Etiopatogenia aterosclerozei

Etiopatogenia aterosclerozei

Ateroscleroza coronariana

Reprezinta principala cauza a BC. Termenul de ATS provine din cuvintele grecesti athero = terci si sclerosis = induratie, cu referire la aspectul placii de aterom avansate.

Leziunea caracteristica ATS este placa de aterom, care determina ingustarea lumenului si pierderea elasticitatii arteriale. Placa de aterom este formata din: matricea extracelulara de tesut conjunctiv (ce include colagen, proteoglicani, fibronectina, fibre elastice), lipide (colesterol cristalizat, esteri de colesterol, fosfolipide), celule inflamatorii (macrofage derivate din monocite, limfocite T), celule musculare netede, depozite de calciu.

Structural placa de aterom se compune dintr-un cap fibros, acoperit de celule endoteliale vasculare si un miez necrotic (lipid core), ce contine resturi celulare, lipide, cristale de colesterol, calciu.

In circulatia coronariana, leziunile aterosclerotice sunt situate de regula la nivelul arterelor coronare epicardice, determinand, prin localizarea si severitatea lor, ingustarea sau obliterarea lumenului arterial, cu reducerea fluxului coronarian regional si diverse grade de ischemie miocardica consecutiva.

Leziunile aterosclerotice arteriale se pot incadra in sase stadii (American Heart Association, 1995):

leziune de tip I - contine macrofage izolate, celule spumoase ("foam cells');

leziune de tip II (stria lipidica sau "fatty streak') - in plus contine o acumulare de lipide intracelular;

leziune de tip III - caracterizata de un depozit de lipide extracelulare;

leziune de tip IV (aterom) - contine un nucleu de lipide extracelulare;

. leziune de tip V (fibroaterom) - are straturi fibrotice sau depozite calcare;

leziune de tip VI (placa complicata) - placa ulcerata, he-moragica sau trombozata.

Progresia leziunilor de la tipul I la tipul VI se face in mai multe decade de viata, prin mecanisme de crestere diferite.

ATS este un proces rezultat din combinarea disfunctiei endoteliale cu inflamatia, aceasta fiind implicata in toate etapele evolutive ale aterosclerozei (Ross). Mecanismul initial al ATS este reprezentat de afectarea integritatii anatomice si functionale a endoteliului.

Endoteliul vascular, localizat la interfata dintre sange si tesuturi, are un rol cheie in patogoneza ATS, fiind considerat un organ dinamic autocrin paracrin si endocrin

Functiile endoteliului normal, esentiale pentru mentinerea integritatii sale se pot grupa in doua mari categorii: mentinerea homeostaziei si a hemostazei vasculare Alterarea functiilor endoteliale este prezenta in DIABET ZAHARAT.

Homeostazia vasculara este asigurata de un control normal al vasomotricitatii de catre balanta dintre factorii vasodilatatori derivati din endoteliu (in principal oxidul nitric - NO) si factorii vasoconstrictori (in principal endotelina care este un peptid vasoconstrictor puternic, ce sensibilizeaza raspunsul endotelial la norepinefrina circulanta). Alterarea acestei balante, prin factorii de risc cardiovascular traditionali si prin procesul inflamator, contribuie, prin aparitia disfunctiei endoteliale, la formarea de ateroame.

Injuria minima, cronica, a endoteliului arterial este rezultatul turbulentelor sanguine la nivelul punctelor de emergenta si la bifurcatii. Endoteliul raspunde la semnalele mecanice si chimice ale sangelui prin eliberarea mediatorilor care moduleaza tonusul si structura vasculara, functia plachetara, coagularea si adeziunea monocitelor. Cele mai importante substante sintetizate si secretate de celulele endoteliale sunt acetilcolina serotonina si histamina, care activeaza sinteza endoteliala de NO. NO este o molecula ubicuitara, cu timp de injumatatire foarte scurt cu rol vasodilatator, antiinflamator si antitrombotic.

