Cancerul colo-rectal

I.Epidemiologie

Cancerul colo-rectal( CCR ) reprezinta la ora actuala cea mai frecventa boala maligna digestiva, atat in Europa cat si in SUA, reprezentand in acelasi timp a doua cauza de mortalitate generala prin cancer, la ambele sexe (dupa plaman la barbat respectiv san la femeie). La nivelul anului 2006, au fost inregistrate 148600 cazuri noi in USA si 58000 decese secundare CCR (o proportie depasita doar de cancerul pulmonar). Mortalitatea la nivel mondial este estimata la cca 500.000/an, insa incidenta bolii cunoaste o ampla variabilitate geografica, existand o crestere evidenta la nivelul ariilor geografice cu statut socio-economic crescut (Europa Occidentala, America de Nord, Australia, Noua Zeelanda), in relatie de directa proportionalitate cu modul de alimentatie si probabil cu unii factori genetici.

CCR este indeobste o boala a varstei inaintate; se estimeaza ca in SUA probabilitatea ca un individ sa dezvolte in cursul vietii CCR este de cca 2.5%, incidenta crescand in special peste varsta de 50ani si fiind mai mare la afro-americani.

Romania se inscrie in clasa de prevalenta medie, dar ingrijorarea provine din cresterea accelerata a incidentei in ultimul deceniu, aproape dublandu-se . Astfel, de la 13cazuri/%ooo locuitori in 1994 aceasta a crescut la 23/%ooo lucuitori in 2002, in conditiile scaderii in acest interval a populatiei cu aproape un milion de locuitori.

II.Patogenie

Este cunoscut faptul ca majoritatea CCR(cca 90%) iau nastere din leziuni adenoamatoase preexistente, urmand in linii mari modelul de dezvoltare carcinogenetica descris de Fearon si Vogelstein in 1990. Acesta explica evolutia unei celule epiteliale normale care acumuland alterari genetice succesive se transforma in adenom si apoi in carcinom. Adenoamele reprezinta asadar leziuni premaligne, neoplazice, spre deosebire de alte leziuni polipoide, non-neoplazice, precum polipii inflamatori, polipii juvenili, hamartomatosi sau hiperplastici.

Exista cateva argumente solide, bazate pe date epidemiologice, in favoarea secventei adenom-cancer :

in regiunile cu o prevalenta crescuta a cancerului colonic se inregistreaza de asemenea si o rata crescuta a prezentei polipilor adenomatosi

pacientii la care s-au descoperit polipi adenomatosi au avut un risc mai mare de a dezvolta ulterior alte adenoame sau chiar CCR , in 30 pana la 50% din cazuri

polipii adenomatosi sunt identificati la varste mai tinere cu cca 10-15ani decat in cazul cancerelor colo-rectale

susceptibilitatea dezvoltarii adenoamelor respectiv CCR are o componenta ereditara comuna

polipectomia practicata odata cu descoperirea colonoscopica a leziunilor adenomatoase scade probabilitatea dezvoltarii ulterioare a unui CCR.

Problematica polipilor in patogeneza CCR.

Polipii(polipii neoplastici), sunt leziuni displazice prin definitie, in acest grup intrand atat polipii benigni (adenoamele) cat si polipii malignizati( adenoame care contin celule carcinoamatoase).

1. Polipii adenomatosi sunt din punct de vedere macroscopic leziuni protruzive in lumenul colonic care pot lua o forma pediculata sau sesila, functie de prezenta sau nu a unui pedicul si de baza de implantare la nivelul mucoasei intestinale. Din punct de vedere histologic polipii neoplazici sunt formatiuni adenomatoase care in functie de pattern-ul glandular se impart in tubulare (pattern glandular extrem de ramificat, arborescent), viloase (glande extinse in profunzime direct de la suprafata catre centrul polipului, cu aspect digitiform) si tubulo-viloase ( atunci cand exista caracteristici comune celor doua tipuri descrise anterior). Adenoamele tubulare reprezinta majoritatea neta din punct de vedere histologic, 70-80% corespunzand acestui subtip histologic. Conform World Health Organization, unui polip ii este atribuit un anumit subtip histologic daca cel putin 80% din structura sa este corespunzatoare acelui pattern.

Cu cat un polip este de dimensiuni mai mari, cu atat creste probabilitatea de a fi un polip vilos. In acelasi timp, creste si probabilitatea existentei unei componente carcinomatoase la un polip vilos versus unul tubular de aceeasi dimensiune. Oricum, indiferent de histologie, polipii de peste 1cm diametru au probabilitate mai mare de a fi malignizati .

Studiile necropsice au aratat ca prezenta adenoamelor este frecventa la persoanele de peste 50ani, crescand cu varsta; in acelasi timp, doar o mica parte din polipii adenomatosi se transforma malign, cca 5% conform "Journal of Cancer National Institute", aceasta depinzand insa major, conform celor subliniate anterior, de dimensiunea si histologia polipului, ca si de numarul de adenoame descoperite la explorarea initiala. Spre exemplu, probabilitatea este estimata la 1% in cazul adenoamelor de sub 1cm diametru, fata de 20-50% in cazul celor de peste 2cm. In ce priveste durata pentru ca un polip adenomatos sa devina clinic semnificativ, aceasta este estimata la cca 5 ani .

Frecvent sunt descrise la colonoscopie leziuni sincrone, pana la 30% din cazuri ; din acest motiv deriva si obligativitatea vizualizarii endoscopice a intregului colon odata ce o astfel de leziune a fost descrisa la nivelul colonului stang sau rectului.

Alterari genetice care conduc la secventa polip adenomatos - cancer.

Evolutia epiteliului colonic normal catre o structura adenomatoasa, apoi catre malignizare si in sfarsit catre carcinom invaziv, presupune o serie de alterari genetice care survin de-a lungul unei perioade lungi de timp, plecand de la o singura celula epiteliala colonica. Mutatiile genetice determina atat activarea proliferarii celulare (prin alterari ale protooncogenelor) cat si inhibitia apoptozei (prin alterarea genelor de supresie tumorala), la care se pot adauga alterari ale genelor reparatoare ale mutatiilor aparute in cursul replicarii(anti-mutatoare). Astfel, celula neoplazica dobandeste in urma acestor transformari genetice un avantaj proliferativ fata de celulele epiteliale vecine, determinand aparitia unei clone neoplazice. In cursul expansiunii clonale celulele neoplazice pot acumula noi mutatii genetice care conduc eventual catre selectia unei clone cu potential de invazivitate.

Modelul Vogelstein explica unele din posibilele cai patogenice ale aparitiei displaziei si ulterior a cancerului colo-rectal. Acest model descrie modificari genetice aparute succesiv la nivelul catorva gene, dintre care APC (la pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala), K-ras, DCC si p53.

Genele-cheie implicate in patogenia CCR se impart in 3 mari categorii:

Proto-oncogenele - care controleaza proliferarea celulara - in aceasta categorie se incadreaza oncogena K-ras

Genele de supresie tumorala (anti-oncogene) - cum sunt APC si p53

Genele implicate in repararea mutatiilor aparute in cursul replicarii (anti-mutatoare) - hMSH2, hMLH1, hMLH2

Mutatiile la nivelul genei APC altereaza pe de o parte adeziunea celulara, prin modificarea legarii B-cateninei, dar actioneaza si prin alte mecanisme patogenice cum ar fi activarea factorului de transcriptie C-myc. Pierderea functiei genei APC joaca astfel un rol in initierea neoplazica. In ce priveste gena K-ras, mutatiile acesteia induc proliferare tumorala prin intermediul unui mecanism de fosforilare a procaspazei, ducand in ultima instanta la blocarea apotozei. Alte gene modificate, implicate in poliferarea clonei neoplazice sunt SMAD4 si SMAD2, care determina activarea TGF-B. Acumularea altor modificari genetice cum sunt aneuploidia ADN-ului si alterarea genei p53 conduc la accentuarea caracterelor de malignitate.

Mecanismele carcinogenetice descrise mai sus intra in categoria cu stabilitate a microsatelitilor. In acelasi timp, un alt model de mecanisme carcinogenetice presupune existenta unor mutatii la nivelul genelor anti-mutatoare, responsabile pentru repararea erorilor de replicare, ducand astfel la un fenotip "mutator" , fenomen numit instabilitatea microsatelitilor. Ilustrarea cea mai elocventa a acestuia in cadrul cancerelor colonice este sindromul Lynch. Acest sindrom presupune dezvoltarea cancerului colonic ereditar non-polipozic (sdr. Lynch I) la care se pot adauga alte cancere digestive si extradigestive (Lynch II) - vezi mai jos, tabelul I.

