (polipi hamartomatosi ai intestinului + leziuni pigmentare mucocutanate) are un risc redus de malignizare

b) Sindroamele de cancer colic familial - transmitere autosomal dominanta

Sindromul de cancer colorectal ereditar non-polipozic ('HNPCC')

. survin la < 50 ani

. mai ales pe colonul drept

. fara sa existe polipoza

Variante

Lynch I - aparitia unor cancere de colon multiple, cu 2-3 decade mai repede decat carcinoamele colorectale sporadice

Lynch II - sindromul de adenocarcinomatoza familiala (adenocarcinoame multiple de colon, ovar, pancreas, san, cai biliare, endometru, stomac)

Sindromul adenomului sesil ereditar (Flat Adenoma Syndrome) este caracterizat prin aparitia a < 100 adenoame, malignizarea apare la tineri la nivelul colonului drept.

3. Bolile inflamatorii ale colonului.

rectocolita hemoragica

boala Crohn

Riscul creste

. dupa 5-10 ani de evolutie (8% -25%)

in caz de pancolita

Atitudinea profilactica (controversata) ce se impune este colonoscopia anuala dupa 8 ani de evolutie, in vederea proctocolectomiei totale in caz de instalare a displaziei.

4. Dieta

hipercalorica hiperlipidica si hiperproteica (proteine din carne) si

saraca in fibre (fructe, legume, cereale)

Factorii protectori sunt reprezentati de calciu, retinoizi, vitamina C, E si seleniu

5. Fumatul create riscul de aparitie a adenoamelor colorectale, fapt evident mai ales la cei care fumeaza de peste 35 de ani.

6. Ureterosigmoidostomia. 5%-10% carcinoame colice la 15-30 de ani dupa interventie, cu localizare distala fata de sediul implantului ureteral

7. Bacteremia cu Streptococcus bovis

ISTORIE NATURALA

Origine.

. Doua treimi din cancere apar in colonul stang si o treime in

colonul drept.

. Incidenta carcinoamelor colice a crescut in ultimele decenii.

. Exista cancere sincrone la 4% si polipi adenomatosi asociati la

25% din cazuri.

Histologie

adenocarcinom (98%)

variante: - mucipar (coloid, mucina extracelulara

- cu celule in inel cu pecete (mucina intracelulara

carcinom schiros

alte tipuri: carcinoame: - cu celule mici

- nediferentiate

- adenoscuamoase

- pavimentoase (ultimul tip caracteristic pentru

canalul anal)

tumori cu diferen'iere neuroendocrin[- carcinoide

Cai de extindere.

1) Invazie directa:

. extindere circulara, longitudinala, in profiinzime

. invazia capilarelor limfatice, venoase si extindere perineurala

. invazie prin seroasa peritoneala respectiv grasimea perirectala

. interesare prin contiguitate a organelor vecine.

2) Diseminare limfatica

. adenopatii perirectale / pericolice

. de-a lungul axelor arteriale majore

. supraclavicular sau axilar stang

3) Diseminare hematogena:

. Ficatul - sediul de electie al metastazelor datorita drenajului in sistemul

port (in fazele finale 2/3 din pacienti au metastaze hepatice)

. exceptie - rectul inferior si canalul anal care dreneaza prin sistemul venei

cave inferioare (primul sediu al metastazelor -plamanul).

. Alte sedii ale metastazelor: ovariene, suprarenaliene, osoase (plexul venos

paravertebral Batson) si sistemul nervos central.

Diseminare transperitoneala (carcinomatoza peritoneala).

5) Implantare intraoperatorie (evitarea ei presupune o tehnica chirurgicala riguroasa).

PREZENTARE CLINICA

Lipsa de specificitate a simptomelor (dureri abdominale, tulburari de tranzit, hemoragii digestive)

Cancerele colonului drept

pot deveni voluminoase pana sa apara obstructie

(fecalele sunt aici lichide)

dureri abdominale (74%)

astenie (29%)

sangerare acuta cu anemie hipocroma microcitara

(feripriva) consecutiva ('masca anemica' a cancerelor

colonului drept) (27%)

masa abdominala palpabila

Cancerele colonului stang

dureri abdominale (72%)

sangerare (53%)

constipate (42%)

scaderea calibrului scaunului ('scaune in creion')

obstructie si chiar perforate (fecalele sunt mai dense)

Tumorile recto-sigmoidiene produc

rectoragii (85%)

constipatie (46%)

tenesme (30%)

diaree (30%)

dureri abdominale (26%)

scaderea calibrului scaunelor

ETAPE DIAGNOSTICE SI BILANT PRETERAPEUTIC

Procedurile standard pentru confirmarea diagnosticului si precizarea extensiei bolii:

Anamneza: antecedente, cautarea formelor familiale

Examen clinic general

Tuseul rectal (la femei si examen ginecologic prin examen cu valve si tuseu vaginal)

Colon: confirmare prin colonoscopie cu biopsie.

