Fiziopatologia seriei rosii

Fiziopatologia seriei rosii

Hematopoeza

Eritropoeza

ANEMIILE

Definitie:

Barbati

Ø    ↓ numarului de hematii < 4,5 milioane / mm3

Ø    ↓ Hb < 14 g%

Femei

Ø    ↓ numarului de hematii < 4 milioane / mm3

Ø    ↓ Hb < 12 g%

Dpdv functional anemiile se caracterizeaza cel mai bine prin

concentratiei de Hb Þ capacitatii sangelui de a transporta O2

Clasificarea anemiilor

1. Clasificarea morfologica

A. hipocrome, microcitare

A. normocrome, normocitare

A. normocrome, MACROcitare

Clasificarea etiologica

A prin DEFICIT AL ERITROPOEZEI (¯ productiei)

A HEMOLITICE distructiei periferice)

Utilizarea logica a clasificarilor in investigarea anemiei

ANEMIE (Hb < 12 g%

Examenul sangelui periferic

Determinarea valorilor indicilor eritrocitari

CLASIFICAREA MORFOLOGICA

Teste de confirmare

CLASIFICAREA ETIOLOGICA

Clasificarea etiologica

Anemii prin DEFICIT AL ERITROPOEZEI

I. A prin alterarea metabolismului Fe

1. Anemia feripriva

2. Anemia sideroblastica

II. A. prin alterarea sintezei de ADN

1. Anemiile prin deficit de vitamina B12

2. Anemiile prin deficit de acid folic

III. A. prin deficit medular al eritropoezei

1. Primar: - anemia aplastica

- anemia mieloftizica

2. Secundar: - anemia din infectiile cronice

- anemia din IRC (uremia cronica)

- anemii din afectiunile hepatice

- anemii din endocrinopatii

Metabolismul fierului

Continutul total 3-4 g de Fe repartizate astfel:

-2/3 (2,5 g) Fe functional

- prezent in Hb, mioglobina, enzimele heminice

Fe din Hb (eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente) este integral reutilizat in eritropoieza

-1/3 (1 - 1,5 g) Fe de rezerva

depozitat in ficat, splina si maduva hematogena sub 2 forme:

feritina (usor mobilizabila

hemosiderina (lent mobilizabila

Pierderile zilnice de Fe

barbati: 1 mg/zi prin descuamarea celulelor mucoasei digestive, tegumentelor

femei: 1,5 mg/zi (+ hemoragiile menstruale)

Aportul de Fe

10-20 mg /zi sub 2 forme:

fier feros (Fe 2+)

fier feric (Fe 3+)

Absorbtia Fe:

- 5-10% din aportul zilnic

- se face la nivelul duodenului si jejunului superior :

fierul heminic (Fe 2+) se absoarbe ca atare

celelalte forme de Fe (Fe 3+) sunt convertite la fier feros sub actiune aciditatii sucului gastric

- ↑ absorbtiei Fe:

prezenta agentilor reducatori in alimente: ascorbatul (vitamina C), citratul

scaderea depozitelor (rezervelor) de Fe din organism

stimularea eritropoiezei (ex. in cazul ↓ nr. de eritrocite)

- ↓ absorbtiei Fe:

alimentatia bogata in cereale vegetale prin formarea de complexe insolubile ale Fe cu tanatii, fitatii, oxalatii si fosfatii

Transportul Fe in plasma:

legat de transferina (GP care fixeaza 3 atomi de Fe)

realizeaza sideremia concentratia Fe in sange) 60-190 μg%

saturatia cu Fe a transferinei

La nivel medular, transferina elibereaza Fe care va fi

utilizat in hemoglobinosinteza

depozitat in sideroblasti si macrofagele medulare

Circuitul Fe in organism

Cauzele anemiei feriprive

Apare in conditiile deficitului de Fe in organism dt. de

Ø    cresterea necesarului utilizarii Fe:

sarcina si alaptare

perioadele de crestere rapida la copii

inflamatii cronice, neoplasme

tireotoxicoza

Ø    scaderea absorbtiei:

malabsorbtia postgastrectomie

alimentatie bogata in fainoase si vegetale (cu formare de complexe insolubile)