Tabel I- cancere ereditare non-polipozice

2. Polipii malignizati. Asa cu am amintit mai sus orice polip adenomatos prezinta, definitoriu, un grad de displazie. Medicina clasica postuleaza trei grade de displazie :

Usoara

Medie

Severa

Anumiti polipi pot contine intregul spectru histologic de la displazie usoara la severa dar in acest caz el este catalogat histologic dupa structura cu cel mai inalt grad de displazie.

Atunci cand in structura polipului apar celule maligne apar trei categorii histologice distincte, categorii care sunt abordate clinic cu o strategie diferita:

Polipii cu carcinom in situ

Polipii cu carcinom intramucosal

Polipii maligni

Polipii cu carcinoma in situ, prezinta celule degenerate malign care prolifereaza intracriptic si lasa indemna membrana bazala.

Actualmente exista tendinta de a grupa histologic polipii adenomatosi si a-i clasifica astfel:

Polipii care au displazie usoara sau medie - sunt polipi cu displazie low grade

Polipii cu displazie severa sau carcinoma in situ - displazie high-grade.

Polipii care prezinta focare de celule degenerate malign, proliferate dincolo de membrana bazala dar pana la lamina propria a mucoasei - sunt polipi cu carcinom intramucosal. Atat polipii cu carcinoma in situ cat si cei cu carcinom intramucosal sunt leziuni non-invazive fara potential metastatic deoarece limfaticele nu se intalnesc in mucoasa deasupra muscularis mucosae.

In situatia in care celulele maligne au trecut dincolo de muscularis mucosae - categoria histologica poarta denumirea de polip cu carcinom invaziv. Polipul malign, prin definitie, presupune prezenta cel putin a unui focar de celule maligne care au trecut dincolo de muscularis mucosae. Este de retinut faptul ca semnificatia clinica(inclusiv evolutiva) a polipilor este corelata cu incadrarea intr-un diagnostic histologic.

III. Etiologie

Ca si majoritatea cancerelor, dezvoltarea CCR presupune o interactiune complexa intre predispozitia genetica, conditii predispozante individuale (varsta peste 40ani, istoric personal de adenoame sau CCR, boli inflamatorii intestinale idiopatice - RCUH si boala Crohn) si diversi factori de mediu (dieta, obezitatea, sedentarismul, fumatul, consumul unor medicamente cu rol protector) - vezi tabelul II.

Tabel II - factorii de risc pentru dezvoltarea CCR

*pe baza studiilor epidemiologice (datele din studiile controlate sunt mai putin convingatoare)

A. Predispozitia genetica

Circa 25% din pacientii cu CCR au un istoric familial de boala, sugerand implicarea unui factor genetic, in vreme ce 75% din cazuri sunt incadrate ca si CCR sporadic, neidentificandu-se o cauza ereditara.

CCR ereditar apare in cadrul a 3 categorii :

1) Sindroamele de Polipoza Adenomatoasa Familiala (FAP), probabil cea mai studiata conditie dar si cea mai rara - sub 1% din totalul CCR

2) Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic (HNPCC) - cca 5% din cazuri

CCR familial - caracterizat prin existenta unui istoric familial de CCR, fara a se putea incadra insa intr-una din primele doua categorii de mai sus, bine definite dpdv al mecanismelor genetice si evolutiei clinice; aceasta din urma categorie este de departe cea mai frecventa, reprezentand cca 20% din cazurile de CCR

1. Sindroamele de polipoza adenomatoasa familiala

Sindroamele de FAP se caracterizeaza prin dezvoltarea progresiva a multipli polipi adenomatosi in lumenul colonic( sute, dar de obicei mii) in asociere sau nu cu variate manifestari extraintestinale.

FAP este o conditie cu transmitere autosomal dominanta, determinata de mutatii aparute in gena APC (anti-oncogena situata pe cromozomul 5 ) si care presupune aparitia incepand din a doua decada de viata (de obicei dupa varsta de 10-12ani) a multipli polipi colonici, de obicei mici, sub 1cm, de-a lungul intregului lumen colonic, pe care il tapeteaza progresiv in totalitate; evolutia acestora este inexorabila catre malignizare, de obicei in decursul primelor patru decade de viata, in lipsa tratamentului radical, care este procto-colectomia totala.

Prezenta polipozei colonice se poate insoti de dezvoltarea unor manifestari extracolonice - tumori desmoide, osteoame, chiste epidermoide, hipertrofie de epiteliu pigmentar retinian, polipi si cancere ale tubului digestiv superior (cancere periampulare) - cazul sindromului Gardner, respectiv de tumori ale sistemului nervos - in cadrul sindromului Turcot. Exista si o varianta de FAP atenuata , care presupune prezenta unui numar mai mic de adenoame (de obicei sute), cu o distributie predominant proximala si o evolutie mai putin agresiva.

Din punct de vedere clinic boala poate ramane mult timp asimptomatica, pana spre decada a patra de viata, caz in care probabilitatea de malignizare este deja mare. De aceea, testarea in cazul probabilitatii de FAP trebuie sa inceapa de la varsta de 10-12 ani cu recto-sigmoidoscopie, ocazie cu care se vor preleva si probe histologice mucosale pentru identificarea modificarilor adenomatoase subtile. Acolo unde este disponibila, testarea genetica reprezinta standardul de diagnostic, pentru a se identifica intre membrii familiei respective pe cei purtatori ai mutatiei genetice. Data fiind variabilitatea acestor mutatii se procedeaza la testarea cazului index (primul membru identificat in familia respectiva), urmand apoi sa fie cautata respectiva mutatie la toti ceilalti membri. In cazul pozitivitatii se procedeaza la explorarea endoscopica a colonului. De asemenea, endoscopia superioara este indicata de rutina pentru identificarea unor leziuni cu potential malign la nivelul stomacului si duodenului.

In momentul identificarii leziunilor adenomatoase se recomanda programarea pentru interventia chirurgicala in scop profilactic, care de obicei se efectueaza dupa varsta de 20ani si consta in proctocolectomie totala cu anastomoza ileo-anala si rezervor ileal in J (J-pouch).

2. Cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic HNPCC

Este, ca si FAP, o forma de cancer ereditar transmis autosomal dominant, contand insa pentru cca 5% din totalul CCR.

Din punct de vedere clinic acest tip de CCR se caracterizeaza prin aparitia la varste sub 50 de ani, prin predominanta localizarilor proximale si prin asocierea frecventa a altor cancere primitive - in special cancerele genitale la femei(ovar, endometru)

HNPCC reprezinta o varianta specifica de cancer familial. In scopul identificarii clinice a subiectilor cu acest sindrom au fost elaborate criterii de incadrare, grupate sub denumirea de criteriile Amsterdam (vezi tabelul III).

Tabelul III. Criteriile Amsterdam pentru HNPCC (revizuite)

Folosind aceste criterii se pot identifica familiile ai caror membri trebuie testati genetic . Pe langa testarea instabilitatii microsatelitilor se cauta existenta mutatiilor la nivelul genelor de reparatie a erorilor aparute in cursul replicarii ADN-ului; este vorba in special de genele anti-mutatoare hMSH2 si hMLH1. Din pacate aceste teste genetice nu sunt foarte sensibile si in plus sunt foarte costisitoare. De aceea, odata identificata o mutatie, aceasta se va cerceta si la ceilalti membri ai familiei.

Odata identificati subiectii la risc (pozitivi la testarea genetica) se recomanda colonoscopie la 1-2 ani interval incepand de la varsta de 20-25 ani sau cu 10 ani mai devreme decat cel mai tanar membru al familiei afectat. La femei se recomanda in plus, in cadrul screeningului, ecografie anuala transvaginala incepand de la varsta de 25 de ani.

In momentul identificarii unui adenom sau carcinom colonic se poate lua in considerare dupa unii autori inclusiv varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomoza .

3. CCR familial

Se considera ca cca 20% din CCR au o anumita agregare familiala, in afara cancerelor ereditare "pure" (FAP si HNPCC). Riscul individual standard de CCR a fost estimat in Statele Unite la 2.5%. Acest risc poate creste in cazul unui individ care are in familie persoane cu CCR in antecedente, riscul relativ crescand in acest caz de la 1,5 ori in cazul unui individ cu o ruda de gradul II sau III cu CCR, pana la de 3-4 ori atunci cand doua rude de gr I indiferent de varsta sau o ruda de gr I sub 50 de ani au fost diagnosticate cu CCR.

B. Conditii predispozante individuale

Aici sunt incadrate:

varsta (peste 50ani)

obezitatea

istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR

bolile inflamatorii colonice idiopatice

Istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR Dupa cum s-a mentionat anterior, majoritatea CCR provin din adenoame prexistente, chiar daca numai o minoritate dintre acestea progreseaza in timp catre CCR. Intervalul de timp al progresiei este extrem de variabil si variaza mai ales in raport cu dimensiunea polipului(scade invers proportional), histologia polipului (polipii vilosi au probabilitate semnificativ mai mare de transformare maligna) si numarul de polipi adenomatosi descoperiti la explorarea initiala.