STADIALIZARE

Se recomanda ca decizia terapeutica sa fie luata in functie de stadializarea TNM preoperatorie.

Definitie TNM

Tx - tumora primara nu poate fi apreciata

Tis - carcinom in situ (deasupra muscularei mucoasei)

Tl - invadeaza submucoasa

T2 - invadeaza musculara proprie

T3 - invadeaza prin musculara proprie in subseroasa, sau in tesuturile

neperitoneale pericolice sau perirectale

T4 - tumora perforeaza peritoneul visceral sau invadeaza direct alte

organe sau structuri

Nx - ganglionii nu pot fi apreciati

N0 - fara adenopatie regionala

N1 - 1-3 ganglioni pericolici / perirectali pozitivi

N2 - >4 ganglioni pozitivi

M0 - Fara metastaze la distanta

M1 - Exista metastaze la distanta

Rect: confirmare prin rectoscopie cu biopsie. Se completeaza cu o colonoscopie pentru a surprinde eventuale tumori sincrone.

Ecografie hepatica + abdomino-pelvina

Pentru rect este necesara in plus o ecografie endorectala sau CT pelvin

Radiografie pulmonara

Marker: ACE (antigenul carcino-embrionar).

Hemoleucogram (cu trombocite si tablou sanguin), coagulograma, bilant hepatic, creatininemie

Optional, examinarile pot include

Irigografia (in caz de dificultati la colonoscopie sau tumora care nu poate fi depasita

. CT abdomino-pelvin (in caz de incertitudine la examinarea ecografica, si atunci cand se are in vedere chirurgia hepatica)

. Dozarea CA 19-9 (daca ACE este negativ)

In afara clasificarii TNM, pentru stadializarea postoperatorie se mai utilizeaza

vechea stadializare a lui Dukes, modificata de Astler-Coller si clasificarea MAC

(Astler-Coller modificata

Corespondenta intre clasificarea TNM si Astler-Coller este prezentata in tabelul

urmator:

Definitia clasificarii Astler-Coller, corelata cu stadializarea TNM

FACTORI DE PROGNOSTIC

Stadiul TNM (sau Dukes, Astler-Coller sau Astler-Coller modificat) in definirea caruia intra

gradul de invazie transparietala

. invazia prin contiguitate a organelor vecine

. existenta invaziei ganglionare

. numarul ganglionilor invadati

. prezenta metastazelor hematogene

Semnificatie negativa au si:

Factori legati de pacient

. sex masculin

. varsta <40 ani

. transfuzii in perioada peri-operatorie

durata scurta a simptomelor pana la diagnostic

Factori legati de tumora

. sediul tumorii dedesubtul reflectiei peritoneale (rect,

rectosigmoid)

. debut prin ocluzie sau perforate

. aspect macroscopic infiltrativ

Factori anatomopatologici postoperatori

- grad de diferentiere 3-4

- tip histologic - carcinom mucipar (coloid) sau cu

celule in inel cu pecete sau nediferentiat

- invazie capilara venoasa, limfatica sau perineurala

- grad de infiltrare limfocitara intratumorala

- numarul de ganglioni prelevati

- prezenta unui relicvat tumoral

Nivelul crescut al ACE preoperator

SCREENING SI PROFILAXIE

Carcinoamele colorectale au devenit a patra localizare

neoplazic pentru care exista metode de screening eficiente

(dupa carcinoamele mamare de col uterin si de prostata

Metodele de screening recomandate de Societatea

Americana Cancer sunt definite in functie de incadradea

persoanei respective intr-o categorie de risc (mediu, crescut,

inalt) pentru un carcinom colorectal.

In sinteza, screeningul include

tuseul rectal anual de la 40 de ani

testul Hemocult anual incepand de la 50 de ani

sigmoidoscopia flexibila la intervale de 3-5 ani incepand

de la 50 de ani.

Pentru subiectii avand un carcinom colorectal la

rude de gradul I

colonoscopie de la 40 ani.

In cazurile depolipoza colica familiala sau

sindroame de cancer colic familial

colonoscopie la fiecare 2 ani, de la varsta de 25

ani, asociata, la femei, cu o ultrasonografie

pelvina si eventuala biopsie de endometru.

