Factorii care pot influenta stabilitatea medicamentelor

Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important in asigurarea calitatii acestuia. Practic, un medicament este considerat stabil daca, pastrat in conditii corespunzatoare, isi mentine caracteristicile de calitate conferite la preparare in limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioada de timp determinata, denumita perioada de valabilitate.

In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte:

stabilitate fizica, manifestata prin pastrarea proprietatilor fizice initiale ale substantei medicamentoase si ale formei farmaceutice;

stabilitate chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea continutului in substanta activa;

stabilitate microbiologica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea microorganismelor, in conditii determinate.

Orice modificare suferita de medicament, manifesta sau nemanifesta, atat timp cat este situata in afara specificatiilor prevazute de producator, poate determina modificarea aspectului fizic, cu afectarea eficacitatii si sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea pacientului in beneficiile oferite de medicament.

Exista numerosi factori care influenteaza degradarea medicamentelor. Unii factori sunt dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui numar insemnat de interactiuni fizico-chimice, din cauza complexitatii formularilor, altii sunt dependenti de mediul extern. Dintre cei mai importanti, se pot cita: pH-ul, caldura, umiditatea relativa, lumina, aerul (oxigenul), concentratia in substanta activa, taria ionica, solventul etc.

Factorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui produs sunt lumina, temperatura, aerul, aciditatea, alcalinitatea. Acesti factori sunt analizati de specialisti in tehnologie farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate de chimisti. La obtinerea autorizatiei de punere pe piata a unui medicament, producatorii au obligatia legala de a efectua studii de stabilitate prin intermediul carora sa stabileasca perioada de valabilitate si sa precizeze conditiile de pastrare a acestuia. Este evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile de rezolvare sunt de asemenea diferite.

Stabilitatea unui medicament si eficacitatea si/sau siguranta sa in conditii extreme

Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. De aceea, este extrem de important ca produsul sa aiba un continut corespunzator in substanta responsabila de acest efect pana dupa depasirea datei de expirare, dar nici continutul in substante auxiliare nu trebuie sa se modifice (sa afecteze viteza de eliberare a substantei active). Un medicament poate fi administrat numai in cazul in care nu mai mult de 10% din substanta activa a suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt toxici. Principala metoda de determinare a stabilitatii chimice a unei substante active consta in examinarea proceselor chimice ce se pot petrece pe parcursul stocarii. Factori atmosferici, precum umiditatea, oxigenul, lumina si, mai ales, temperatura, au o influenta majora asupra stabilitatii medicamentului. Cu alte cuvinte, trebuie exclusa orice modificare a activitatii terapeutice a medicamentului si nu se poate admite nici o marire semnificativa a toxicitatii.

Influenta temperaturii si a umiditatii atmosferice extreme asupra stabilitatii unui medicament se determina in cadrul studiilor de stabilitate in conditii accelerate si conditii de stres efectuate de producator, studii care fac parte integranta din etapa dezvoltarii farmaceutice a unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa caz, conditiile de pastrare a medicamentelor: 'la rece' (2-8 C), 'la loc racoros' (8-15 C), 'la temperatura camerei' (15-25 C), 'ferit de umiditate'.

Exemple de degradari ale medicamentelor

Degradarile chimice ale medicamentelor reprezinta transformari profunde care afecteaza mai mult sau mai putin intens calitatea medicamentului. Cele mai multe reactii au loc in mediu lichid, in special in solutie apoasa.

Principalele modificari se produc mai ales prin reactii de hidroliza, oxidare, fotoliza, decarboxilare, izomerizare. Astfel, substanta activa isi diminueaza sau isi pierde eficacitatea, in urma degradarii existand chiar posibilitatea aparitiei de compusi toxici, cu afectarea sigurantei tratamentului. Numeroase substante medicamentoase cu grupari ester (aspirina, alcaloizi, dexametazon fosfat sodic, nitroglicerina), lactona (pilocarpina, spironolactona), amide (tiacinamida, cloramfenicol), lactama (peniciline, cefalosporine), imide (glutetimida, etosuximida), fenileter (codeina, propranolol) se descompun prin hidroliza. Pentru a intarzia acest proces, se recurge la alegerea unei valori optime de pH la includerea substantelor usor hidrolizabile in micele sau la complexarea acestora. Uneori, aceste procedee reduc biodisponibilitatea substantei medicamentoase si, din acest motiv, orientarea spre o forma anhidra, obtinuta prin liofilizare sau uscare prin spray, poate reprezenta o alternativa mai buna. Reactiile oxidative pot afecta substante de interes farmaceutic de tip tioeteri (fenotiazine), acizi carboxilici (acizi grasi), cetone (hidrocortizon, prednisolon), fenoli (morfina), nitriti (amilnitrit) etc. In acest caz, folosirea de stabilizanti chimici (antioxidanti, substante cu actiune sinergica, substante usor oxidabile) reprezinta o posibilitate de reducere a intensitatii degradarii oxidative. Fotoliza, reactia de oxidare catalizata de lumina, implica substante precum menadiona, fenotiazinele, pirazolonele, nitroprusiatul de sodiu s.a. Pentru evitarea degradarii prin acest tip de reactie, se recomanda o conditionare adecvata, in recipiente de sticla colorata, introduse in cutii de carton sau blistere din folie de aluminiu.