Odata rezecat unul sau mai multi polipi adenomatosi in cursul colonoscopiei initiale, se recomanda reevaluare colonoscopica functie de "complexitatea " polipului - la interval de cel mult 3 ani pentru polipii "avansati" (peste 2cm, componenta viloasa semnificativa) respectiv 5 ani pentru polipii simpli (mici, componenta tubulara)

In ce priveste CCR, post-operator se recomanda reevaluare colonoscopica in primele 6 luni, in cazul in care colonoscopia nu a fost completa pre-operator, cu indepartarea tuturor leziunilor cu potential neoplazic restante. Ulterior se recomanda reevaluare dupa maxim 3ani in cazul cancerului colonic respectiv urmarire la 6 luni in primii doi ani in cazul cancerului rectal pentru care s-a practicat rezectie locala.

Bolile inflamatorii intestinale idiopatice - BII. Cu cat mai indelungata evolutia unei BII si cu cat mai severa boala , cu atat mai mare riscul de dezvoltare a CCR. Comparativ, RCUH determina un risc relativ de CCR de cca 2 ori mai mare decat boala Crohn. De aceea, se recomanda screening colonoscopic la 1-2 ani interval dupa 8 ani de evolutie in cazul unei pancolite si respectiv dupa 15 ani in cazul unei colite stangi. In cursul colonoscopiilor se vor preleva biopsii din 10 in 10 cm, din patru cadrane, in total se recomanda minim 32 biopsii - acordandu-se atentie in mod special maselor lezionale, ariilor neregulate si stenozelor. Un screening pozitiv este considerat nu doar prezenta malignitatii ci si a displaziei severe sau a displaziei usoare multifocale la nivelul mucoasei plate, caz in care de obicei se ia in considerare colectomia totala datorita riscului foarte mare de evolutie a acestor leziuni.

C. Factorii de mediu

Au fost identificati atat factori de risc cat si factori protectori (vezi tabelul II)

1.Dieta

Rolul dietei in etiologia CCR respectiv in ce priveste protectia fata de dezvoltarea CCR a fost studiat de multa vreme si chiar daca exista unele controverse, au fost totusi identificati factori de risc si respectiv factori protectori. Aceste observatii se bazeaza mai ales pe date epidemiologice decat pe studii controlate, riguroase.

Dintre factorii de risc sunt incriminate atat cantitatea de grasimi si carne rosie din dieta, cat si valoarea calorica totala a alimentelor ingerate. Exista de altfel o relatie direct proportionala intre obezitate ca factor independent si riscul de CCR, fapt demonstrat in studii prospective. Riscul relativ creste la un BMI de peste 25 intre 1.20 si 1.84.

a. Grasimile. Studii experimentale au demonstrat relatia dintre cantitatea de grasimi din dieta si carcinogeneza, ca si unele studii epidemiologice care au aratat frecventa mai mare a CCR in populatiile cu dieta bogata in grasimi. Aceste studii initiale nu au fost ulterior confirmate de studii de cohorta sau de o meta-analiza a 13 studii caz-control, cu toate acestea se considera justificata aceasta asociere si exista recomandari ferme in privinta reducerii cantitatii totale de grasimi din dieta (fapt care, desigur, are si alte efecte benefice asupra sanatatii). S-a postulat ca grasimile din dieta cresc concentratia de acizi biliari in intestin, care in prezenta bacteriilor determina un exces de diacilglicerol implicat in amplificarea semnalelor de replicare celulara

b. Carnea. Carnea rosie este asociata cu cresterea riscului de CCR, mai ales cea procesata termic, arata un review pe aceasta tema. Se presupune ca si mecanism formarea aminelor heterociclice in cursul prepararii la temperaturi mari. si in acest caz exista divergente de opinii intre diversele studii.

Dintre factorii protectori impotriva CCR se pot enumera fibrele din dieta (legume si fructe), calciul, vitaminele anti-oxidante, folatii si metionina; dintre medicamente, AINS s-au demonstrat eficiente si mai recent hormonii estrogeni.

a. Fibrele vegetale. Termenul de fibre desemneaza atat compusi solubili cat si insolubili aflati in componenta legumelor si fructelor - exemplul tipic de fibre insolubile fiind tarata de grau. Sunt presupuse mai multe mecanisme prin care fibrele modifica carcinogeneza si exista in acest sens o meta-analiza a 13 studii caz-control care concluzioneaza ca aportul alimentar de fibre vegetale este invers proportional cu incidenta CCR . Exista si aici controverse, pentru ca pe de alta parte, un studiu multicentric, randomizat, nu a putut demonstra scaderea recidivei adenoamelor colo-rectale in urma consumului unei diete bogate in fibre si saraca in grasimi .

b. Calciul. Se presupune ca ar putea inhiba carcinogeneza prin legarea acizilor biliari, blocand astfel contactul acestora cu mucoasa colonica. Studiile experimentale si epidemiologice au reusit sa demonstreze un efect pozitiv, chiar daca modest, asupra ratei de recurenta a adenoamelor colo-rectale

c. Antioxidantii. In acest grup intra multe substante printre care vitaminele A, C, E, carotenoizii, seleniul. Este postulat ca aceste substante inhiba carcinogeneza prin neutralizarea radicalilor liberi, chiar daca studii epidemiologice sunt greu de efectuat din cauza prezentei acestora in multe dintre vegetalele proaspete

d. Folatii si metionina. Folatii se gasesc in fructe proaspete si legume verzi, in vreme ce metionina se gaseste mai ales in carne. Ambii compusi contribuie cu grupari de tip metil necesare pentru sinteza nucleotidelor si reglarea genica. Unele studii retrospective cat si prospective sustin relatia inversa intre consumul acestor compusi si rata de aparitie a carcinoamelor .

2. Medicamentele.

In ce priveste AINS, cele mai multe studii epidemiologice mari, prospective, au raportat reducerea incidentei adenoamelor, cancerelor colo-rectale si mortalitatii prin CCR asociate consumului de AINS. Cel mai studiat compus a fost aspirina, care a demonstrat inclusiv scaderea ratei de aparitie a adenoamelor secundar polipectomiei initiale si secundar rezectiei curative pentru CCR la doze de 80-325mg/zi. Un alt compus bine studiat este celecoxib, care si-a demonstrat de asemenea eficienta, inclusiv in scaderea numarului de adenoame in cadrul FAP, motiv pentru care a fost aprobat de FDA ca tratament adjuvant pentru adultii cu FAP.

Terapia hormonala de substitutie post-menopauza cu estrogeni a fost asociata intr-o metaanaliza a 18 studii epidemiologice cu o reducere cu 33% a ratei de aparitie a CCR dar si a adenoamelor. Trialuri pe termen mai lung sunt asteptate in urmatorii ani.

3. Modul de viata

Activitatea fizica - cele mai multe sudii au raportat o relatie inversa intre activitatea fizica si incidenta CCR, mergand pana la o reducere relativa a riscului cu 40%, in special raportat la adenoamele avansate

Fumatul - cele mai multe studii arata o crestere a riscului de aparitie a adenoamelor la fumatori. De asemenea , s-a inregistrat o crestere a riscului de recurenta post-polipectomie a adenoamelor colonice

IV. Diagnostic

1. Manifestari clinice

CCR, asemenea multor alte boli maligne, determina simptome alarmante, care aduc pacientul la medic, tardiv in cursul evolutiei bolii, astfel ca este diagnosticat frecvent in stadii avansate.

Simptomele pe care le determina boala variaza functie de sediul anatomic al leziunii, de dimensiunea tumorii cat si in raport cu prezenta sau absenta invaziei regionale sau la distanta (vezi tabelul IV - stadializarea TNM).

Din punct de vedere anatomic si embriologic, colonul se imparte in 2 parti: colonul drept - care cuprinde cecul, colonul ascendent, flexura hepatica si doua treimi proximale ale colonului transvers si este irigat de ramuri provenind din a. mezenterica superioara si colonul stang, care cuprinde treimea distala a transversului, flexura splenica, descendentul si sigmoidul; acestea au aceeasi provenienta embriologica si vascularizatie (ramuri din a. mezenterica inferioara) ca si rectul, care insa este de obicei evaluat separat datorita particularitatilor sale anatomice si terapeutice.

Trebuie stiut ca din totalul cancerelor colorectale circa 40-45% sunt rectale, 25 % sunt sigmoidiene, 5% la nivelul transversului si circa 25-30% sunt localizate la nivelul colonului drept.