Incorporarea markerilor moleculari biologici - genetici

(ex. mutatiile proto-oncogenei ras in ADN-ul din fecale) in

detectia precoce este in curs de investigare in trialuri

clinice

Profilaxie:

1. Dieta hipolipidica, avand un continut inalt de fibre si

suplimentata in calciu.

Nota: rezultatele studiilor controlate cu vitaminele C, E si

calciu au dat rezultate contradictorii, iar studiile

privind beta-carotenul au fost negative.

2. Sigmoidoscopia respectiv colonoscopia periodica

identifica si permite indepartarea leziunilor precanceroase

(polipi), rezultand o reducere a incidentei carcinoamelor

colorectale (profilaxie secundara

. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS).

. aspirina sau sulindac

. inbibitorii COX-2 (rofecoxib, celecoxib)

Depistarea polipilor si eradicarea celor voluminosi

riscul de malignizare

. < 2% la dimensiuni < 1,5 cm,

intre 2%-10% pentru leziuni intre 1,5 - 2,5 cm

. > 10% pentru polipi adenomatosi > 2,5 cm.

Pacientii la care a fost detectat un polip adenomatos

vor trebui examinati colonoscopic la 3 ani interval.

INDICATII TERAPEUTICE

A. Tumora localizata, operabila

Chirurgia radicala este singura metoda curativa de

tratament in carcinoamele colorectale localizate.

Scopul: excizia tumorii cu limite largi de siguranta, exereza vaselor

si mezocolonului, concomitent cu o limfadenectomie

regionala, cu prezervarea, daca este posibil, a functiei

sfincteriene. Incizia este mediana, cu examinarea ficatului,

pelvisului, ovarelor, prelevarea si examenul extemporaneu al

maselor suspecte. Pentru colon, interventia si ganglionii

aferenti de drenaj.

hemicolectomie dreapta

transversectomie

hemicolectomie stanga

sigmoidectomie

rezectia anterioara a rectosigmoidului.,

Pentru tumorile rectale

. excizia totala mezorectala (TME), care presupune o margine de siguranta distala minima de 2 cm si excizia completa a mezorectului care contine ganglioni limfatici, astfel incat posterior disectia se face de-a lungul fasciei presacre, iar anterior urmeaza peretele vaginal sau fascia Denonvilliers, la barbat. Aceasta procedura reduce mult riscul de recidiva locala, fara a aboli insa necesitatea radioterapiei adjuvante.

. In cazul tumorilor localizate in rectul distal, este necesara amputatia de rect (rezectia abdominoperineala, in terminologia engleza).

. In ultimii ani s-au dezvoltat tehnici chirurgicale de prezervare a sfincterului anal (rezectie anterioara joasa, anastomoze coloanale, suturi circulare cu staplerul) care au permis coborarea limitei inferioare a tumorii la care sfincterul poate fi pastrat pana la 2-4 cm.

In cazul carcinoamelor colorectale complicate (ocluzie sau perforate)

interventia se face in 2 timpi.

2. Tratament adjuvant

Prognosticul bolnavilor cu diagnosticul de carcinoame colorectale, tratati exclusiv chirurgical este pejorativ, cu o supravietuire la 5 ani sub 50% datorita atat bolii metastatice subclinice, cu aparitia ulterioara a metastazelor cu localizare predilecta la nivelul ficatului, cat si unei rate relativ ridicate (25%-50%) de recidive locale. De aici decurge necesitatea administrarii unui tratament adjuvant.

Organele pelvine tolereaza mai bine iradierea decat ansele intestinului subtire, asa incat in cazul carcinoamelor rectale tratamentul adjuvant cuprinde atat radioterapia (RT), ca tratament adjuvant local, specific tumorilor rectale cat si chimioterapia (CT) ca tratament adjuvant sistemic.

Pentru tumorile colice, tratamentul adjuvant este exclusiv chimioterapia.

. Chimioterapia adjuvanta debuteaza in ziua 7-14 postoperator, iar radioterapia la 4 saptamani postoperator. In caz ca plaga nu este vindecata, debutul RT poate fi amanat pana la 8 saptamani. Studii randomizate au confirmat impactul favorabil al chimioterapiei adjuvante postoperatorii cu 5-Fluorouracil + Acid Folinic ('FU-FOL', 6 cicluri lunare sau 24 administrari saptamanale) in tratamentul cancerelor colorectale Dukes C (ameliorarea supravietuirii la 5 ani de la 50% la 62%) si, probabil, si Dukes B2.

. Foarte recent s-a demonstrat ca utilizarea tripletului FOLFOX (5-Fluorouracil + Acid Folinic + Oxaliplatin) confera o prelungire semnificativa a intervalului liber de boala fata de protocolul utilizat acum, FU-FOL.

