Ebixa este un medicament care contine substanta activa clorhidrat de memantina. Este disponibil sub forma de comprimate alungite (albe: 5 mg si 10 mg; portocalii mg; rosii: 20 mg) si sub forma de picaturi orale (0,5 mg per picatura). Comprimatele de 10 mg sunt crestate special astfel incat sa poata fi rupte cu usurinta in doua.

Pentru ce se utilizeaza Ebixa?

Ebixa este utilizat pentru tratamentul pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa. Boala Alzheimer este un tip de dementa (disfunctie cerebrala) care afecteaza treptat memoria, intelectul si comportamentul.

Medicamentul se elibereaza numai pe baza de reteta.

Cum se utilizeaza Ebixa?

Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea bolii Alzheimer. Tratamentul trebuie initiat doar daca exista un ingrijitor care sa monitorizeze cu regularitate utilizarea de catre pacient a medicamentului Ebixa. Ebixa trebuie administrat o data pe zi, cu sau fara alimente, de fiecare data la aproximativ aceeasi ora din zi. Pentru a preveni efectele secundare, doza de Ebixa este crescuta treptat in cursul primelor trei saptamani de tratament: in prima saptamana, doza este de 5 mg, in a doua, de 10 mg, iar in cea de-a treia, de 15 mg. Incepand cu saptamana a patra, doza de intretinere recomandata este de 20 mg, o data pe zi.

La pacientii care prezinta afectiuni renale moderate sau severe poate fi necesara reducerea dozei. La pacientii cu afectiuni hepatice severe siguranta si eficacitatea Ebixa nu au fost stabilite. Pentru informatii suplimentare, a se consulta prospectul.

Cum actioneaza Ebixa?

Clorhidratul de memantina, substanta activa continuta de Ebixa, este un medicament impotriva dementei. Nu se cunoaste cauza bolii Alzheimer, dar se considera ca pierderea memoriei in aceasta boala este cauzata de tulburari in transmiterea semnalelor la nivel cerebral. Ebixa actioneaza prin blocarea unor tipuri speciale de receptori, numiti receptori NMDA, de care se leaga in mod obisnuit neurotransmitatorul numit glutamat. Neurotransmitatorii sunt substante chimice ale sistemului nervos care permit comunicarea intercelulara la nivelul celulelor nervoase. Pierderea memoriei observata in

Boala Alzheimer a fost legata de schimbarile modului in care glutamatul transmite semnalele la nivel cerebral. In plus, nivelurile crescute ale glutamatului cerebral pot produce suprastimularea celulelor nervoase cerebrale, ceea ce poate avea ca rezultat deteriorarea si distrugerea celulelor.

Prin blocarea receptorilor NMDA, clorhidratul de memantina blocheaza aceste efecte ale glutamatului, imbunatatind transmiterea semnalelor cerebrale si reducand simptomele bolii Alzheimer.

Cum a fost studiat Ebixa?

Ebixa a fost evaluat in trei studii principale care au implicat in total 1 125 de pacienti cu boala Alzheimer, dintre care unii pacienti primisera anterior alte medicamente pentru aceasta boala.

Primul studiu a implicat 252 de pacienti cu boala moderat-severa pana la severa, in timp ce celelalte doua au implicat in total 873 de pacienti cu boala usoara spre moderata. Efectele medicamentului Ebixa au fost comparate cu cele ale unui placebo (un preparat inactiv) timp de 24 pana la 28 saptamani.

Principala masura a eficacitatii a constituit-o modificarea simptomelor in trei domenii principale: functional (gradul de dizabilitate), cognitiv (capacitatea de gandire, invatare si memorare) si global (asocierea mai multor domenii, inclusiv functionarea generala, simptomele cognitive, comportamentul si capacitatea de desfasurare a activitatilor zilnice).

Ebixa a fost, de asemenea, evaluat in trei studii suplimentare care au implicat in total 1 186 de pacienti cu boala moderata pana la severa.

Ce beneficii a prezentat Ebixa in timpul studiilor?