Astfel, in cazul localizarilor la nivelul colonului drept, tumorile cresc de obicei pana la dimensiuni importante fara a da simptome obstructive, datorita faptului ca materiile fecale ajunse la acest nivel au o consistenta lichida care permite depasirea unei eventuale obstructii. Pe de alta parte, astfel de tumori ulcereaza frecvent, determinand pierderi de sange in cantitate mica, clinic oculte, deoarece nu modifica de obicei aspectul scaunului si ducand in timp la dezvoltarea unei anemii de tip feripriv (microcitoza, hipocromie, anizocitoza). Aceasta se poate manifesta ca astenie fizica, fatigabilitate inexplicabila, palpitatii, angina pectorala, tulburari cognitive. Este important de subliniat aceasta modalitate de manifestare, deoarece de aici decurge necesitatea investigarii colonoscopice a colonului drept la orice adult cu anemie feripriva de etiologie neprecizata (poate cu exceptia femeilor tinere, sub 40ani, care au sangerari menstruale). Alte manifestari ale cancerului de colon drept sunt febra - in situatia in care tumora se necrozeaza sau dezvolta metastaze hepatice; durerea localizata, eventual cu iradiere epigastrica, atunci cand tumora creste semnificativ sau da invazie de vecinatate; sangerare clinic manifesta, de obicei cu aspect de hematochezis cu sange inchis la culoare.

In privinta leziunilor situate in jumatatea stanga a colonului, acestea se manifesta de obicei cu simptome obstructive, datorita faptului ca materiile fecale ajunse la acest nivel au consistenta solida sau semi-solida, realizand de obicei tabloul unui sindrom subocluziv - dureri abdominale de tip colicativ resimtite de obicei la nivelul flancului stang sau fosei iliace stangi, datorita eforturilor musculaturii colice de a invinge rezistenta data de obstacol, cu iradiere a durerii mai frecvent la nivelul pelvisului; meteorism abdominal -predominant catre colonul proximal, borborisme - cu origine in regiunea stenozata. Clasic a fost descris "fenomenul Koenig", ca manifestare a subocluziei si care presupune fenomene de constipatie, dureri abdominale in amonte de stenoza, balonari, urmate de un debaclu intestinal masiv insotit de borborisme - rezultand in disparitia pentru o perioada a manifestarilor abdominale si intr-o stare de confort pentru pacient. Mai frecvent decat tumorile de colon drept, tumorile colonului stang pot determina sangerari clinic manifeste, cu sange rosu sau cheaguri amestecate cu materiile fecale.

Alte manifestari tin de posibilele complicatii - perforatii locale sau la distanta (diastatice, la nivelul cecului) urmate de dezvoltarea unor peritonite stercorale, extrem de virulente si greu de tratat sau dezvoltarea tabloului de ocluzie intestinala franca; ambele complicatii impun interventia chirurgicala in regim de urgenta, insa cu prognostic rezervat comparativ cu interventia chirurgicala electiva. Datorita situatiei anatomice - lumen mai ingust, care nu permite cresterea mare in dimensiuni, ca si dezvoltarea semnelor ocluzive si a sangerarilor care ingrijoreaza pacientul - tumorile de colon stang sunt de obicei diagnosticate mai precoce in raport cu localizarile drepte, avand fata de acestea un prognostic de regula mai bun.

In ce priveste localizarea rectala, aceasta se poate manifesta ca rectoragie, tenesme rectale, prurit anal, dureri la nivelul rectului sau pelvisului, tulburari de tranzit - diaree alternand cu constipatie. In ce priveste sangerarile rectale, acestea au un pattern relativ caracteristic - la inceputul defecatiei si spontan intre scaune, cu sange visiniu, mai rar proaspat, rareori abundent, amestecat cu materiile fecale sau cu mucozitati (de obicei in cazul tumorilor viloase). Aceste sangerari sunt cele care aduc pacientul cel mai frecvent in fata medicului, chiar daca ele nu sunt de regula importante cantitativ, anemia semnificativa fiind rara. Durerile pelvine, tenesmele, ca si eventualele tulburari urinare, apar mai frecvent in situatia invaziei de vecinatate a cancerului rectal (catre vezica urinara, uretere, plexul nervos presacrat, organe genitale interne la femeie sau prostata la barbat). Foarte important este de subliniat frecventa atribuire in practica clinica a oricarei sangerari rectale bolii hemoroidale, urmata de o nejustificata amanare a diagnosticului adevaratei surse de sangerare.

De aceea, in fata oricarei situatii de rectoragie/hematochezis sau in oricare situatie clinica sugestiva, dat fiind polimorfismul simptomatic al cancerului colo-rectal ca si frecventa mare a acestei boli, primul gest ar trebuie sa fie tuseul rectal urmat de o explorare imagistica a colonului - colonoscopie sau cel putin recto-sigmoidoscopie, functie de simptomatologie si dotarea clinicii respective.

2. Explorarea paraclinica

A . Evaluarea imagistica

Imagistica colonului este dominata fara dubiu de colonoscopie, o metoda care reprezinta de multa vreme gold-standardul in ce priveste explorarea colonului. Este o metoda operator-dependenta in buna masura, care in maini antrenate ar trebui sa aiba un procent de reusita (este vorba de colonoscopia totala pana la cec) de peste 95% .Ratiunea pentru care este necesar ca aceasta explorare sa fie efectuata intr-o maniera "totala" deriva, evident, din statistica, care indica circa 25-30 % din cancere colorectale cu sediul in colonul drept.

Aceasta explorare ofera un inalt grad de acuitate imagistica, data atat de precizia sistemului optic cat si de marirea de cateva ori a imaginii, prin mijloace atat optice cat si electronice. Mai mult, vizibilitatea a fost imbunatatita in ultimii ani cu ajutorul unor filtre electronice(NBI=narrow band imaging) in masura sa creasca contrastul imaginii, pentru accentuarea diferentei intre aspectul normal si cel patologic al mucoasei (este hiper-evidentiat pattern-ul vascular al mucosei, ca si diferentele de culoare si textura a mucoasei). Astfel, evidentierea unei mucoase patologice este usurata, crescand si acuitatea prelevarii de biopsii din ariile considerate a fi patologice; de altfel, acest din urma aspect este cel care face in buna masura diferenta intre colonoscopie si celelalte metode imagistice, care nu permit prelevarea de probe histologice in scopul unui diagnostic anatomo-patologic.

Contraindicatiile colonoscopiei sunt mai degraba relative, dar exista cateva contraindicatii absolute - printre care abdomenul acut, infarct miocardic recent, boli respiratorii severe, instabilitatea hemodinamica, diatezele hemoragice).

Dezavantajul metodei consta in principal in disconfortul fizic dar si psihic al pacientului, aspect care poate fi mult ameliorat prin generalizarea efectuarii acestei proceduri cu sedare (Midazolam sau Propofol), modalitate larg raspandita in Europa Occidentala si SUA. Tot la capitolul disconfort este de mentionat si pregatirea pacientului pentru explorare, fapt ce necesita ingestia unei solutii de tip PEG (polietilen-glicol) menita sa realizeze o curatare osmotica a colonului.

Din pacate, colonoscopia nu este o explorare larg disponibila in toate tarile lumii, datorita atat lipsei echipamentului endoscopic cat si unui deficit de specialisti in endoscopia digestiva. De aceea, o varianta inca larg folosita consta in vizualizarea colonului distal prin recto-sigmoidoscopie fexibila sau rigida care are evident dezavantajul ca nu exploreaza decat partial rectocolonul.

Ca alternativa la colonoscopia totala este irigografia(clisma baritata cu contrast simplu sau dublu contrast). Desi explorarea radiologica a colonului este mentionata in toate manualele medicinii mondiale, este evident ca in centrele unde sunt laboratoare dezvoltate de endoscopie, clisma baritata este o explorare de exceptie. In acest moment irigografia reprezinta mai curand o metoda de rezerva pentru evaluarea colonului, datorita limitelor sale in ce priveste vizualizarea leziunilor polipoide mici (polipi de 0.5-1cm), dar si a unora dintre cancere, mai ales la nivelul colonului stang. Practic, indicatiile irigografiei raman doar trei: esecul colonoscopiei de a vizualiza intregul colon pana la nivelul cecului, evaluarea preoperatorie a colonului supraiacent unei stenoze care nu poate fi depasita cu colonoscopul si refuzul pacientului de a efectua colonoscopie.

O explorare diagnostica ce castiga teren este colografia CT. Testata mai ales pentru procedurile de screening, s-a dovedit eficienta in diagnosticarea leziunilor de peste 1cm, avand o sensibilitate de cca 90%. Dintre dezavantaje sunt de mentionat iradierea pacientului cat si costul metodei, lipsa unui numar suficient de specialisti si de aparate, ca si necesitatea ca pacientul sa efectueze pregatirea colonului, la fel ca in cazul colonoscopiei. In plus, trebuie amintita imposibilitatea prelevarii de biopsii din leziunile evidentiate, ca si imposibilitatea efectuarii unor manevre terapeutice (polipectomie).