Indicatiile tratamentului adjuvant, in caz de rezectie completa a tumorii primare, si in absenta metastazelor hematogene

COLON

AstlerCollerA&Bl: urmarire

Astler Coller B2: urmarire sau CT adjuvanta (6 luni)

Astler Coller C:   CT adjuvanta (6 luni)

RECT

Astler Coller A &B1: urmarire

Astler Coller B2: RT adjuvanta (45-55 Gy) +/- CT adjuvanta (6 luni)

Astler Coller C:  RT (45-55Gy) + CT adjuvanta (6 luni)

In cazul tumorilor rectale avansate locoregional (T3-4 si/sau N1-3; Astler-Coller

B2, C), o atitudine recomandata este:

Radioterapie (25 Gy / 1 saptamana sau 45 Gy etalare standard) sau radio-chimioterapie preoperatorie urmata de

Chirurgie, urmata de

CT adjuvanta

B. Tumora primara inoperabila

Colon:

. Chimioterapie paliativa

Rect:

. Radiochimioterapie concomitenta. Iradiere rectala la DT= 60Gy, Chimioterapie FuFol

C. Rezectia completa a tumorii primare, dar exista metastaze hepatice

. ≤ 4 metastaze si rezecabile

- chirurgia metastazelor urmata de

- chimioterapie sistemica +/- chimioterapie intraarteriala hepatica

. > 4 metastaze hepatice sau nerezecabile: chimioterapie (sistemica sau intraarteriala hepatica)

D. Tumora primara inoperabila si metastaze la distanta

. Chimioterapie paliativa

. Radioterapia paliativa poate fi indicata in cazul tumorilor rectale, si va fi

efectuata initial in caz ca simptomele o impun (dureri prin invazia plexului

sacrat, rectoragii moderate), sau dupa 3 cicluri de chimioterapie in caz de

raspuns obiectiv.

E. Tratamente de salvare

. Reinterventie daca este posibil.

. Chimioterapie paliativa daca reinterventia nu este posibila sau s-a

rezumat la o laparatomie.

. Chimioradioterapie in cazul tumorilor rectale, daca pacientul nu a fost

iradiat anterior.

b) Esec prin metastaze

. Metastazectomie (rezectii hepatice, pulmonare) daca boala este

controlata local, exista un interval liber > 6 luni de la tratamentul

primar, si exista premizele eradicarii complete a bolii metastatice

decelabile (metastaze rezecabile in totalitate).

. Chimioterapie dupa rezectia metastazelor sau daca interventia nu este

posibila

c) Esec locoregional si prin metastaze

. Chimioterapie

- Principalul citostatic activ (RR > 15% in monoterapie): Fluarouracilul. Modalitatile de administrare

- modularea biochimica (5FU + Acid Folinic, protocolul 'FU-FOL')

- administrare prelungita (saptamini, luni) sub forma de perfuzii continue

- administrare 'dose dense' (= doze mari la intervale scurte) de tipul

protocolului 'de Gramont'. Rata de raspuns a crescut la >30%.

- alte citostatice utile in carcinoame colorectale: Irinotecan, Oxaliplatin,

raltitrexat, analogi ai 5FU cu administrare orala: capecitabina

- protocolul FOLFOX (Acid Folinic + 5FU + Oxaliplatin) este superior ca tratament de linia intai fata de protocolul IFL (Irinotecan + 5FU +Aci Folinic), care la randul sau este superior ca supravietuire protocolului FUFOL (5FU + Acid Folinic).

- terapie moleculara tintita prin asocierea unui anticorp monoclonal fata de receptorul factorului de crestere epidermic (cetuximab) sau factorul de crestere vascular endotelial (avastin).

COMPLICATII POST TERAPEUTICE

Complicatii posibile ale radioterapiei:

rectita radica acuta (tenesme, diaree si ocazional rectoragii minore), rectita radica tardiva (poate apare la 6-24 luni de la RT)

enterita radica acuta (greata, voma, anorexie, diaree) depinde de volumul de intestin iradiat

. enterita radica cronica (dureri abdominale, perforatii si fistule, stenoze, diaree cronica)

cistita radica

Complicatii posibile ale chimioterapiei:

hematologice (leucopenie, neutropenie, neutropenie febrila, trombocitopenie, anemie)

nehematologice: greata, voma, diaree (irinotecan, 5FU), neurotoxicitate (oxaliplatin), toxicitate cardiaca (5 FU)

REZULTATE SI URMARIRE POST TERAPEUTICA

Rezultate

Urmarire periodica