Factori atmosferici

In conditii de crestere a temperaturii, are loc o marire a vitezei reactiilor de degradare a medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta viteza reactiilor de degradare de natura fizica. Umiditatea, un alt factor atmosferic, reprezinta un numitor comun al reactiilor de hidroliza, oxidare sau fermentare. In plus, umiditatea reprezinta un teritoriu propice pentru dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reactii chimice si adesea joaca rolul de vector de dizolvare.

Studiile de stabilitate

Orice producator care doreste sa fabrice si sa introduca pe piata un medicament are responsabilitatea de a furniza autoritatii de reglementare date care sa ateste ca produsul respectiv este conform cu declaratiile mentionate pe eticheta si ca este stabil in toate sensurile pana la sfarsitul perioadei de valabilitate. Acest lucru poate fi dovedit prin studiile de testare a stabilitatii efectuate in cursul dezvoltarii produsului si reglementate in prezent de ghidurile ICH (Conferinta Internationala pentru Armonizare a Cerintelor Tehnice in vederea inregistarii Produselor Farmaceutice pentru Uz Uman). Studiile de stabilitate sunt destinate obtinerii de informatii asupra stabilitatii unui produs farmaceutic cu scopul de a defini perioada de valabilitate atunci cand produsul este conditionat intr-un anumit ambalaj (ambalajul comercial) si mentinut in anumite conditii de pastrare. In principal, exista doua cai pentru a prevedea perioada de valabilitate a unui medicament:

determinari pe baze experimentale efectuate in conditii normale de stocare, pe termen lung (testare in timp real), respectiv pe o perioada egala cu perioada de valabilitate asteptata;

determinari pe baze experimentale efectuate in conditii de solicitare intensiva si constanta, pe termen scurt (testare accelerata) - conditii in care sunt crescute vitezele de degradare chimica si modificare fizica a medicamentului. In afara obiectivului principal, de determinare a perioadei de valabilitate si a conditiilor de depozitare, prin intermediul acestor studii se mai urmareste:

selectarea formularilor adecvate din punct de vedere al stabilitatii si selectarea recipientelor (prin studii accelerate utilizate in dezvoltarea produsului);

sustinerea perioadei de valabilitate declarate (prin studii in timp real, necesare la inregistrarea produsului);

influenta eventualelor modificari in formulare sau in fabricatia produsului asupra stabilitatii acestuia (prin studii accelerate si in timp real, utilizate in general in asigurarea calitatii, inclusiv in controlul de calitate).
In ghidurile ICH sunt stipulate recomandari privind desfasurarea studiilor privind selectia seriilor, frecventa testarii, conditiile de depozitare, in functie de metodologia de testare si de zona climaterica, specificatiile (inclusiv metodele de testare si criteriile de acceptare).

Pe baza evaluarii datelor de stabilitate, producatorul poate preciza perioada de valabilitate a produsului, recomandand conditiile de pastrare prin mentionarea lor pe eticheta ambalajului secundar. Ce se poate face pentru a limita impactul factorilor de mediu asupra eficacitatii/ sigurantei unui medicament?

In afara masurilor de asigurare a stabilitatii medicamentelor mentionate mai sus, roluri deosebit de importante in limitarea influentei factorilor de mediu asupra stabilitatii si, implicit, asupra eficacitatii/sigurantei il au:

indicatiile cuprinse in prospect si pe ambalajul produsului, referitoare la modul de pastrare a medicamentului industrial;

farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de pastrare a medicamentului eliberat; daca medicamentele industriale au inscrise specificatii in acest sens, bolnavului trebuie sa i se indice conditiile speciale de pastrare pentru medicamentele oficinale sau magistrale.

De exemplu, supozitoarele si ovulele se deformeaza daca sunt pastrate langa surse de caldura. Insulina, serurile si vaccinurile necesita pastrarea la frigider.

In cazul medicamentelor pentru care se recomanda pastrarea in conditii 'ferite de lumina', pacientului i se va atrage atentia sa inchida bine ambalajul. Produsele care contin solventi inflamabili in proportie mare (alcool concentrat, eter, cloroform) trebuie pastrate ferit de foc s.a.m.d.