In afara evaluarii imagistice in scop diagnostic, preoperator este necesara o evaluare imagistica in scopul stadializarii bolii. Acest lucru presupune atat evaluarea extensiei loco-regionale a leziunii cat si cautarea prezentei metastazelor.

Cele mai utilizate mijloace sunt ecografia abdominala, CT abdominal sau abdomino-pelvin, RM si radiografia pulmonara.

Ecografia abdominala este folosita ca evaluare screening a prezentei metastazelor hepatice, mai ales atunci cand CT abdominala nu este disponibila.

CT tomografia computerizata) abdominala reprezinta evaluarea recomandata in scopul determinarii prezentei metastazelor hepatice si ganglionare; in plus, poate evalua cu o buna aproximatie extensia locala a tumorii. Se poate folosi cu mult succes si pentru evaluarea prezentei metastazelor pulmonare. Este mai putin sensibila decat RM pentru evaluarea tumorilor rectale. Trebuie mentionat faptul ca explorarea CT are o si buna acuratete diagnostica, descoperirea unei tumori recto-colonice la un examen CT efectuat in alte scopuri nefiind un fapt rar. In plus, atunci cand starea pacientului este grava, sau cand pregatirea colonului nu se poate efectua, examinarea CT cu scop diagnostic este justificata realizand concomitent si stadializarea bolii.

RM (rezonanta magnetica) - are ca principala indicatie evaluarea pelvisului in cazul tumorilor rectale, putand preciza cu mare acuratete invazia peretelui rectal si a structurilor anatomice invecinate, in scopul de a ajuta la stabilirea detaliilor tehnice ale interventiei chirurgicale

Radiografia pulmonara - se foloseste ca screening pentru evaluarea prezentei determinarilor secundare pulmonare (in mod special in cazul localizarilor rectale).

Echoendoscopia (ecografia transrectala) - permite aprecierea extensiei loco-regionale a neoplasmului si se foloseste mai ales pentru evaluarea tumorilor rectale; reprezinta o foarte sensibila metoda de stadializare preoperatorie; dezavantajul consta in lipsa disponibilitatii pe scara larga

B. Evaluarea bio-umorala

Dintre markerii tumorali ai CCR, singurul aflat in practica curenta este antigenul carcino-embrionar (CEA). Desi departe de a fi un marker perfect, el poate fi foarte folositor in practica, atat vreme cat i se cunosc indicatiile si mai ales limitele .

Dintre limite, trebuie mentionata in primul rand relativa lipsa de specificitate - cresterea sa se manifesta in multe alte boli maligne (cancere de stomac, plaman, san), dar si benigne(boli inflamatorii intestinale, boala hepatica alcoolica, marii fumatori, BPCO). Nici sensibilitatea sa nu este mult mai buna, deoarce cresterea CEA semnifica de regula depasirea de catre tumora a peretelui intestinal (un stadiu T3-T4/ Dukes B2); de aceea nu este indicat a fi folosit pentru screening. In plus, nu este produs de tumorile nediferentiate si nici nu este un indicator sensibil al dimensiunilor tumorale; cele mai mari valori se intalnesc in situatia in care exista si metastaze hepatice concomitente.

Printre indicatiile folosirii sale se numara evaluarea prognostica- valorile sale crescute preoperator(>5ng/ml), reprezinta un factor de prognostic rezervat, indicand invazia peretelui intestinal. Post-operator, valorile CEA care se mentin crescute mai mult de 4 saptamani pot indica prezenta tesutului malign restant (local sau metastatic), putand ghida o eventuala reinterventie de completare a rezectiei sau cautarea determinarilor secundare. De asemenea, poate orienta asupra dezvoltarii unei recidive tumorale sau dezvoltarii metastazelor, in cazul in care valorile sale incep sa creasca dupa o perioada de scadere, fiind astfel cel mai sensibil marker al dezvoltarii unei recurente tumorale si impunand evaluare periodica. In cazul prezentei cunoscute a metastazelor, CEA poate evalua raspunsul la terapia citostatica, ghidand astfel tratamentul.

V. Stadializare si prognostic

Stadializarea preoperatorie a CCR are rolul de a orienta strategia terapeutica, dar stadializarea finala nu se poate face decat in urma interventiei chirurgicale si dupa examinarea anatomo-patologica a piesei de rezectie si a ganglionilor din statiile limfatice satelite (este important de mentionat necesitatea examinarii a cel putin 12 ganglioni limfatici, pentru o corecta stabilire a stadiului N).

In pofida progreselor inregistrate in ultimii ani in tehnica chirurgicala si terapia adjuvanta a neoplasmului colorectal, supravietuirea medie totala la 5 ani a pacientilor cu rezectii in scop curativ pentru cancer colorectal ramane de cca 62% . Este de notorietate faptul ca prognosticul bolii este covarsitor determinat de stadiul bolii la momentul diagnosticului. Astfel, desi supravietuirea la 5 ani este in jur de 90% in cazul bolii depistate precoce, sub 40% din cazuri sunt depistate in stadiu localizat, fara invazie extraintestinala (locala sau la distanta)

Prognosticul bolii este determinat de profunzimea penetrarii tumorii in peretele colonic(stadiul T, T1-T4), de invazia ganglionara loco-regionala (stadiul N, N1-N2) si de prezenta sau absenta metastazelor la distanta(M0/M1). Aceste trei criterii alcatuiesc sistemul de clasificare TNM, elaborat de UICC(Union International Contre le Cancer) si AJCC(American Joint Committee on Cancer) (vezi tabelul IV).

O a doua clasificare foarte populara si larg utilizata in practica este cea elaborata de Dukes, modificata ulterior. O paralela intre cele doua clasificari este prezentata mai jos:

      -stadiul A (T1NoMo)- tumora localizata la submucoasa, fara penetrarea muscularei;

      -stadiul B1(T2NoMo) - tumora ce penetreaza musculara proprie;

      -stadiul B2(T3-T4NoMo) - tumora invadeaza intreg peretele colonului pana la seroasa(T3) sau o depaseste (T4); oricare stadiu Dukes B presupune lipsa  afectarii ganglionare

-stadiul C - tumora cu prinderea ganglionilor loco-regionali; se subdivide functie de gradul de penetrare a peretelui - C1(T2N1Mo) respectiv C2 (T3-4 N1Mo sau orice N2)

-stadiul D - metastaze in organe la distanta, indiferent stadiul T sau N(TxNxM1).

Dupa cum se observa in tabelul de mai jos, supravietuirea la 5ani a pacientilor cu CCR este in mare masura influentata de implicarea sau nu a ganglionilor limfatici loco-regionali, fiind drastic redusa in stadiile Dukes C (TxN1). In ce priveste prezenta metastazelor la distanta (M1), sansele de supravietuire la 5ani sunt aproape nule.

Tabel IV - Supravietuirea la 5 ani in functie de stadiul TNM in cancerul colorectal

(dupa J. Weitz, M. Koch, J. Debus, T. Hhler, P. Galle, M. Bchler - Colorectal cancer, in The Lancet, Volume 365, Issue 9454, Pages 153-165)

In afara stadiului TNM, o multime de alti factori mai sunt implicati in prognosticul bolii pe termen lung, tinand in principal de tipul histologic al tumorii dar si de unii factori clinici (varsta la diagnostic, modalitatea de prezentare a tumorii) - vezi tabelul V

Tabel V - Caracteristici histo-patologice si clinice cu influenta asupra prognosticului in cancerul colorectal- adaptat dupa Bresalier R Malignant Neoplasms of the Large Intestine,In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ,editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)

1. FACTORI HISTOPATOLOGICI

A. Stadiul pTNM postrezectie - cresterea stadiului diminueaza semnificativ prognosticul

- gradul invaziei peretelui intestinal - profunzimea invaziei afecteaza negativ prognosticul

- numarul limfonodulilor metastazati - prognostic semnificativ mai bun in cazul a 1-3 fata

de peste 4 limfonoduli invadati (N1>N2)

B. Histologia tumorii primare

- gradul de diferentiere - tumorile bine diferentiate au prognostic mai bun decat cele slab- sau nediferentiate

- carcinom mucinos (coloid) sau cu celule "in inel cu pecete" - prognostic nefavorabil

- carcinom schiros - prognostic nefavorabil

- invazia venoasa  - prognostic nefavorabil

- invazia limfatica  - prognostic nefavorabil

- invazia perineurala  - prognostic nefavorabil

- reactia inflamatorie si imunologica locala  - prognostic favorabil

Morfologia tumorii primare - tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun decat cele ulcerative/infiltrative

Marimea tumorii primare  - nici un efect in majoritatea studiilor

2. FACTORI CLINICI

- diagnosticarea tumorii la pacientii asimptomatici - posibil prognostic favorabil

- durata simptomatologiei  - nici un efect demonstrat

- rectoragiile ca simptom de debut  - prognostic favorabil

- tumorile obstructive - prognostic nefavorabil

- tumorile perforate  - prognostic nefavorabil

- localizarea tumorii pe intestinul gros  - prognostic mai bun pentru tumorile de colon

comparativ cu tumorile rectale ; prognostic mai bun pentru  localizarile pe colonul stang comparativ cu cele de pe colonul drept

- varsta pacientului la diagnostic mai mica de 30 de ani  - prognostic nefavorabil

- valoarea crescuta a CEA preoperator  - prognostic nefavorabil

- prezenta metastazelor la distanta  - inrautateste marcat prognosticul

VI. Screeningul CCR

Acesta se adreseaza populatiei asimptomatice prezentand un risc standard sau crescut de a dezvolta boala si este stratificat pe grupe de risc, modalitatile de investigare fiind astfel adaptate probabilitatii de a dezvolta boala.