Ebixa a fost mai eficace decat placebo in ceea ce priveste controlul simptomelor bolii Alzheimer. In studiul bolii moderat-severe pana la severe, dupa 28 de saptamani, pacientii care au primit Ebixa au prezentat mai putine simptome decat cei care au primit placebo, dupa cum a fost masurat atat de scorurile globale, cat si de scorurile functionale. In cele doua studii pentru boala usoara spre moderata, dupa 24 de saptamani, pacientii care au primit Ebixa au prezentat simptome mai putin severe, dupa cum a fost masurat de scorurile globale si cognitive. Cu toate acestea, atunci cand aceste rezultate au fost asociate celor din cele trei studii suplimentare, s-a constatat ca efectele medicamentului Ebixa au fost mai reduse la pacientii cu boala usoara.

Care sunt riscurile asociate cu Ebixa?

Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu Ebixa (intalnite la 1 pana la 10 pacienti din 100) sunt cefaleea, somnolenta (toropeala), hipertensiunea (tensiune arteriala crescuta), constipatia si ameteala. Pentru lista completa a tuturor efectelor secundare raportate asociate cu Ebixa, a se consulta prospectul.

Ebixa nu trebuie utilizat la persoanele care pot fi hipersensibile (alergice) la clorhidratul de memantina sau la oricare alt ingredient care intra in compozitia acestui medicament.

De ce a fost aprobat Ebixa?

Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a hotarat ca beneficiile Ebixa sunt mai mari decat riscurile sale in tratarea pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa. Comitetul a recomandat eliberarea unei autorizatii de introducere pe piata pentru Ebixa.

Alte informatii despre Ebixa:

Comisia Europeana a acordat H. Lundbeck A/S o autorizatie de introducere pe piata pentru Ebixa, valabila pe intreg teritoriul Uniunii Europene, la 15 mai 2002. Autorizatia de introducere pe piata a fost reinnoita la 15 mai 2007.

EPAR-ul complet pentru Ebixa este disponibil aici.

Prezentul rezumat a fost actualizat ultima data in 05-2008.

ANEXA 1

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

Ebixa 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine clorhidrat de memantina 10 mg (echivalent cu memantina 8,31 mg) .

Excipient: Fiecare comprimat filmat contine lactoza 166 mg, vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimate filmate.

Comprimatele filmate de culoare alba pana la aproape alba, cu forma alungita care se ingusteaza catre axul

central, biconvexe, cu o singura linie mediana pe fiecare parte.

Comprimatul poate fi impartit in doua parti egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa.

4.2 Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie inceput si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul

dementei Alzheimer. Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibila o persoana care ingrijeste

pacientul si care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.

Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala.

Ebixa trebuie administrat o data pe zi si trebuie luat in acelasi moment in fiecare zi. Comprimatele pot fi

administrate cu sau fara alimente.

Adulti

Ajustarea dozei

Doza maxima zilnica este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de aparitie a reactiilor adverse, doza de

intretinere este determinata prin crestere progresiva cu 5 mg pe saptamana in primele 3 saptamani, dupa

cum urmeaza:

Saptamana 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie sa ia o jumatate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.

Saptamana 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie sa ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.

Saptamana 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie sa ia 1 comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi timp de 7 zile.

Din saptamana 4:

Pacientul trebuie sa ia doua comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20 mg pe zi.

Varstnici: Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta peste 65 ani este de 20 mg

pe zi (doua comprimate o data pe zi), dupa cum a fost descris mai sus.

Copii si adolescenti: Ebixa nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 18 ani datorita lipsei

datelor privind siguranta si eficacitatea.

Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu

se impune ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 30-

49 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie 10 mg. Daca in cursul a cel putin 7 zile de tratament dozele au fost

bine tolerate, aceastea poate fi crescute pana la 20 mg/zi in concordanta cu schema de ajustare standard.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnica trebuie sa

fie 10 mg.

Insuficienta hepatica: La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (Child-Pugh A si Child-

Pugh B), nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la

pacientii cu insuficienta hepatica severa. Administrarea Ebixa nu este recomandata la pacientii cu

insuficienta hepatica severa.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii

cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a antagonistilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi

amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Acesti compusi actioneaza pe acelasi sistem receptor ca

memantina si, de aceea, reactiile adverse [mai ales cele privind sistemul nervos central, (CNS)] pot fi mai

frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea") pot face necesara monitorizarea

atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta

pe baza de carne la o dieta vegetariana sau ingestia masiva de antiacide care alcalinizeaza continutul

gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorita acidozei tubulare renale (ATR) sau infectiilor

severe cu Proteus bacteria ale tractului urinar.