Hemostaza vasculara, definita ca si capacitatea sistemului vascular de a mentine fluiditatea sangelui, este asigurata de contrabalansarea tendintei intrinseci de coagulare a sangelui, prin actiunea antitrom-botica a endoteliului, explicata prin urmatoarele mecanisme:

inhibarea agregarii si aderarii trombocitare (endoteliul secreta NO, prostaciclina si heparinsulfat);

efectul anticoagulant (secreta proteina C si S);

efectul profibrinolitic (secreta activator tisular al plasminogenului (t-pA).

Alte functii ale endoteliului sunt reprezentate de: - permeabilitate selectiva;

capacitate de regenerare;

previne adeziunea si migrarea leucocitara, prin inhibarea exprimarii proteinei chemoatractanta monocitara (MCP-1);

inhiba proliferarea si migrarea celulelor musculare netede;

sintetizeaza factori de crestere (mitogeni) pentru celulele musculare netede;

efect antioxidant.

Disfunctia endoteliala este o stare patologica sistemica, implicata atat in fazele precoce ale patogenezei aterosclerozei, cat si in cele tardive. Ea apare ca urmare a modificarilor functionale sau structurale ale endoteliului si se refera la productia limitata de NO si/sau balanta dintre factorii de relaxare (NO) si cei de constrictie (ET-1, angiotensina II, factori oxidanti). Functional, se caracterizeaza prin afectarea vasodilatatiei dependente de endoteliu si prin "activare endoteliala', adica endoteliul dobandeste un status proinflamator, procoagulant, deci proaterosclerotic.

Procesele fiziopatologice care duc la formarea, cresterea, progresia si complicarea placii de aterom au loc succesiv si/sau simultan, cuprinzand: initierea placii, formarea striei lipidice, formarea leziunilor avansate si complicarea placii de aterom.

Initierea placii este un proces complex, care are mai multe etape:

adeziunea monocitelor la endoteliu, initial producandu-se o crestere a permeabilitatii endoteliului pentru lipoprotine si alti constituienti plasmatici. Glicozilarea LDL creste preluarea lui de catre macrofage, contribuind, posibil, la initierea procesului aterosclerotic. Atat disfunctia endoteliala, cat si inflamatia se caracterizeaza printr-o expresie crescuta a MCP-1 si a moleculelor de adeziune (ICAM-1, VCAM-1, selectina P, selectina E). Exprimarea moleculelor de adeziune este indusa de citokinele proinflamatori (IL-1 si TNF-a), de CRP, LDL oxidate (LDLox) si de sistemul CD40/CD40L (ligand). Rezultatul este chemo-atractia a cat mai multe monocite si limfocite T, care vor adera la endoteliu;

migrarea monocitelor subendotelial. Odata aderate, monocitele migreaza in intima trecand printre celulele endoteliale, printr-un proces de diapedeza transjonctionala. Procesul este influentat de factori de crestere si chemoatractanti (eliberati de celulele endoteliale si leucocitele aderate), leucotriene, factorul de crestere derivat din trombocite (PDGF). Formarea striei lipidice rezulta din acumularea de monocite in lipide, macrofage activate, celule T si celule musculare netede proliferate.Procesul de formare a striei lipidice include mai multe etape:

transformarea monocitelor in macrofage. Odata intrate in intima arteriala, subendotelial, monocitele se transforma in macrofage, care incep sa exprime receptori scavenger responsabili de inter-nalizarea LDLox;

transformarea macrofagelor in celule spumoase. LDLox constituie un ligand pentru un receptor macrofagic, iar legarea de acesta duce la intemalizarea LDLox. Astfel macrofagele se incarca cu lipide si se transforma in celule spumoase ("foam cells'), caracteristice leziunilor incipiente de ATS. Celulele spumoase sau macrofagele activate elibereaza factori mitogeni (PDGF, TGF a si p, FGF, IL-1) si chemoatractanti care perpetueaza procesul de recrutare a macrofagelor si a celulelor musculare netede, precum si procesul inflamator, ducand la progresiunca leziunilor de la stria lipidica la placa fibroasa sau cea complicata.