CCR prezinta o serie de caracteristici care justifica screening-ul :

este o afectiune frecventa, cu evolutie potential letala in lipsa diagnosticului si a tratamentului efectuate in timp util;

se dezvolta din leziuni bine definite, adenoamele colo-rectale, a caror excizie previne continuarea evolutiei catre malignizare;

evolutia bolii de la stadiul de adenom catre cel de carcinom, ca si cea a cancerului de la stadiul curabil chirurgical catre stadiile avansate este lenta, de ordinul anilor

testele efectuate in scop de screening s-au dovedit cost-eficiente si sunt larg disponibile (din pacate cu diferente semnificative intre tari).

Din punct de vedere al raportului cost-eficienta, o evaluare facuta in Statele Unite a aratat un cost de 20000 pana la 40000 USD per an de viata castigat. Intre cele patru proceduri de screening disponibile in acest moment se enumera testul pentru hemoragii oculte fecale (F.O.B.T.), recto-sigmoidoscopia, clisma baritata cu dublu-contrast si procedura gold-standard, colonoscopia.

Tabel VI - Comparatia diferitelor metode de diagnostic si screening ale cancerului si polipilor colorectali adaptat dupa Bresalier R Malignant Neoplasms of the Large Intestine,In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, editors. Gastrointestinal and Liver Disease, 8-th edition: Saunders; 2006, p. 2759-2810.)

Procedurile imagistice au fost discutate mai sus, asa ca vom vorbi in cele ce urmeaza doar despre F.O.B.T. (ex. testul Hemocult)

Testul Hemocult permite determinarea hemoragiilor oculte in scaun. Este  un test screening care se adreseaza persoanelor asimptomatice si are ca scop descoperirea persoanelor suspecte de a avea o leziune colonica, ce vor fi supuse apoi colonoscopiei in scop diagnostic. Testul are anumite limitari, legate de intreruperea consumului de carne si a produselor cu continut semnificativ de fier in zilele anterioare efectuarii testului. Testul Hemocult este recomandat sa fie facut anual, in general dupa varsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai modern, nu necesita o pregatire speciala (regim fara carne) si are o sensibilitate superioara, iar testul Hemocult imunologic, cel mai specific, evidentiaza in scaun prezenta hemoglobinei umane. 

Asa cum spuneam, populatia menita a fi supusa screeningului pentru CCR se stratifica in doua grupe : 1. cu risc standard si 2. cu risc crescut

1. Screningul populatiei cu risc standard

In aceasta categorie intra persoanele de peste 50 de ani, fara alti factori de risc aditionali (personali sau familiali).

Procedura recomandata de catre American Cancer Society pentru screeningul acestui grup este reprezentata de colonoscopie efectuata la interval de 10 ani, incepand de la varsta de 50 de ani. Eficienta sa a fost demonstrata de mai multe studii, prezentand marele avantaj al diagnosticarii si tratarii in acelasi timp a leziunilor precursoare cancerului, prin polipectomie - fapt ce a demonstrat reducerea incidentei CCR cu 50-90% in diverse studii.

Ca alternative la colonoscopie, se recomanda sigmoidoscopie flexibila la fiecare 5 ani combinata cu test Hemocult anual respectiv irigografie cu dublu contrast combinata de asemenea cu un test Hemocult anual.

2. Screeningul populatiei cu risc crescut

In aceasta categorie se incadreaza pe de o parte pacientii cu risc familial sau ereditar de CCR iar pe de alta parte pacientii cu istoric personal care predispune la dezvoltarea CCR .

2A. Subiectii cu risc familial sau ereditar de CCR :

subiecti cu risc familial de cancer sau adenoame colo-rectale, care nu se incadreaza in categoriile de cancer ereditar

subiecti provenind din familiile cu cancer ereditar non-polipozic (sindromul Lynch I si II)

subiecti provenind din familiile cu polipoza adenomatoasa familiala

2B. Pacientii cu istoric personal predispozant catre CCR :

pacientii cu adenoame sau cancer colo-rectal in antecedente

pacientii cu boli inflamatorii intestinale idiopatice (recto-colita ulcero-hemoragica si boala Crohn)

Tabel VII - Incadrarea persoanelor asimptomatice in grupele de risc pentru cancer colorectal

Tabelul de mai jos detaliaza modalitatea de screening pentru fiecare dintre aceste categorii:

Tabel VIII -Ghidurile de supraveghere si screening recomandate de "American Cancer Society" pentru persoanele avand risc mediu sau crescut de cancer colorectal

VII. Tratamentul CCR

Cancerul colo-rectal are particularitati terapeutice ce tin pe de o parte de stadiul bolii iar pe de alta, de localizare.

In cele ce urmeaza vom prezenta componentele terapiei CCR, incepand cu tratamentul in scop curativ, adica cel chirurgical si continuand cu tratamentul adjuvant respectiv paleativ, dupa caz - este vorba de chimioterapie si radioterapie. Pe de alta parte, sunt prezentate alte cateva optiuni terapeutice moderne, incluzand terapia moleculara si terapia paleativa locala (stentarea).

Tratamentul chirurgical

IA. Evaluarea preoperatorie

Tratamentul chirurgical reprezinta principala modalitate terapeutica a CCR, oferind cel mai mare potential de vindecare si reprezinta singura interventie terapeutica in stadiile precoce (std I). In functie de stadiul tumorii, evaluat atat preoperator cat si postoperator, tratamentul chirurgical poate fi sau nu asociat cu tratament adjuvant radio-chimioterapic.

Preoperator se evalueaza imagistic prezenta metastazelor ganglionare sau la distanta (ficat, plaman, etc.), extensia loco-regionala (importanta mai ales in cazul cancerului rectal) si se face o evaluare bio-umorala incluzand obligatoriu HLG si CEA, dincolo de evaluarea biochimica standard (functia renala, hepatica, glicemie etc.) si de evaluarea clinica a pacientului. O atentie particulara se va acorda semnelor de extensie la distanta a bolii - anorexie, scadere ponderala, febra ca si comorbiditatilor, care ar putea modifica optiunea terapeutica (boli cardiace sau pulmonare severe, insuficienta hepatica sau renala, etc.). In cadrul evaluarii clinice, tuseul rectal este o manevra care nu ar trebui sa lipseasca din evaluarea oricarui pacient care a prezentat rectoragie si in general oricand se suspicioneaza o tumora recto-colonica.

In cadrul evaluarii imagistice initiale a cancerului rectal, cea mai sensibila metoda de a determina extensia bolii la nivelul peretelui rectal este probabil ultrasonografia endoscopica (EUS), avand o sensibilitate de 85-90%; aceasta metoda prezinta insa dezavantajul slabei disponibilitati, fiind prezenta numai in centre inalt specializate si fiind inalt operator-dependenta.

A doua metoda imagistica, aproape la fel de eficienta in evaluarea extensiei locale, este reprezentata de rezonanta magnetica (MRI); aceasta prezinta si avantajul evaluarii mai bune a extensiei loco-regionale la nivelul ganglionilor pelvini. Costurile sunt insa mai mari decat ale EUS si disponibilitatea sa este de asemenea relativ limitata. A nu se uita ca in cadrul evaluarii imagistice initiale a CR este obligatorie imagistica pulmonara (radiografie sau CT), datorita frecventei metastazari la acest nivel.

Evaluarea imagistica preoperatorie a cancerului colonic trebuie de asemenea sa includa evaluarea ficatului - cel putin ecografie, ideal CT sau RM si a plamanului. In cazul cancerelor colonice stenozante care nu permit completarea examinarii colonoscopice in amonte de tumora, se recomanda evaluare prin irigografie cu dublu contrast, prin colografie CT sau prin RM, deoarece in cca 4% din cazuri se descriu leziuni sincrone.

