RECEPTORII FARMACOLOGICI

RECEPTORII  FARMACOLOGICI

Sunt macromolecule proteice capabile sa lege specific substante active formand cu acestea complexe care comanda anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari si prezinta pe suprafata o zona a carei conformatie sterica se potriveste perfect cu conformatia medicamentului . Aceasta zona poarta numele de situs receptor . Potrivirea este perfecta , existand stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leaga de receptori , iar cei dextro , nu ) .

Formarea complexului medicament receptor se realizeaza prin stabilirea unor legaturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legaturi ionice , Van der Walls , punti de hidrogen ) . Legaturile sunt reversibile , medicamentul legandu-se si desfacandu-se cu repeziciune si de repetate ori . Mai rar se formeaza legaturi covalente ( stabile si puternice ) care determina un efect prelungit , deseori toxic .

Exista 4 grupe de receptori :

Canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezinta in centru un por prin care patrund ionii in functie de gradientul electrochimic .

Sunt formate din 4-5 subunitati care delimiteaza porul . Fiecare subunitate este formata dintr-o macromolecula proteica care traverseaza de 6 ori membrana . Canalele ionice prezinta selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subunitati prezinta la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente .

De exemplu : canalul de Na are 5 subunitati ; doua prezinta la polul extracelular cate un situs de care se leaga acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modifica starea functionala a canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele il inchid . Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorita gradientului de concentratie , Na patrunde in celula depolarizand membrana , producand excitarea celulei .

In cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA → se produce deschiderea canalului→ hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celula .

Medicamentele care actioneaza prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid si de scurta durata ; latenta este de ordinul secundelor sau milisecundelor .

Receptori cuplati cu proteinele G -sunt molecule care traverseaza de 7 ori membrana celulara . Intre segmentele transmembranare 3 si 4 se gaseste situsul receptor pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , intre segmentele transmembranare 5 si 6 ,se leaga proteina G .

Proteina G este alcatuita din 3 subunitati α , β , . Cand medicamentul se fixeaza pe situs ,se produce o modificare conformationala a proteinei receptoare ,modificare care se transmite proteinei G . Aceasta devine capabila sa fixeze GTP . Dupa fixarea GTP , portiunea α se desprinde de β si si influenteaza activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se mentine cat timp GTP este fixat de subunitatea α . α are proprietati hidrolitice → prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui α de a influenta enzimele celulare , iar α se recupleaza cu β si

Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se realizeaza timp de cateva milisecunde , in timp ce proteina G ramane activa aproximativ 10 sec.

Proteina G este cuplata stimulator sau inhibitor cu o anumita enzima membranara care pune in actiune mesagerii secunzi .

Exista mai multe tipuri de proteine G :

I.           Proteine Gs - stimuleaza activitatea adenilatciclazei care transforma ATP in AMPc ( adenilatciclaza creste cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce activeaza proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , in ficat fac glicogenoliza , iar in adipocit , lipoliza .

II.        Proteine Gi inhiba adenilatciclaza, care determina scaderea AMPc ,avand efecte inverse .

III.     Proteine Gq - stimuleaza activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) si diacilglicerol ( DAG ).

ITP - este hidrosolubil , difuzeaza in citoplasma si stimuleaza eliberarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaza anumite proteinkinaze.

DAG - activeaza proteinkinaza C .

Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii isi datoresc efectele modificarii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici .

Activarea receptorilor cuplati cu proteine G necesita mai multe etape→ latenta de actiune este mai mare ( sec. sau minute ) .

Receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezinta la polul extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezinta activitatea enzimatica propriu-zisa.

Fixarea medicamentului declanseaza proprietatile enzimatice .

Exemplu : receptorul pentru insulina este un monomer transmembranar ; prin legarea medicamentului se formeaza dimeri cu proprietati enzimatice .

Receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile in citoplasma celulei ; cuprind 2 subunitati cuplate : una efectoare ( SE ) , si una inhibitoare ( SI ) .

SE prezinta un situs pentru legarea medicamentului . Cand medicamentul se leaga , subunitatea efectoare patrunde in nucleul celular si stimuleaza sinteza de protein - enzime si cresterea lor in organism .

Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni .

Acest tip de receptori au o latenta foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de medicamentele ce actioneaza pe acesti receptori este foarte lunga . Efectul dureaza pana cand dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continua multa vreme dupa ce medicamentul a disparut din organism .

Receptorii farmacologici corespund unor substante endogene ( de exemplu morfina are ca substante endogene β-endorfine si enkefaline ) .

Aceste substante endogene participa la realizarea diverselor sisteme de reglare a functiilor organismului. Unele substante sunt neurotransmitatori ( adrenalina , acetilcolina ) , altele sunt hormoni , iar altele au rol in reglarea tisulara ( heparina , histamina , serotonina etc. ) .

Substantele endogene sunt agoniste → se fixeaza la receptor si il activeaza .

De regula , receptorii se denumesc dupa agonistii care ii activeaza ; de exemplu : receptori adrenergici , colinergici, histaminergici.

Agonistii pot fi folositi ca medicamente , avand acelasi efect.

Medicamentele actioneaza in functie de numarul de receptori prezenti in organul respectiv . Cu cat anumiti receptori sunt raspanditi in intreg organismul , cu atat medicamentul are o multitudine de efecte si este mai greu de utilizat. Daca exista anumiti receptori numai in anumite organe, medicamentele corespunzatoare vor influenta numai acele organe.

Substantele endogene au un anumit tonus → ele se gasesc intr-o anumita concentratie , iar reglarea functiei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul si parasimpaticul ).

Blocantul scoate din functie tonusul agonistului fiziologic producand efecte inverse agonistului . Medicamentele, influentand mecanismele de reglare , afecteaza intreg organismul .

Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relatii functionale stabilite intre organe ; de exemplu : Digoxinul creste frecventa cardiaca → creste debitul cardiac → creste fluxul sanguin renal → creste filtrarea glomerulara → creste diureza.

Efectul depinde de starea fiziologica a organismului :

Cand exista un tonus crescut al substantelor endogene , medicamentele agoniste au efect slab ( pentru ca substantele endogene, fiind in concentratie mare, ocupa un numar mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic.

Cand tonusul substantelor endogene este scazut → invers .

Efectul medicamentelor depinde si de starea de sanatate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente .

Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu, administrarea indelungata a Morfinei necesita doze din ce in ce mai mari pentru ca efectul sa fie acelasi ) . Tratamentul indelungat cu anumite substante determina scaderea progresiva a eficacitatii. Acest lucru se numeste toleranta la medicament . Cand toleranta se realizeaza dupa un timp scurt, se dezvolta o stare de toleranta acuta ,numita tahifilaxie .

Invers, privarea receptorilor de agonistii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente .

Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifesta prin varierea numarului de receptori : cand se administreaza un anumit medicament timp indelungat , scade numarul de receptori , iar cand nu se administreaza deloc , creste numarul de receptori ( down si up regulation ) .

Nu toate medicamentele actioneaza prin intermediul receptorilor . Exista foarte putine medicamente de acest gen . Exemple: substante antiacide , manitol .