FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA

Este ramura cu caracter predominant care stud efectele / reactiile adverse la med, patologia med, precum si intoxicatiile acute / cronice.

Reactii adverse la med si factorii de risc

R. adv sunt r nocive, nedorite care apar intamplator la dozele utilizate obisnuit la om.

Factori favorizanti

- dozele mari

- stari fiziologice (sarcina, varsta inaintata, copilul mic)

- stari patologice (insuf renala, insuf hepatica)

Alti factori sunt legati de:

- malnutritie

- consum de alcool, tutun

- poluanti din mediu

Riscul creste progresiv cu nr de med utilizate de un singur pacient.

Tipuri de r adv:

- ef sec

- ef adv toxice

- intoleranta

1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecinta directa sau indir a AF. Ef sec pot fi: - uneori dorite

- alteori dorite

- adesea inevitabile

Uneori pot fi utile terapeutic; nu sunt dependente de doza.

Ex: uscaciunea mucoaselor (hiposalivatia) dupa admin de atropina este neplacuta si poate fi combatuta printr-un consum crescut de lichide; in preanestezie este utiliz pt reducerea secretiilor in caile aeriene superioare, secretii nefavorab in cursul anesteziei generale.

2. Efecte adverse toxice - sunt tulb functionale / morfologice, diferite de ef farmacodinamice, intotd nedorite si care apar la o parte din subiectii tratati in cond similare. Apar in fc de bolnav sau de med.

Apar la doze obisnuite si pot prod leziuni la niv aparatelor / sistemelor si tulburari ale functiilor acestora.

Sunt dependente de doza; riscul este m mare cu cat doza este m mare

Factori care tin de med:

a. toxicitatea mare si indicele terapeutic mic (ex. in cazul digitalicelor-digoxina DE este f apropiata de DL: indicele terapeutic = 2 - 3)

b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farm care poate fi variata pt aceeasi subst de la un producator la altul. (ex fen a fost semnalat pt fenitoina-anticonvulsivant, antiepileptic si pt glicozide cardiotonice)

c. schema de dozare - daca nu se tine seama de fatmacocinetica med, ac aspect poate favoriza aparitia toxicitatii. Se tine cont de calea de admin si intervalul dintre doze.

d. interact med - pot fi prin mec farmacocinetic sau farmacodinamic (med care nu se vor asocia cu alcool: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice)

Factori care tin de organism

a. utiliz unei cai de admin nepotrivite - riscul cel m mare il reprez calea i.v.

b. reactivitatea individuala - putem intalni pers f sensibile, care la doze obisnuite de med duc la aparitia de r adv toxice. Acest fenomen este datorat: - fie unei particularitati de metabolizare

- fie unei selectivitati excesive ale tesutului tinta

c. starile patologice - pot modif comportarea farmacocinetica / farmacodinamica. La bolnavii cu insuf hepatica, med care in mod normal sunt inactivate prin metaboliz in ficat tind sa se acumuleze.

In insuf renala med elim pe cale renala manifesta o toxicit crescuta.

Exemple de r adv toxice la niv unor aparate / sisteme

- la nivelul pielii - pot apare dif eruptii

- la niv SNC- functii psihice sau sist extrapiramidal

- la niv ap digestiv - pot fi ef adv toxice functionale (greturi, varsaturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere)

- la niv ficatului - unele med produc un tablou clinic asem cu hepatita virala (Halutan-anestezic general)

- la niv cordului - pot apare ef functionale (cresterea excitabilit miocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice)

- la niv sanguin - ef toxice se manif prin: - leucopenie, trombopenie, agranulocitoza (citostatice)

-anemie megaloblastica=carenta de vit B₁₂ acid folic (antiepileptice)

- atentie la admin Fe: trebuie fractionat in m multe prize pe zi pt ca receptorul nu poate transporta decat limitat

- la niv renal - antibiotice nefrotoxice (kanamicina, streptomicina)

Ef adv toxice sunt urmarite prin det de toxicit la dif specii de animale de lab in studii preclinice:

- toxicit acuta: evaluata dupa admin unica si obs dupa 7-14 zile

- toxicit subacuta: dupa admin repetata, zilnica

- toxicit cronica: dupa admin repetata 3-12 luni

3. Intoleranta - este o r adv medicamentoasa care se manif printr-un raspuns anormal cantitativ si/sau calitativ la un med.

- congenitala - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie)

- dobandita

a. Idiosincrazia - se manif prin efecte dif de act fdinamica caracteristica ce apare numai la unii indivizi, putandu-se manifesta la prima admin a med sau la timp scurt de la inceputul admin.