IB. Tratamentul chirurgical

Acesta se efectueaza pe baza anatomiei vasculare a colonului si tinand cont de extensia locala a tumorii. Actul operator cuprinde rezectia tumorii cu ligatura pediculilor vasculari aferenti si a ganglionilor limfatici loco-regionali, tinand cont de respectarea criteriilor de siguranta oncologica. Acestea presupun rezecarea a 5cm proximal si distal de tumora in cazul cancerului colonic, respectiv 5cm proximal si cel putin 2cm distal in cazul cancerului rectal, ca si excizia ganglionilor limfatici sateliti tumorii.

In cursul laparotomiei este recomandabila examinarea intregului abdomen - incluzand ficatul, hemidiafragmele si pelvisul, ca si palparea atenta a intregului cadru colic.

Functie de localizarea tumorii se va practica o rezectie mai mult sau mai putin extinsa, bazata pe vascularizatia colonica, mentionata anterior.

Astfel, in cazul tumorilor localizate la nivelul cecului, colonului ascendent sau flexurii hepatice, se va practica o hemicolectomie dreapta cu ileo-transverso-anastomoza, incluzand disectia ganglionilor limfatici mezenterici; daca tumora e situata la nivelul colonului transvers proximal, hemicolectomia dreapta va fi extinsa corespunzator pentru a include segmentul afectat in limite de siguranta oncologica.

In ce priveste tumorile colonului transvers mediu si distal, rezectia va fi urmata de o anastomoza intre colonul ascendent si descendent daca vascularizatia permite, iar ca o alternativa se va considera colectomia subtotala urmata de ileo-rectoanastomoza.

Tumorile colonului stang proximal (flexura splenica, descendent) se trateaza prin hemicolectomie stanga urmata de colo-rectoanastomoza, in vreme ce tumorile sigmoidului se pot trata prin rezectie segmentara urmata de anastomoza termino-terminala.

Tumorile jonctiunii recto-sigmoidiene ca si a rectului proximal si mediu (peste 6-8cm de la linia cutaneo-mucoasa) se excizeaza pe cale anterioara, cu conservarea rectului si anastomoza colo-rectala (operatia tip Dixon); interventia include obligatoriu excizia ganglionilor mezenterici si hipogastrici.

Cancerele de rect mediu si inferior aflate la sub 6 cm de la sfincterul anal ridica probleme tehnice particulare datorita localizarii anatomice a rectului (situat retroperitoneal, inconjurat de grasimea perirectala) si prezentei sfincterului anal . Operatia standard pentru aceasta localizare presupune rezectia totala a rectului impreuna cu mezorectul, pe cale abdomino-perineala, urmata de colostoma stanga permanenta (sigmoidiana). Acest fapt este urmat de multe ori de consecinte psihice importante pentru pacient si familie - care nu de putine ori refuza aceasta interventie. De aceea, abordarea moderna a cancerului rectal mediu si inferior incearca pe cat posibil prezervarea sfincterului anal, ceea ce se poate reusi in cazul in care tumora se afla la peste 4 cm de sfincterul anal. La aceasta abordare chirurgicala contribuie in buna masura si folosirea stapplerului circular, care permite anastomoze foarte joase la nivelul pelvisului.

Practic exista trei optiuni majore in ce priveste abordarea chirurgicala a cancerului de rect :

1)rezectie pe cale abdominala cu anastomoza colo-rectala,

2)excizia locala si

3)rezectia totala pe cale abdomino-perineala.

Prima optiune terapeutica s-a discutat mai sus si se aplica de regula in cazul tumorilor de rect superior (proximal) dar in multe cazuri si pentru tumorile de rect mediu aflate la peste 6cm de sfincterul anal.

In ce priveste celelalte doua optiuni, ele se aplica in cazul tumorilor de rect inferior si uneori pentru cele de rect mediu. Criteriile care pledeaza pentru rezectia locala a tumorii includ localizarea rectala medie sau inferioara, dimensiunea tumorii sub 4cm diametru , aspectul vegetant (polipoid), histologia bine diferentiata, stadiul T1; pentru cele care intrunesc criteriile de mai sus dar prezinta invazie la nivelul muscularei ( T2) se va asocia radio si chimio-terapie adjuvanta , iar pentru celelalte situatii este indicata interventia radicala cu rezectie totala a rectului si mezorectului si anus iliac stang permanent.

IC. Tratamentul chirurgical paleativ

In ce priveste identificarea unor eventuale metastaze hepatice, trebuie spus ca CCR face parte din categoria cancerelor care isi pastreaza indicatia chirurgicala si in aceste conditii - desigur, in situatii particulare. Indicatia chirurgicala se refera pe de o parte la tratamentul chirurgical al tumorii primare, in scop paleativ, cat si la tratamentul chirurgical al metastazelor.

Tratamentul chirurgical paleativ se aplica in scopul de a preveni dezvoltarea complicatiilor cu risc vital; printre acestea se numara ocluzia intestinala data de cresterea tumorii, perforatia tumorii catre peritoneu realizand tabloul de peritonita stercorala hiperseptica, anemia data de sangerarea tumorii, invazia organelor vecine.

Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice poate fi efectuat in conditiile in care sunt indeplinite anumite criterii de rezecabilitate - metastaze hepatice unice sau grupate intr-un singur lob, lipsa localizarilor metastatice extrahepatice, lipsa comorbiditatilor majore, posibilitatea tehnica a rezectiei tuturor leziunilor(Ro). In aceasta situatie abordarea chirurgicala se poate insoti de chimioterapia intraarteriala adjuvanta, pentru imbunatatirea prognosticului.

Abordarea chirurgicala agresiva a acestor metastaze ar putea fi justificata pe de o parte de slaba speranta de viata in cazul in care acestea raman pe loc (sub 1an) iar pe de alta parte de rezultatele promitatoare obtinute in centrele cu experienta (pana la 30% supravietuire la 5ani). Din pacate nu mai mult de 10-20% din pacientii in stadiul IV se incadreaza in criteriile de rezecabilitate, in conditiile in care 15-20% din pacienti prezinta metastaze hepatice la momentul diagnosticului iar aproximativ 20% vor dezvolta metastaze metacrone in urmatorii 5 ani post-operator

Post-operator strategia terapeutica poate fi modificata functie de extensia tumorii constatata intraoperator si de rezultatul piesei de rezectie - tipul histologic al cancerului, gradul de invazie al peretelui, extensia locala, rezultatul evaluarii ganglionarilor recoltati intraoperator (de mentionat ca minim 12 ganglioni sunt necesari pentru o corecta evaluare a extensiei regionale).

II. Tratamentul adjuvant : radio- si chimio-terapia

Tratamentul adjuvant se aplica stadiilor II si III - clasificarea TNM, respectiv B2 si C -clasificarea Dukes.

Tratamentul adjuvant radioterapic se aplica doar cancerului rectal std B2 si C, in scopul prevenirii recidivelor dupa interventia chirurgicala; frecventa recidivelor este estimata la 20-40% dupa rezectia in scop curativ. Doua particularitati anatomice ale rectului contribuie la raspandirea celulelor maligne : lipsa existentei seroasei si bogata retea limfatica ce dreneaza aceasta regiune anatomica. De aici deriva importanta tratamentului adjuvant radioterapic, acesta avand scopul de a distruge celulele tumorale de la nivelul tesutului perirectal si ganglionilor adiacenti.

Din punct de vedere al momentului optim pentru aplicarea acestui tip de terapie exista inca divergente de opinie daca ar trebui aplicata inainte sau dupa momentul operator. In linii mari insa, se considera ca tumorile de dimensiuni mari(T3-T4), invazive, cu extensie perirectala, vasculara si ganglionara sau cu histologie avand prognostic prost (cancere slab diferentiate) beneficiaza de radioterapia preoperatorie vizand rezecabilitatea in vreme ce tumorile rezecabile la momentul diagnosticului (T2-T3) si fara criterii de severitate ar putea beneficia de rx-terapia post-operatorie.

Din punct de vedere tehnic, doza standard de iradiere este de 45-50Gy, care insa presupune o durata a terapiei de cca 5 saptamani in conditiile administrarii a cca 2gy/zi, 5zile/saptamana. Temporizarea interventiei chirurgicale nu este insa unanim acceptata de chirurgi si oncologi, de aceea o formula alternativa este administrarea a 25Gy in 5 sedinte, repartizate pe parcursul a 5zile preoperator

Din punct de vedere al eficientei statistice, studiile prospective randomizate nu demonstreaza o crestere a supravietuirii pentru nici una din variantele de radioterapie aplicate numai impreuna cu terapia chirurgicala, in schimb exista beneficiu asupra supravietuirii atunci cand se aplica impreuna cu chimioterapia. De aceea, standardul tratamentului tumorilor rectale aflate in stadiul II si III(Dukes B si C) include alaturi de tratamentul chirurgical atat radioterapia cat si chimioterapia.