Ø    pierderi crescute

hemoragiile oculte digestive (gastrite, ulcere peptice, neoplasme digestive)

meno metroragii cu dismenoree cronica

paraziti intestinali si hemoroizi

Ø    Fazele anemiei feriprive

FAZA I: Scaderea progresiva a depozitelor de fier

¯ feritinei serice < 20 ng/ml

- ¯ depozitelor de fier in macrofage la coloratia cu albastru de Prusia

- ¯ numarului de sideroblasti

- Hb, Ht, nr. H normale

- sideremie, CTLF (transferinemie), PEL normale

FAZA II: Deficit latent de fier, fara anemie

- depozite (rezerve) medulare de fier epuizate

- ¯ sideremiei

- ¯ saturatiei transferinei

- Hb, Ht, nr. H normale

- CTLF

FAZA III: Anemie normocroma normocitara

- ¯ sideremiei < 50 mg%

- ¯ saturatia transferinei < 15%

- ¯ Hb, ¯ nr. H

- indicii eritrocitari normali

FAZA IV: Anemie hipocroma microcitara

FAZA V: Anemie manifesta clinic

Anemia feripriva

Anemie hipocroma microcitara

cu depozitele de fier epuizate

Manifestarile clinice ale anemiei feriprive

Anemia sideroblastica

Definitie:

anemie hipocroma, microcitara cu

depozitele de Fe supraincarcate

Cauza: alterarea incorporarii Fe in hem

(in protoporfirina)

Caracteristici:

Maduva

↑ numarului sideroblastilor cu aparitia sideroblastilor inelari

depozite patologice (mitocondriale) sub forma de hemosiderina

hiperplazie medulara pe seria rosie cu eritropoeza inefectiva

Sg. periferic:

feritina serica

↑ sideremia > g%

↑ saturatia transferinei à

+ Depozite patologice de fier in organe (ficat, cord, pancreas, splina, tegumente

Circuitul Fe in organism

ANEMIA SIDEROBLASTICA

Clasificare:

Anemii sideroblastice primare

- rare, determinate genetic: X lincat autosomal recesiv

1. Forma PIRIDOXAL SENSIBILA

- raspunde la tratamentul cu vitamina B6

2. Forma PIRIDOXAL INSENSIBILA

- lipsa de raspuns la tratamentul cu vitamina B6

II. Anemii sideroblastice secundare

- inhibitia enzimelor din sinteza hemului in:

Inflamatii cronice

Stari canceroase sau preleucemice

Alcoolism cronic, intoxicatie cu plumb

Dupa medicamente: tuberculostatice, antibiotice, AINS

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina)

Sursa: alimente de origine animala

Necesar: 2,5 μg/zi

Absorbtie

in cursul digestiei gastrice se fixeaza pe o glicoproteina numita factor R complexul vitamina B12 - factor R este degradat in duoden unde vitamina B12 se fixeaza pe factorul intrinsec (FI = glicoproteina secretata de celulele parietale gastrice)

complexul B12 - FI se fixeaza pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe.

Transport in plasma transcobalaminele I si II

Depozitele: 2 mg in ficat suficiente pentru 3-6 ani in cazul sistarii aportului exogen

Rol: vitamina B12 are doua forme active:

Metilcobalamina

Adenozilcobalamina

Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic)

Aport: alimente de origine vegetala, sub forma de poliglutamat

Necesar μg /zi

Absorbtie: in jejunul proximal sub forma de monoglutamat

Transport in plasma : sub forma de N5-metil tetrahidrofolat (THF)

Depozitele:

10-20 mg in ficat sub forma de poliglutamat suficiente pentru 4 luni in cazul sistarii aportului

Rol:

Transfera gruparile cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compusi organici intervenind in sinteza de

Timidina

Metionina din homocisteina in prezenta vitaminei B12 ca si cofactor)

Purine

Anemia prin deficit de vitamina B12

Cauze:

Carenta alimentara

Tulburari de absorbtie:

lipsa F.I. (anemia pernicioasa, rezectii gastrice)

afectiuni ale ileonului terminal (boala Crohn, rezectii intestinale)

competitie pentru vitamina B12 sindromul de ansa oarba (cu staza si proliferare bacteriana), infestare teniazica, botriocefaloza

Cresterea ( ) necesarului in:

sarcina

cancere

tireotoxicoza

Anemia pernicioasa Addison - Biermer

Definitie: deficit congenital/dobandit de factor intrinsec (FI)

Patogeneza

scaderea absorbtiei vitaminei B12 datorita lipsei FI

alterarea mucoasei gastrice Þ atrofie prin mecanism autoimun (Ac anticelule parietale gastrice, Ac antifactor intrinsec

Manifestarile clinice sunt consecinta

Deficitului de metilcobalamina

Deficitul de adenozilcobalamina

Deficitul de metilcobalamina

Tulburari hematologice

a)   Seria eritrocitara

la nivel medular hiperplazia seriei rosii, eritropoieza megaloblastica

in sangele periferic

anemie normocroma macrocitara (macrocite cu DEM 8-12 μ) si megalocitara (megalocite cu DEM > 12 anizo-poikilocitoza eritrocite cu fragmente nucleare: corpi Jolly si inele Cabot

b)   Seria leucocitara

la nivel medular

mitoze atipice, metamielocite gigante

in sangele periferic

leucopenie ,aparitia de granulocite hipersegmentate

c)    Seria trombocitara

la nivel medular

megacariocite gigante care se divid patologic

in sangele periferic

trombocitopenie

Eritropoeza megaloblastica

Deficitul de metilcobalamina

Tulburari digestive

atrofia mucoasei digestive:

- linguale (glosita Hunter)

- gastrice ( mecanismul autoimun)

- intestinale

achilie gastrica cu aclorhidrie histamino - rezistenta

incidenta crescuta a cancerului gastric

Testul Schilling

evidentiaza deficitul de absorbtie al vitaminei B12

Deficitul de adenozilcobalamina

Tulburari nervoase

Leziuni ale cordoanelor medulare dorsale si laterale

Leziuni ale nervilor periferici

demielinizare

degenerescenta axonala

Anemiile prin deficit de acid folic

Definitie: anemii normocrome macrocitare, dar cu absenta tulburarilor nervoase

Cauze:

carenta alimentara (alcoolismul cronic cu malnutritie)

malabsorbtie intestinala

interferarea metabolismului folatului

- carenta de vitamina C (necesara in reducerea acidului folic in forma sa activa de TH

- terapia anticanceroasa (Metotrexat, Ciclofosfamida - antagonisti ai acidului folic care inhiba dihidrofolat reductaza)

cresterea necesarului de acid folic (in sarcina, la copii cu crestere rapida)

Anemii prin deficit medular primar

Anemia APLASTICA

hipoplazie medulara severa, substituirea maduvei hematogene cu tesut adipos => pancitopenie periferica

Primare (½ cazuri sunt idiopatice) sau Secundare (intoxicatii cu benzen, compusi de arsen, expunere la radiatii ionizante, medicamente: fenitoin, cloramfenicol, antineoplazice de tip metotrexat )

Anemia MIELOFTIZICA

infiltrarea maduvei hematogene cu tesut tumoral sau granulomatos

Secundar in leucemii si limfoame, metastaze carcinomatoase, TBC avansat, dislipoidoze (boala Gaucher, Niemann-Pick)

Anemii prin deficit medular secundar

Anemia din INFECTIILE CRONICE

activarea macrofagelor SRE cu reducerea duratei de viata a eritrocitelor (hemoliza precoce), sechestrarea Fe in SRE

scaderea secretiei de eritropoetina

Anemia din IRC stadiul terminal de uremie cronica

scaderea secretiei de eritropoietina prin reducerea parenchimului renal, inhibitie medulara datorita toxinelor uremice

Anemia din AFECTIUNILE HEPATICE CRONICE (ciroza)

alcoolismul cronic determina - carenta de acid folic, deprimarea eritropoiezei

hemoliza prin aparitia acantocitelor, hemoragii gastrointestinale, hipersplenism cu scurtarea duratei de viata a eritrocitelor

Anemia din ENDOCRINOPATII hipotiroidism, hipogonadism, boala Addison

↓ scaderea necesarului de O2 datorita ↓ metabolismului energetic in aceste stari hipometabolice

Clasificarea etiologica

Anemii HEMOLITICE

I. Prin defecte intracorpusculare:

1. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocit.:

- acantocitoza

- microsferocitoza ereditara

2. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:

- in calea glicolizei anaerobe

- in shuntul pentozo-fosfatilor

3. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (Hb-patii/oze):

- calitative

- cantitative

II. Prin defecte extracorpusculare

1. Anemii hemolitice imune

2. Anemii hemolitice traumatice

Hemoliza extravasculara

Hemoliza intravasculara

! Caracteristica comuna tuturor a. hemolitice= RETICULOCITOZA

Anemii HEMOLITICE

Prin defecte ale membranei eritrocitare:

1. Acantocitoza

Cauze: abetalipoproteinemie, ciroza alcoolica/b. hepatice grave

Mecanism: exces de colesterol + continut normal de fosfolipide à rigiditatii eritrocitare Þ hemoliza extravasculara

2. Microsferocitoza ereditara

Cauze: afectiune ereditara autosomal dominanta

Mecanism:

- defect genetic de sinteza a proteinelor citoscheletului

- scaderea lipidelor membranare Þ ¯ suprafetei membranare Þ sferociteÞ hemoliza extravasculara

Tratament: splenectomia

Prin defecte enzimatice:

Ø    Ale glicolizei anaerobe

Cauze: deficit de piruvatkinaza

Mecanism: ¯ sintezei de ATP Þ deficitul functional al pompei ionice Þ eritrocite rigide Þ hemoliza extravasculara