Macrofagele activate elibereaza proteaze (colagenaze, elastaze) care favorizeaza fisurarea placii de aterom, precum si factorul tisular, care stimuleaza trombogeneza locala.

In placa de aterom sunt recrutate si limfocite T, celule dendritice si celule mastocitare. Celulele T intra in intima prin legarea de moleculele de adeziune (VCAM-1), unde se activeaza prin intalnirea cu antigene (precum LDLox) si incep sa secrete citokine, care influenteaza activitatea macrofagelor.

Cu cat concentratia LDL sanguin este mai mare, cu atat o can-titate mai mare de LDL va fi preluata de catre celulele implicate in patogeneza placii aterosclerotice.

Prin degradarea LDL rezulta colesterol liber care patrunde la nivelul intimei vasculare. Proprietati aterogene detin in special particulele multe si dense de LDL, datorita faptului ca acestea sunt mai susceptibile la oxidare, acestea asociindu-se cu un risc crescut de BC.

migrarea celulelor musculare netede subendotelial este stimulata de PDGF, FGF-2, TGF-3si LDLox . Celulele musculare netede au receptori pentru LDL si, prin acumulare de lipide, se pot transforma, si ele, in celule spumoase, proces care se asociaza cu proliferarea celulelor musculare netede, sub actiunea PDGF, ILGF si LDLox.

Componentele matriceale sunt sintetizate de celulele musculare netede si macrofagele recrutate subendotelial. Se compun din colagen modificat tip I, proteoglicani, elastina.

Formarea leziuni avansate are loc prin formarea capului fibros ce separa leziunea de lumen si acopera miezul necrotic care rezulta din apoptoza, necroza, activitate proteolitica intensa si acumulare de lipide.

Complicatiile placi de aterom sunt: eroziunea, ruptura, hemoragia si tromboza in placa, cu sau fara embolizare distala.

Eroziunile sunt mai frecvente la fumatori, femei si in cazul mortilor subite cardiace. Se caracterizata prin ari de descuamare a celulelelor endoteliale, expunand o suprafata protrombotica, cu tromboza consecutiva.

Ruperea se poate produce spontan sau ca urmare a unor factori fizici hemodinamici. Se rup mai frecvent placile care au anumite caracteristici, asa-numitele   placi vulnerabile:

placi putin stenozante (sub 50%), acestea fiind si mai numeroase;

placi situate in locuri de remodelare vasculara (externa);

placi cu: continut lipidic mare, capsula fibroasa subtire, infiltrat inflamator bogat si cu neovascularizatie.

Ruperea pasiva este consecinta fortelor fizice si se produce in locul unde capul fibros este mai subtire si mai puternic infiltrat cu celule spumoase (la placile excentrice acest loc este situat la nivelul 'umerilor' placii, la jonctiunea dintre placa si peretele vascular adiacent).

In procesul activ de rupere un rol important il joaca inflamatia. Ruptura este consecinta subtieri capului fibros ce are loc ca urmare a depletiei de componente matriceale (in special colagen fibrilar) sau productiei insuficiente de colagen.

Distructia componentelor matriceale se produce in principal sub actiunea metaloproteinazelor, o familie de enzime proteolitice, secretate de macrofagele din placa (colagenaze, gelatinaze, stromelizine). MMP- este o colagenaza (gelatinaza B) care degradeaza gelatina, fragmentand colagenul si membrana bazala, permitand migrarea celulelor musculare netede. Statinele inhiba secretia de MMP-9, explicand efectul stabilizator al placi.

Productia scazuta de colagen in capsula fibroasa ar putea fi rezultatul reduceri numarului sau functiei celulelor musculare netede.

Ruptura placii are drept consecinta initierea evenimentelor trom-botice.