Tratamentul adjuvant chimioterapic se adreseaza tuturor tumorilor colonice la care exista invazie ganglionara (stadiul III/DukesC), tumorilor rectale incepand de la stadiul II (Dukes B) cat si tumorilor colonice aflate in stadiul II dar la care se identifica elemente prezentand risc mare de recidiva (stadiul T4, invazie venoasa sau perineurala, tumora perforata sau ocluziva, histologie slab diferentiata, evaluare a mai putin de 12 ganglioni limfatici). Data fiind o rata de recadere post-operatorie de 20-30% in cazul stadiului II si respectiv de 50-70% in stadiul III, in lipsa tratamentului adjuvant, terapia chimioterapica adjuvanta devine un factor foarte important in preventia recaderii bolii.

Schemele de tratament s-au bazat timp de cinci decenii pe combinatia de 5-fluorouracil si acid folinic, in diverse combinatii, demonstrand statistic scaderea recurentelor in conditii de cost-eficienta - 10-15% raspuns partial (scaderea mortalitatii la 5ani). Aceasta combinatie ramane si astazi folosita, de regula in schema de administrare 5zile/saptamana, repetat lunar timp de 6luni (schema Mayo, etc.)

In ultimii ani, noi agenti chimioterapici si-au facut loc in prim-planul terapiei - oxaliplatina, irinotecan, capecitabina, levamisol, bevacizumab (ultimul folosit mai ales in tratamentul CCR metastatic).

Oxaliplatina este un derivat de platina inrudit cu cisplatinul, de care difera insa prin profilul toxicitatii dar si a indicatiilor. Astfel, spre deosebire de cisplatin, nu determina toxicitate renala si nici hematologica semnificativa, fiind grevata insa de o toxicitate nervoasa periferica (neuropatie senzoriala). Trialurile comparative initiate de National Cancer Institute arata un plus de eficienta pentru combinatia de oxaliplatina si 5-FU comparativ cu toate celelte scheme, incluzand si combinatia irinotecan si 5-FU. Astfel, in acest moment, schema FOLFOX4 (incluzand oxaliplatin, 5-FU si leucovorin), tinde sa devina principala recomandare pt terapia adjuvanta a CCR stadiul II si III, pe langa recomandarea deja bine stabilita in tratamentul paleativ al CCR metastatic. Initierea se recomanda a fi facuta in primele 6 saptamani post-operator

Irinotecanul, un derivat de topoizomeraza, reprezinta mai curand o alternativa pentru tratamentul paleativ al CCR metastatic, folosit de asemenea in combinatie cu 5-FU si leucovorin.   Capecitabina este un pro-drog al 5-FU, avand avantajul administrarii orale si mentinand astfel o concentratie sangvina constanta a substantei active, mimand admiministrarea in infuzie continua. Doua studii comparative au aratat o rata superioara de raspuns fata de 5-FU, dar fara a se demonstra vreun beneficiu in ce priveste supravietuirea.

Levamisolul, in combinatie cu 5-FU, a dat rezultate foarte bune in studii pentru tratamentul adjuvant al CCR mai ales in cazul stadiului III, reducand intr-un studiu mare, pe 1296 pacienti, riscul relativ de recidiva si mortalitatea , comparativ cu chirurgia singura

Tratamentul CCR metastatic

Reprezinta tratamentul paliativ al formelor de CCR aflat in stadiul IV. Metastazarea CCR se produce cel mai frecvent la nivelul ficatului, situatie evidenta inca de la diagnosticul initial in 10-25% din cazuri. In cazul determinarilor secundare hepatice metacrone, acestea sunt cel mai frecvent diagnosticate in decursul primilor 2ani (70-80% din cazuri).

Modalitatile de tratament includ interventia chirurgicala, tratamentul chimioterapic, terapia tintita cu agenti moleculari si stentarea endoscopica a tumorii.

In ce priveste tratamentul chirurgical, acesta este indicat in majoritatea cazurilor pentru rezectia tumorii colonice primare, mai ales cand aceasta este simptomatica (stenoza, hemoragie, compresie a organelor din jur). In cazuri selectionate si numai daca rezectia tumorii primare s-a facut cu intentie curativa, se poate tenta rezectia inclusiv a determinarilor secundare hepatice, cu cateva conditii: acestea sa fie localizate la nivelul unui singur lob, in lipsa invaziei vasculare, ca parenchimul restant sa fie de cel putin 40% si cu functie normala, in lipsa altor determinari extrahepatice si in conditiile lipsei unor comorbiditati semnificative ale pacientului. Aceste conditii nu sunt insa indeplinite de mai mult de 10-15% dintre pacientii aflati in acest stadiu (in medie 5-6%)

Principala alternativa paleativa ramane insa terapia chimioterapica bazata pe agentii anterior amintiti - 5-FU+Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan, la care se adauga doi agenti biologici reprezentati de Bevacizumab si Cetuximab. Acestia din urma sunt doi anticorpi monoclonali indreptati impotriva factorului de crestere endotelial si respectiv a receptorului pt. FCE, avand de cativa ani aprobarea FDA in acest sens.

Schemele folosite in mod obisnuit asociaza 5-FU si LV la Oxaliplatin (FOLFOX4) sau la Irinotecan (FOLFIRI). O optiune mai recenta si aprobata de FDA in prima linie terapeutica, in combinatie cu regimurile bazate pe 5-FU, este reprezentata de bevacizumab; acesta este un anticorp monoclonal care actioneaza prin legarea factorului de crestere endotelial (VEGF), scazand astfel angiogeneza tumorala, ca si permeabilitatea vasculara

O alternativa la chimioterapia sistemica o reprezinta administrarea citostaticului direct in artera hepatica, fie intraoperator fie pe cale angiografica, in scopul de a scadea complicatiile sistemice . Se folosesc de regula pirimidine fluorinate, precum 5-FU si floxuridina (FUDR). Din pacate, impactul negativ asupra functiei hepatice si tubului digestiv sunt semnificative.

Tratamentul paleativ endoscopic al CCR presupune de regula montarea unui stent autoexpandabil metalic, avand dimensiuni specific adaptate colonului. Succesul procedurii se apreciaza in primul rand prin ameliorarea calitatii vietii pacientului. Odata cu stentarea tumorii se reia tranzitul intestinal in conditii cvasinormale, practic scotand pacientul din ocluzie sau prevenind instalarea iminenta a acesteia si eliminand astfel simptomele ce deriva din aceasta conditie. In cazul cancerului rectal nerezecabil si stenozant stentarea reprezinta o alternativa la montarea unei colostome, cu conditia ca extremitatea distala a tumorii sa fie situata la mai mult de 6cm fata de sfincterul anal, pentru a nu interfera cu continenta.

Alte modalitati paleative aplicate pe cale endoscopica, dar mai rar folosite, sunt fotoablatia LASER, injectarea de agenti sclerozanti sau coagularea in plasma de argon (aceasta din urma este eficienta mai ales in stoparea sangerarilor de la nivelul masei tumorale).

Trebuie insa retinut ca paliatia endoscopica este o metoda de ultima intentie in tratamentul CCR si se recomanda numai pacientilor cu tumori stenozante nerezecabile sau a caror stare clinica ar face interventia chirurgicala prea riscanta.

BIBLIOGRAFIE

American Cancer Society Guidelines for early detection guidelines for prostate,  colorectal and endometrial cancers. CA Cancer J Clin 1:51, 2001

Barbulescu M. - Screeningul in CCR - Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol.3, Nr. 1

Cotton PB, Durkalski VL, Pineau BC, et al.: Computed tomographic colonography (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection of colorectal neoplasia. JAMA 291 (14): 1713-9, 2004.

Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61 : 759-766

Ghiduri si protocoale de practica medicala in gastroenterologie - Cancerele digestive. SRGH, 2007

Gyrd-Hansen D, Sgaard J, Kronborg O: Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness. Health Econ 7 (1): 9-20, 1998.

Jemal, Siegel, Ward et al. - Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:107, 2006

Levin B. - Colorectal Cancer Review - Medscape, 2006

Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL: Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 142 (8): 635-50, 2005.

Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A, et al.: Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 355 (9211): 1211-4, 2000.

Ries, Wingo, Miller et al. : The annual report to the nation on the status of cancer; Cancer 88:2398, 2000

Robert S. Bresalier - Malignant Neoplasms of the Large Intestine - in Sleisenger&Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 2006

Wagner JL, Tunis S, Brown M, et al.: Cost-effectiveness of colorectal cancer screening in average-risk adults. In: Young GP, Rozen P, Levin B, eds.: Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. London, England: WB Saunders, 1996, pp 321-356

Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, et al.: Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 112 (2): 594-642, 1997.

Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al.: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 329 (27): 1977-81, 1993.