In majoritatea studiilor clinice, au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca

congestiva decompensata (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arteriala necontrolata. Prin urmare,

sunt disponibile putine date despre aceste grupuri de pacienti si trebuie monitorizati cu atentie pacientii cu

aceste afectiuni.

Excipienti: Comprimatele contin lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la

galactoza, deficienta de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza nu trebuie sa

utilizeze acest medicament.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Datorita efectelor farmacologice si mecanismului de actiune al memantinei, pot sa apara urmatoarele

interactiuni

. Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot

fi potentate de catre tratamentul concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum ar fi memantina.

Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu

antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora si poate fi necesara o ajustare

a dozelor.

. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei si amantadinei, datorita riscului de psihoza

farmacotoxica. Ambii compusi sunt antagonisti ai NMDA inruditi chimic. Aceeasi afirmatie poate

fi valabila si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, exista

un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei si fenitoinei.

. Alte substante active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina,

care utilizeaza acelasi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea,

interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.

. Exista posibilitatea reducerii concentratiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) cand memantina se

administreaza concomitent cu HCT sau orice asociere cu HCT.

. In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de crestere a

valorilor testelor pentru timpul de protrombina raportat la timpul de protrombina de control (INR) la

pacientii tratati concomitent cu warfarina. Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, monitorizarea atenta a

timpului de protrombina sau a INR este recomandabila pentru pacientii tratati concomitent cu

anticoagulante orale.

In studii de farmacocinetica cu doza unica administrata la voluntari tineri sanatosi, nu au fost remarcate

interactiuni relevante intre substantele active pentru memantina si gliburida/metformina sau donezepil.

Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti sanatosi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei

asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhiba CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic,

epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Sarcina si alaptarea

Pentru memantina nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la

animale au evidentiat un potential de reducere a cresterii intrauterine in cazul expunerii la concentratii

identice sau usor mai mari decat cele atinse in clinica (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este

necunoscut. Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut

necesar

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule

si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, Ebixa are o influenta minora pana la moderata asupra

capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, de aceea pacientii din ambulator trebuie avertizati

sa fie deosebit de atenti.

4.8 Reactii adverse

In studiile clinice privind dementa usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a

administrat Ebixa si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse

determinate de Ebixa nu a fost diferita fata de cea a celor determinate de placebo; evenimentele adverse au

fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata. Evenimentele adverse care au aparut cel mai

frecvent, cu o incidenta mai mare in cadrul grupului caruia i s-a administrat Ebixa decat in cadrul grupului

caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3% fata de 5,6%), cefalee (5,2% fata de 3,9%),

constipatie (4,6% fata de 2,6%), somnolenta (3,4% fata de 2,2%) si hipertensiune (4,1% fata de

%).

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice

efectuate cu Ebixa si dupa punerea acesteia pe piata. In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt

prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse sunt grupate conform clasificarii MeDRA pe aparate, sisteme si organe, utilizand

urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente

(≥ 1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care

nu poate fi estimata din datele disponibile

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente

Mai putin frecvente

Foarte rare

Ameteli

Mers anormal

Convulsii

Tulburari gastro-intestinale Frecvente

Mai putin frecvente

Frecventa necunoscuta

Constipatie

Varsaturi

Pancreatita

Infectii si infestari Mai putin frecvente Infectii fungice

Tulburari vasculare

Frecvente

Mai putin frecvente

Hipertensiune arteriala

Tromboza venoasa/

tromboembolism

Tulburari generale si la nivelul

locului de administrare

Frecvente

Mai putin frecvente

Cefalee

Oboseala

Tulburari psihice

Frecvente

Mai putin frecvente

Mai putin frecvente

Frecventa necunoscuta

Somnolenta

Confuzie,

Halucinatii

Reactii psihotice

Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa.

Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresia, idei suicidare si suicid. In perioada care a urmat punerii pe

piata a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacientii tratati cu Ebixa.