Tromboza in placa este cauza ocluziei vasculare, manifestata la nivel coronarian sub forma de infarct miocardic acut, angina pectorala instabila, moarte subita coronariana. Trombii pot fi limitati, la nivelul placi sau se pot extinde in lumen.

in functie de caracterul ocluziv sau neocluziv al trombilor, apar grade variate de ischemie miocardica, ce vor avea ca expresie clinica IM cu supradenivelare de segment ST, in cazul obstructiei trombotice acute complete si persistente a unei artere coronare, respectiv angina instabila sau IM fara supradenivelare de segment ST, in cazul unui tromb subocluziv (partial ocluziv). Trombii se formeaza acolo unde exista o ruptura a placi sau cel putin o fisura. Tromboza este initiata de aderarea si agregarea plachetara, trombocitele aderand de endoteliul disfunctional, colagen expus si macrofage. Dupa activare, plachetele elibereaza granule ce contin citokine (TNF- a) si multipli factori de crestere (PDGF, FGF, EGF) cu efecte mitogene pe celulele musculare netede si fibroblasti.

Severitatea trombozei locale depinde de gradul de rupere, in consecinta de cantitatea de material subendotelial expus si de activitatea factorului tisular local. Se pare ca miezul lipidic este cel mai trombogen dintre toate componentele placii

Prin actiunea de liza proteolitica enzimatica a matricei poate rezulta o hemoragie in placa din vasa vasorum sau lumenul arterial.

Consecinta trombozei si a hemoragiei in placa este marirea volumului placi cu stenozarea lumenului arterei si ischemie, pana la necroza miocardica.

Markerii inflamatori au rol predictiv pentru ATS si se impart in: clasici (reactanti de faza acuta) si noi, folositi mai ales in cercetare.

Reactantii de faza acuta sunt proteine sintetizate de hepatocitele stimulate de citokine (IL-6, TNF) secretate de macrofagele activate. Concentratia lor creste in sange ca raspuns la un stres metabolic, inflamatie sau infectie.

CRP este un factor de prognostic independent la pacientii cu BC, precum si la cei cu BVP, fiind considerat unul din cei mai puternici predictori de deces de cauza cardiovasculara. In schimb nu s-a demonstrat o asociere cu boala cardiovasculara subclinica. CRP pare sa fie un predictor mai puternic decat LDL si adauga valoare prognostica la evaluarea riscului cardiovascular conventional (Framingham). CRP are un efect direct de promovare al procesului aterosclerotic si inflamatiei la nivelul endoteliului, favorizand un fenotip proinflamator si proaterosclerotic. CRP moduleaza, in sens negativ, eNO-sintetaza (eNOs) in celulele endoteliale si destabilizeaza ARN_m al eNOs, avand ca rezultat reducerea eliberarii atat de NO bazal, cat si stimulat. CRP stimuleaza eliberarea de ET-1 si IL-6, moduleaza pozitiv moleculele de adeziune si stimuleaza MCP-1, facilitand incarcarea macrofagelor cu LDL. De asemena, CRP leaga LDLox si celulele apoptotice, prin recunoasterea unui ligand comun, are efect direct proinflamator pe celulele endoteliale. CRP are rol in recrutarea monocitelor, activarea acestora si a celulelor endoteliale, stimularea proliferari si migrari celulelor musculare netede, precum si rol protrombotic, prin inducerea factorului tisular din monocite. El faciliteaza apoptoza celulelor endoteliale si inhiba angiogeneza. CRP moduleaza pozitiv factorul nuclear kB. Pe langa efectul direct de promovare a activarii celulelor endoteliale, pare sa inhibe supravietuirea si diferentierea celulelor progenitoare endoteliale din maduva.

Efectele pro-aterogenice directe se intind si la muschiul neted vascular. Astfel CRP stimuleaza migrarea, proliferarea, formarea muschiului neted vascular, precum si productia de radicali liberi de oxigen

Efectele pro aterosclerotice ale CRP pot fi modificate de catre uni factori de risc sau de terapie astfel hipoglicemia potenteaza efectele

CRP privind activarea celulelor endoteliale, iar tratamentul cu statine, liazolidindione si bosentan (un antagonist de receptor de endotelina) atenueaza acest proces.

