Scrigroup - Documente si articole

     

HomeDocumenteUploadResurseAlte limbi doc
Alimentatie nutritieAsistenta socialaCosmetica frumuseteLogopedieRetete culinareSport

Farmacogenetica si bolile sistemului respirator

sanatate



+ Font mai mare | - Font mai mic



Farmacogenetica si bolile sistemului respirator

1. Fibroza cistica

Farmacogenomica este o ramura distincta a farmacogeneticii. Cele doua discipline realizeaza abordari complementare, un exemplu foarte potrivit fiind studiul contextului genetic al fibrozei cistice. Farmacogenetica se bazeaza pe studierea mutatiilor in genele specifice ale transportorilor, receptorilor sau enzimelor care afecteaza durata de viata, activitatea sau metabolizarea substantelor medicamentoase. Mutatiile in genele care influenteaza receptivitatea fata de compusii medicamentosi pot induce efecte primare si secundare asupra genomului in prezenta unui medicament sau a unei combinatii de compusi medicamentosi.



Fibroza chistica este boala ereditara cea mai comuna in SUA si Europa afectand o persoana din 2500. Este letala, iar transmiterea sa este autozomal recisiva. Maladia provine din mutatia genei care codifica proteina CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - reglator de conductanta transmembranara implicat in fibroza chistica). Aproximativ 5% din populatie poarta o alela mutanta a genei CFTR. Principala alela mutanta, F508CFTR, afecteaza atat traficul CFTR prin reticulul endoplasmatic, precum si conducerea ionilor clorura prin canalul CFTR.

Simptomele clinice ale malfunctionarii proteinei CFTR predomina in celule epiteliale ale plamanilor, tractul gastrointestinal, glandele sudoripare si in sistemul urogenital. La nivelul plamanilor, prezenta proteinei mutante CFTR poate avea ca rezultat un fenotip proinflamator intrinsec masiv care conduce la deces. Existenta unui mediu proinflamator in plamani produce nivele crescute ale interleukinei-8 (IL-8). Efectele genei mutante CFTR pot aparea imediat postpartum.

Incercarile de terapie genica in vitro pentru fibroza chistica au oferit bazele pentru analiza farmacogenomica a fibrozei chistice. Liniile celulare au fost izolate de la pacientii afectati si par sa prezinte fenotipul tipic de fibroza chistica. Un exemplu comun il reprezinta linia de celule epiteliale IB3 izolate de Zeitlin din traheea unui pacient supus unui transplant pulmonar. Fenotipic liniile celulare IB3 prezinta multe anomalii caracteristice fibrozei chistice. Acestea includ defecte in activarea cAMP-dependenta a CFTR de catre protein kinaza A, anomalii ce implica modificari ale pH-lui si ale altor proprietati biochimice, si hiperexprimarea mediatorilor proinflamatori precum IL8. Cel mai adesea introducerea genei CFTR functionale (tip salbatic) in celule IB3 poate reface proprietatea CFTR de a controla acesti parametri (Harvey B. Pollard si colab., 2001).

2. Astmul

Astmul este o boala cronica comuna si care are cauze necunoscute, boala pentru care s-au dezvoltat tratamente farmacologice. Aceste tratamente au in general eficacitate scazuta datorita variabilitatii raspunsurilor individuale la medicamentele pentru astm. Astmul este mai degraba un sindrom, decat o maladie unica si probabil are multipli determinanti genetici si de mediu. In termeni genetici, este vorba despreun fenotip complex. O componenta a acestei complexitati o reprezinta raspunsul variabil la terapia farmacologica pe care il prezinta pacientii cu astm.

Exista cel putin doua motive pentru interesul ridicat fata de studiul genei receptorului β2-adrenergic si al relatiei sale cu raspunsul la tratament. In primul rand, β-agonistii sunt cea mai comuna medicatie prescrisa in tratamentul astmului, iar in al doilea rand, exista o intensa controversa intre clinicieni asupra toxicitatii acestor medicamente (H. C. Rodgers, A. J. Knox, 2001).

β-agonistii actioneaza legandu-se la receptorul β2-adrenergic, receptor membranar cuplat cu proteina G. Raspunsurile la aceste medicamente sunt actualmente cel mai investigate in farmacogenetica astmului.

Eforturile de a explica diferentele in raspunsul la β-agonisti s-au bazat pe gena receptorului β2-adrenergic, gena lipsita de introni, situata pe cromozomul 5q31-32, datorita interactiei directe a receptorului cu β-agonistii. Au fost identificate 13 polimorfisme in aceasta gena. Existenta a doua variante depinde de pozitiile 16 si 27. Cand in pozitia 16 se afla Gly se observa in vitro o intensificare a reglarii in aval a receptorului dupa expunerea la agonisti. Prin contrast, cand in pozitia 16 se afla Arg, receptorii sunt mai rezistenti la reglarea in aval. Indivizii care au Arg/Arg in pozitia 16 prezinta cel mai probabil Glu/Glu in pozitia 27; cei care au Gly/Gly in pozitia 16 au cel mai probabil Gln/Gln in pozitia 27.

Homozigotii Gly/Gly prezinta, deja, o intensificare a reglajului in aval ca rezultat la expunerea la catecolamine endogene. Tahifilaxia cauzata de expunerea la β-agonisti exogeni este mai des intalnita la pacientii Arg/Arg pentru ca receptorii lor nu sunt reglati in aval.

Leucotrienele sunt o familie de acizi eicosatetraenoici lipoxigenati polinesaturati care sunt derivati de la acidul arahidonic si care prezinta o gama larga de actiuni farmacologice si fiziologice. Dintre cele trei enzime implicate exclusiv in formarea de leucotriene, ALOX5 (arahidonat 5 lipoxigenaza) este cea mai importanta. Promotorul genei ALOX5 contine numeroase situsuri consens de legare pentru multi factori de transcriptie cunoscuti. Din 221 de pacienti cu astm care au primit fie o doza crescuta de ABT-71 (Attenuates Bronchoconstriction and Pulmonary Inflammation) sau tratament placebo, investigatiile au dovedit ca 6% din pacienti nu prezinta o alela de tip salbatic in locusul promotorului genei ALOX5 (Lyle J. Palmer si colab., 2002).



Politica de confidentialitate | Termeni si conditii de utilizare



DISTRIBUIE DOCUMENTUL

Comentarii


Vizualizari: 1224
Importanta: rank

Comenteaza documentul:

Te rugam sa te autentifici sau sa iti faci cont pentru a putea comenta

Creaza cont nou

Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2024 . All rights reserved