Ø    Ale suntului pentozofosfatilor

Cauze deficit de G-6PD X lincat

Mecanism: ¯ glutationului redus Þ ¯ protectiei antioxidante Þ crize de hemoliza extravasculara declansate de:

infectii virale

medicamente oxidante

A. hemolitice prin defecte de sinteza ale Hb

Hemoglobinopatii calitative

A. Afectarea "buzunarului" heminic hidrofob

Methemoglobinemia ereditara

Hb cu afinitate crescuta

Hb cu afinitate scazuta

Hb instabile

B. Afectarea invelisului extern hidrofil:

Siclemia (anemia drepanocitara)

Hemoglobinopatii cantitative = TALASEMIILE

Hemoglobinopatii calitative

Mecanism: alterarea secventei de AA la nivelul lanturilor globinice

(prin substituirea unui AA cu altul

A.  Afectarea "buzunarului" heminic hidrofob:

1. Methemoglobinemia ereditara transmitere autosomala dominanta, aparitia metHb cu afinitate ↑ pentru O2 si hipoxie tisulara

2. Hb cu afinitate crescuta pentru O2 - "Hb zgarcite", deviatia la stanga a curbei de disociere a oxiHb si hipoxie tisulara cu policitemie compensatorie

3. Hb cu afinitate scazuta pentru O2 (ex. Hb Kansas, Seattle)

- ¯ afinitatii Hb pentru O2, deviatia la dreapta a curbei de disociere a oxiHb, cianoza reversibila la administrarea de O2

4. Hb instabile

- oxidarea gruparilor -SH ale Hb Þ precipitarea Hb (corpii Heinz)

- rigidizarea eritrocitelor Þ hemoliza splenica

B. Afectarea invelisului extern hidrofil:

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitara)

- substituirea ac. glutamic cu valina in pozitia 6 a lantului = HbS

polimerizarea deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar ca bastonase = siclizare, progresiv, pe masura desaturarii

- aparitia eritrocitelor rigide, in forma de de secera in sangele VENOS à obstructia vaselor microcirculatiei à infarcte tisulare si hemoliza splenica

Hemoglobinopatii cantitative TALASEMIILE

Hemoglobina

Hemoglobina

Hemoglobinopatii CANTITATIVE

Mecanism:

deficit partial sau total de sinteza a lanturilor α sau globinice

A.  Alfa - talasemia

Mecanism: deletia genelor ce codifica sinteza lanturilor α (cr. 16)

Normal: exista 2 gene ce codifica sinteza lanturilor α pe fiecare cr. 16 α α

Patologic: mutatia genetica consta in deletia genelor ce codifica sinteza lan urilor alfa => Hb anormale

B. Beta - talasemia

Mecanism: deletia genelor ce codifica sinteza lanturilor (cr. 11)

Normal: exista 1 gena ce codifica sinteza lanturilor pe fiecare cr. 11

Patologic: mutatia genetica poate fi:

Beta - talasemia minor :

- defect heterozigot Þ anemie usoara microcitara, HbA2

Beta - talasemia major (Anemia Cooley) :

- defect homozigot

Þ  anemie severa hipocroma si microcitara

Þ  supraincarcarea depozitelor de Fe depozite patologice in miocard si ficat

Þ  Splenomegalie

Þ  Hiperplazie medulara pe seria rosie cu reticulocitoza

Þ  ingrosarea oaselor craniene si fracturi pe os patologic

Þ  HbF

Anemii IMUNOHEMOLITICE

Mecanismul hemolizei prezenta anticorpilor (Ac) antieritrocitari

Anemii imunohemolitice cu Ac la cald

anticorpii reactioneaza la temperatura corpului (37 de grade)

IgG orienta i impotriva Ag Rh se fixeaza pe membrana eritrocitelor = sensibilizare Þ captare de catre macrofagele splenice Þ hemoliza extravasculara prin eritrofagocitoza

idiopatice sau secundare (limfoame, leucemii, Hodgkin, LES, α - metildopa)

Testul COOMBS = intens pozitiv - test de evidentiere a anticorpilor antieritrocitari

Ø    Testul Coombs direct evidentiaza Ac antieritrocitari fixati pe eritrocite

Ø    Testul Coombs indirect evidentiaza Ac antieritrocitari liberi in plasma

. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece

anticorpii reactioneaza la rece (4 grade C)

aglutinine din clasa IgM orientate impotriva Ag I eritrocitar sau Ac din clasa Ig G

C3 se fixeaza pe suprafata eritrocitelor Þ hemoliza intravasculara prin activarea complementului

b. limfoproliferative (LLC) mononucleoza infectioasa afectiuni virale sifilis

Testul Coombs direct este pozitiv

Anemii hemolitice induse medicamentos

a) mecanismul haptenei

induse de medicamente (penicilina) care se poate fixa pe proteine din membrana eritrocitelor (este un Ag incomplet - haptena) à sinteza de Ac (IgG) impotriva complexului eritrocit-medicament (reactie de HS tip II)