Raspunsul neobisnuit este independent de doza si diferenta fata de raspunsul fdinamic normal poate fi :

- cantitativa (ef de supradozare sau ineficacitate)

- calitativa (r anormala fata de cea fdinamica)

Cand o gena prez anomalii sau este absenta, enzima respectiva are o constitutie anormala sau lipseste; aceste anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente).

In cazul in care se admin un med care este metab de o astfel de enzima apar r. idiosincrazice (exista 2 tipuri: fcinetice si fdinamice).

Manifestarile fcinetice sunt responsabile de distrib diferita a vitezei de biotransform a unor med intr-o populatie. In fc de metabolizare avem:

- metaboliti lenti: apar ef de supradozare, cu intensit crescuta si consecinte ftoxicologice

- metaboliti rapizi: ineficacitate terap si consecinte fterapeutice

Manifestarile fdinamice - au consecinte ftoxicologice

b. Intoleranta dobandita = hipersensibilitate - reprez de fapt o alergie la med.

Intoleranta dob presupune contactul org cu alergenul si abia la urmat contact se prod sensibilizarea / alergia.

Antigenii completi - sunt macromolec proteice / polizaharidice.

Exista subst cu struct simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dupa legarea de proteine (= antigeni incompleti). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina

Riscul de aparitie a r alergice este m mare pt preparatele cu aplic locala si m mica pt calea orala.

Pe langa subst active, ca alergene mai pot fi incriminate dif impuritati sau subst auxil continute de dif forme farm (ex colorantii).

Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile sa se cupleze cu antigenul si sa det reactie alergica.

Pot fi de m multe tipuri: G, M, E, A, D. Sunt sub forma literei Y, pot fi monomeri, dimeri, pentameri.

Dupa mec de producere exista 4 tipuri de r alergice:

1) r alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categ r imediate, sunt m frecvente la pers cu predispozitie la boli alergice.

Socul anafilactic este o manif acuta, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1. Sindromul este f grav, fiind declansat in special cand alergenul este introdus in org pe cale injectabila.

In aceasta privinta penicilinele sunt med cu riscul cel m mare.

Simptomele (se dezv in cateva minute): dispnee cuta cu sufocare prin bronhospasm sii edem laringean, urmat de hipotensiune pana la colaps. Manifestarile clinice mai putin grave si mai frecvente: urticaria, astm bronsic (aparute dupa peniciline si acid acetilsalicilic).

Interventii in caz de soc anafilactic: adrenalina admin subcutanat si nu intravenos (creste brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.).

2) r alergice de tip 2: se datoreaza formarii de anticorpi prin imunoglobulin E, M directionati specific impotriva unor constituenti celulari.

Anticorpii formati au proprietati aglutinante si det liza celulara. (astefl se explica unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinina/chinidina)

3) r alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaza formarii de complexe intre antigeni si anticorpi circulanti (imunoglobuline G si M). Complexele imune solubile care se form se fix in vasele mici si in membranele bazale declansand fen inflamatorii.

Manif clinice m frecvente: boala serului (caract prin febra, urticarie, adenopatie=ganglioni mariti), unele forme de pneumonii. Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantroina

4) r alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categ reactiilor intarziate, se dat interventiei limfocitelor sensibilizate, care elib limfochine provocand fenomene inflamatorii.

De obicei, manifestarile acestui tip de r alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin admin locala de neomicina, gentamicina)

4. Toleranta: - congenitala

- dobandita

Consta intr-o sensibilitate redusa / absenta sensibilitatii la unele actiuni ale unui med.

T. congenitala - apare imediat dupa nastere, poate fi: de specie sau de grup.

T dobandita - poate avea la baza un mec fcinetic/ fdinamic cu desensibilizarea receptorilor.

T adevarata se dezvolta lent si nu este niciodata completa. Se cunosc cateva aspecte ale tolerantei:

- obisnuinta - consta in diminuarea treptata a unor efecte ale unui med in urma admin repetate; fenomenul este reversibil.

- mitridatismul -reprez capacit unui org de a suporta fara simptome deosebite, ca urmare a admin de cantitati progresiv crescande dintr-o subst, doze, care la prima admin pot prod ef toxice. (ex fumatorii care suporta doze mari de nicotina)

- toleranta incrucisata - se poate prod intre 2 sau m multe med (ex: alcoolicii sunt m putin sensibili la anestezice gen)

- tahifilaxia (toleranta acuta) - consta in dimin progresiva a intensit efectului unor doze constante dintr-o subst prin admin repetata la intervale scurte de timp. Prin intrerup admin se ajunge repede la redobandirea sensibilit initiale. (ex efedrina, nafazolina)

Toleranta nu treb confundata cu efectele farmacodependentei (cei care se drogheaza).