De asemenea pacientul trebuie sa fie informat cu privire la riscurile pe care le antreneaza utilizarea produselor expirate (aparitia de fenomene secundare - reactii alergice, intoxicatii) si sa respecte indicatiile de pastrare inscrise pe ambalajul medicamentelor. In sfarsit, stabilitatea medicamentelor poate fi imbunatatita prin dezvoltarea de noi formulari farmaceutice (ex.: inlocuirea sarii de tert-butilamina cu o sare mai stabila, arginina, pentru perindopril).

O noua formulare farmaceutica pentru IECA?

Inhibiorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), in clasa carora se incadreaza si perindoprilul, sunt unele dintre cele mai eficace substante active utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, al bolilor coronariene si al nefropatiei diabetice, fiind printre cele mai folosite medicamente pe termen lung³. Numeroase studii clinice si experimentale au demonstrat ca inhibitorii ECA reduc tensiunea arteriala in mod eficient si au si un efect nefro- si cardioprotector, diminuand hipertrofia si ameliorand functia ventriculului stang. Ei influenteaza modificarile structurale la nivel arterial, restabilind functia endoteliala si stabilizand placile de aterom³.

Studiul EUROPA⁴, un studiu clinic multicentric, dublu orb, randomizat, la care au participat 12.218 pacienti cu boala cardiaca ischemica dovedita, a demonstrat ca dupa 4 ani de tratament cu perindopril, adaugat terapiei standard de preventie (betablocant, statina, aspirina), riscul de deces cardiovascular, infarct miocardic nonfatal si stop cardiac cu resuscitare reusita a scazut semnificativ cu 20%. Tratamentul cu perindopril a redus cu 24% riscul de infarct miocardic fatal si non-fatal si cu 39% riscul de spitalizare cauzat de insuficienta cardiaca.

In studiul PROGRESS⁵, tratamentul timp de 4 ani pe baza de perindopril a determinat o scadere cu 28% a riscului de producere a unui nou atac cerebral la pacientii cu istoric de accident vascular cerebral. Comprimatele de perindopril disponibile pe piata pana in prezent contineau sarea perindoprilului cu tertbutilamina, ceea ce permitea purificarea substantei active in faza de cristalizare a procesului de sinteza. In plus, fata de substanta activa ca atare, aceasta sare este mai stabila in conditiile pastrarii la temperatura camerei (sub 30 C) si lipsite de umiditate. Insa utilizarea acestei combinatii ridica probleme de stabilitate a comprimatelor la pastrarea la temperaturi ridicate, data fiind structura chimica a tert-butilaminei. In plus, la temperaturi crescute se produce ciclizarea substantei medicamentoase, cu formarea unui compus lactamic (comprimatele nu pot fi stocate la temperaturi ce depasesc 30 C). O posibilitate de solutionare a acestui neajuns consta in conditionarea primara a produsului medicamentos in ambalaje adecvate pentru zonele climaterice III si IV. Pentru a creste stabilitatea preparatelor medicamentoase cu perindopril, s-a examinat posibilitatea formarii de saruri de perindopril cu cateva substante alcaline nevolatile (sau acizi, perindoprilul fiind un aminoacid). Utilizarea complexului perindoprilului cu arginina permite imbunatatirea stabilitatii produsului medicamentos in diferite zone climaterice, creand astfel posibilitatea prelungirii perioadei de valabilitate si a folosirii aceluiasi ambalaj implementat industrial pentru fiecare zona climaterica si garantand biodisponibilitatea produsului medicamentos in conditii de temperatura si umiditate relativa crescute.

Din aceste motive, s-a dezvoltat o noua formulare ce contine perindopril L-arginina. L-arginina a fost aleasa deoarece cu ajutorul acestui compus producatorul a reusit realizarea unui echilibru optim intre stabilitatea produsului si higroscopicitatea pe care o manifesta. Complexul perindopril-L-arginina este stabil la temperaturi mai ridicate, de aproximativ 40 C. Introducerea produselor cu aceasta substanta pe piata farmaceutica sporeste siguranta substantei medicamentoase si creste complianta pacientului.

Bibliografie

Timmermans P.B.M.W.M., Smith R.D. Antihypertensive Agents, In M.E. Wolff (Ed.) Burger'Ts Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Volume I: Principles and Practice, 297-300, J. Wiley &Sons, New York, 1996.
2. Opie L.H. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, 2nd Edition. Wiley - Liss, New York 1994.
3. Lin J.H., Lu A.Y.H. Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development. Pharmacol Reviews 49, 1997, 403-449.
4. The EUROPA investigators. Effect of perindopril in reduction of cardiovascular events among patinets with stable coronary artery disease randomised, doubleblind, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782-788.
5. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among 6105 patients with prior stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358:1.033-1.041.