Markeri inflamatori noi, folositi mai ales in cercetare, sunt:

fosfolipaza A₂ secretoare (sPLA₂);

cuplul de semnalizare CD40/CD40L;

IL-18;

receptorul lectin-like-1 pentru LDLoxidat (LOX-1);

receptorii de proteaze activate (PARs);

lipoproteina (a);

fosfolipaza A₂ asociata lipoproteinelor (Lp-PLA₂).

Fibrinogenul- este mai crescut la femei, fumatori, varstnici, in caz de consum de contraceptive. El contribuie la aterogeneza prin alterarea permeabilitatii vasculare, stimularea proliferarii de celule musculare netede si inducerea dezorganizarii celulelor endoteliale.

Alti factori care contribuie la patogeneza aterosclerozei sunt: complementul seric, hiperhomocisteinemia, stresul oxidativ, infectiile cronice (cei mai frecventi germeni intalniti fiind Chlamidia pneumoniae si citomegalovirusul (CMV) si, mai rar, virusul herpetic, v. Ebstein-lian; enterovirusuri (adenovirusuri, coxsavirus), virusul hepatitic A, Helicobacter pylori)

Studiile coronarografice la om au demonstrat ca evolutia placilor nu este nici liniara, nici predictibila. Evolutia sau progresia placii de aterom se poate produce in doua modalitati: lent sau rapid.

Progresia lenta a placii se produce prin infiltrarea continua de monocite subendotelial, care se transforma in macrofage, apoi in celule spumoase, infiltrare dependenta de moleculele de adeziune, de MCP-1, de factori de stimulare si IL-2. Evolutia striei lipidice catre o leziune complexa se produce prin proliferarea celulelor musculare netede, migrarea lor catre intima si sinteza de colagen. Acumularea de LDLox are efecte toxice asupra macrofagelor si celulelor musculare netede,contribuind la formarea miezului necrotic. Disfunctia endoteliala faciliteaza internalizarea lipidelor circulante si a monocitelor, care se transforma in macrofage si apoi in celule spumoase care elibereaza factori mitogeni, factori de crestere (PDGF, ILGF I) si citokine (TNF-a, IL-1, TGF-P) . Macrofagele pot suferi un proces de apoptoza, in urma caruia se elibereaza metaloproteinaze (MMPs). Macrofagele activate exprima antigene de histocompatibilitate de clasa II (HLA-DR), devenind celule prezentatoare de antigen pentru limfocitele T, care, dupa ce se activeaza, secreta citokine amplificand raspunsul imun.

Progresia rapida a placii este mediata trombotic. Disfunctia endoteliala are ca si consecinta scaderea NO ce duce la cresterea agregarii trombocitare, mediata de ADP, TxA₂, MMPs, avand loc initierea procesului de tromboza. Prin interactiunea dintre factorul tisular si sangele circulant, ca urmare a expunerii celulelor endoteliale, se activeaza coagularea extrinseca, ducand la formarea de trombina. Aceasta interactioncaza cu trombocitcle activate formand trombul mural.

Vasoconstrictia

Spasmul supraadaugat leziunilor aterosclerotice contribuie la agravarea stenozei coronariene.

Efectul vasoconstrictor este factorul dominant in angina Prinzmetal, caracterizata prin spasmul arterial focal, intens, tranzitor, spontan reversibil, al unui segment coronarian subepicardic (de regula, normal sau cu leziuni minime de ATS).

Microembolizarea distala

Trombii formati la nivelul placii ATS rupte se pot fragmenta in particule mici, care, prin migrare, pot obstrua arteriolele si capilarele distale.

Alte cauze nonaterosclerotice ale BC sunt anomalii congenitale ale arterelor coronare, "punti' miocardice (traiect anormal al coronarelor epicardice, cu o portiune intramiocardica supusa ingustari prin presiunea fibrelor musculare), anevrisme coronare, embolii coronare

( dupa cateterism cardiac, PTCA), disectie coronariana, vasculite (poliarterita nodoasa, trombangita obliteranta, boala Takayasu proliferare sublimala (transplant cardiac, iradiere mediastinala PTCA tromboza coronariana primara trombocitoza primara, policitemia vera, siclemie, leucemii), boala vaselor coronare mici (intramurale).