4.9 Supradozaj

Este disponibila doar o experienta limitata provenind din studii clinice si experienta de dupa punerea pe

piata a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome: Doze relativ mari (200 mg si respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu

simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de

supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacientii au manifestat simptome la

nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, moleseala, somnolenta, vertij, stare de agitatie,

agresivitate, halucinatii, si tulburari de mers) si/sau simptome gastro-intestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravietuit unei doze orale totale de 2000 mg memantina

prezentand efecte asupra sistemului nervos central (coma timp de 10 zile, si mai tarziu diplopie si

agitatie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic si plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara

sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Pacientului i se administrase

400 mg memantina pe cale orala. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum

sunt stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierderea

constientei

Tratament: In caz de supradozaj tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot

specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active

trebuie utilizate dupa caz, de exemplu spalatura gastrica, carbunele medicinal (intreruperea posibilitatii

recircularii entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza fortata.

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (CNS), trebuie

luat in considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul dementei, cod ATC: N06DX01.

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in

special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la expresia simptomelor cat si la evolutia bolii in

cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate

moderata. Acesta moduleaza efectele concentratiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot

determina disfunctii neuronale.

Studii clinice: Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienti care sufereau de boala

Alzheimer moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru

examinarea starii mentale (MMSE), de 3-14) au fost inclusi 252 pacienti din ambulatoriu. Studiul a aratat

efectele benefice ale tratamentului cu memantina comparativ cu placebo la 6 luni [(analiza cazurilor

observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu

cooperativ privind boala Alzheimer - activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru

afectare severa (SIB): p=0,002].

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer

usoare pana la moderate (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienti.

Pacientii carora li s-a administrat memantina au obtinut rezultate semnificativ statistic mai bune decat cei

carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare principale finale: scala de

evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) si CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare inainte de

parasirea studiului, in saptamana 24 (LOCF). Intr-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizati un

numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor

totale MMSE de 11-23). Intr-o analiza primara definita prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica

a obiectivului primar de eficacitate in saptamana 24.

O metaanaliza a pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa (scoruri totale MMSE < 20) din

sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studii cu pacienti carora li se

administreaza monoterapie si studii cu pacienti aflati in tratament cu o doza stabila de inhibitori ai

acetilcolinesterazei) au evidentiat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu

memantina in domeniul cognitiv, global si functional. Cand au fost identificati pacienti care prezentau

agravari concomitente in toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al

memantinei in ceea ce priveste prevenirea agravarii bolii, pacientii carora li s-a administrat placebo si care

au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei carora li s-a administrat

memantina (21% fata de 11%, p<0,0001).

5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtie: Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100%. tmax, este cuprins intre 3 si 8

ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie: Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale

memantinei cu valori intre 70 si 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variatii interindividuale mari. In cazul

administrarii unor doze de 5 pana la 30 mg pe zi s-a obtinut o valoare medie a raportului lichid

cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg.

Aproximativ 45% din cantitatea de memantina se leaga de proteinele plasmatice.

Biotransformare: La om, aproximativ 80% din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata.

La om, metabolitii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi

memantina si 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate

antagonista asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizarii prin

intermediul citocromului P450.

Intr-un studiu in care s-a utilizat C-memantina administrata oral, o valoare medie de 84% din doza

administrata a fost recuperata in decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretata pe cale renala.

Eliminare: Memantina este eliminata monoexponential cu un t terminal cuprins intre 60 si 100 ore. La

voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min si 1,73 m , iar o parte

din clearance-ul renal total este realizat prin secretie tubulara.

Calea renala implica, de asemenea, si reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale

cationilor. In cazul alcalinizarii urinii, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu un factor

de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor prin modificari radicale ale dietei, de

exemplu de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana, sau prin ingestia masiva de antiacide care

alcalinizeaza continutul gastric.

Linearitate: Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica lineara pentru doze cuprinse

intre 10 si 40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie: La o doza de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in LCR

corespund valorii ki (constanta de inhibitie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l in cortexul

frontal

5.3 Date preclinice de siguranta

In studiile de scurta durata la sobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare

neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat atingerea unor

valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice maxime. Ataxia si alte semne preclinice au precedat

vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la

rozatoare si nici in cele efectuate la nerozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificari

oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. Examinarile oftalmoscopice specifice efectuate in

studiile clinice cu memantina nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, datorita acumularii de memantina in

lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substante active cu proprietati cationice amfifile. Este

posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost

observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu

este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice in urma efectuarii testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi

ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan. Memantina nu

s-a dovedit teratogena la sobolan si iepure, chiar in doze maternotoxice, si nu s-au observat reactii adverse

ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fatului prin expunere la

concentratii identice sau putin mai mari decat cele atinse in clinica.