GENETICA POPULATIONALA - FRECVENTA GENELOR IN POPULATIE

GENETICA POPULATIONALA

FRECVENTA GENELOR IN POPULATIE

Genetica populationala studiaza distributia relativa a genelor sau a caracterelor mostenite in interiorul populatiilor si factorii care schimba sau mentin frecventa genelor sau a genotipurilor in cadrul aceleiasi populatii.

Legea HARDY - WEINBERG este folosita pentru a demonstra frecventele genotipurilor la nivelul unui singur locus mendelian, prin studiul frecventelor fenotipurilor intr-o populatie.

Frecventa si distributia genelor in populatie sunt influentate de urmatorii factori:

SELECTIA = procesul care determina distributia relativa a genelor in populatie, astfel incat varietatea genotipurilor individuale sa contribuie la evolutia populatiei. Genotipurile care sunt dezavantajoase, nefavorabile nu vor fi selectate si vor contribui relativ cu putine gene in noua generatie. Genotipurile favorabile vor fi selectate pentru a contribui cu un numar mare de gene in generatia urmatoare.

MIGRATIA = miscarea indivizilor unei populatii. Migratia poate avea ca rezultat schimbul de gene intre populatii si alterarea frecventei acestora.

Conditiile care asigura valabilitatea legii Hardy-Weinberg sunt urmatoarele:

a. Nu apar mutatii noi, intamplatoare pe locus;

b. Nu exista selectie pentru oricare din genotipuri in locus;

c. Imperecherea este complet intamplatoare(panmictica);

d. Nu exista migratie in sau in afara populatiei considerate.

Aceste conditii nu sunt in totalitate valabile pentru orice locus: daca sunt aproape corecte vom spune despre acel locus ca va fi in echilibru Hardy - Weinberg, daca conditiile cu privire la transmiterea locusului sunt serios incalcate legea nu poate fi aplicata.

Demonstratia legii Hardy - Weinberg

Intr-o populatie in echilibru, pentru un locus cu doua alele (D,d) avem frecventele "p" si "q"; frecventele genotipurilor posibile sunt: DD = p² Dd = 2pq dd = q²

Notam p+q =1 deoarece sunt doua alele pe acelasi locus si suma frecventelor trebuie sa fie egala cu 1(100%). Aceasta inseamna de asemenea ca p=1- q si q =1-p.

Notam p²+2pq +q² = 1. Acestea sunt frecventele celor trei genotipuri care rezulta din incrucisarile posibile ale genotipurilor homozigot dominant , recesiv si heterozigot ; suma frecventelor lor este egala cu 1.

a). Pentru starea de dominanta autosomala frecventa "p" a genei mutante (D) e foarte mica in comparatie cu frecventa "q" a unei gene normale (d). Frecventa cuplului heterozigot [(Dd)=2pq] este prin urmare mai mare decat frecventa cuplului anormal homozigot [(DD)=p²]. De aceea frecventa bolilor autosomal dominante este aproximativ egala cu frecventa starii heterozigote (2pq). Aceasta relatie (p²<<2pq) explica de ce starea homozigota in bolile autosomal dominante este rar observata.

In practica starea homozigota a bolilor autosomal dominante poate fi usor recunoscuta deoarece ambii parinti sunt afectati de boala.

Fenotipul homozigot este mult mai sever afectat decat cel heterozigot in multe din bolile autosomal dominante. De aceea frecvent in aceste boli homozigotii sunt foarte rar intilniti, ei nu sunt viabili. Aceasta contrasteaza cu cateva situatii experimentale in care fenotipul este in mod obisnuit acelasi la homozigoti si heterozigoti pentru o trasatura dominanta.

Daca "p" este foarte mic, "q" este aproximativ egal cu 1 (q=1-p) si frecventa bolii este aproximativ egala cu de doua ori frecventa genei mutante (2p).

b). Pentru starea autosomal recesiva legea Hardy-Weinberg permite calcularea frecventei bolii sau frecventei purtatorului din frecventa genei si invers.

-frecventa bolii pentru genotipul (dd) e egala cu frecventa genei la patrat (q²)

-invers, frecventa genei (q) poate fi calculata ca radicalul frecventei bolii

-frecventa purtatorului heterozigot (la genotipul Dd) e egala cu dublul produsului dintre frecventele genelor componente (2pq)

-pentru bolile recesive rare "q" este foarte mic si "p" e aproape egal cu 1; pentru asemenea situatii frecventa purtatorilor heterozigoti e aproximativ egala cu 2q

-frecventa purtatorului pentru o boala recesiva este intotdeauna mai mare decat frecventa bolii in sine, pentru ca matematic valoarea 2pq trebuie intotdeauna sa depaseasca pe q² daca p>q

Pentru putine stari recesive (unde p>>q) frecventa heterozigotilor este mult mai mare decat frecventa homozigotilor bolnavi (2pq >>q²)

Astfel, intr-o boala recesiva rara aproape toate genele mutante in populatie sunt purtate de heterozigoti.

c). Pentru starile de recesivitate X linkate, legea Hardy-Weinberg este formulata doar pentru femeile care poarta doua alele pentru fiecare locus X linkat. Barbatii poarta doar un exemplar al genei X-lincate, deci frecventele genotipurilor pentru D-Y si d-y corespund direct frecventelor genei "p" si "q" respective (Y reprezinta gonosomul masculin):

- astfel, frecventa genei (q) pentru o boala recesiva X-lincata este egala cu frecventa acestei boli printre barbati.

- valorile "p" si "q" sunt aceleasi la barbati si femei pentru ca gena nu este predestinata anume unui zigot masculin sau feminin.

- frecventa unei boli recesive X-lincate este mult mai mare la barbati decat la femei.

- deoarece bolile recesive X-lincate sunt in general neobisnuite, valoarea "q" e foarte mica fata de "p" si 2pq>>q² . Astfel femeile purtatoare heterozigote sunt mult mai frecvent intalnite, decat femeile homozigote afectate de boli recesive X linkate.

- daca "q" e foarte mic "p" e aproape egal cu 1 si frecventa femeilor purtatoare (2pq) e aproape egala cu de doua ori frecventa barbatilor afectati (2q).

- in populatie in ansamblu 2/3 din genele mutante recesive X-linkate au fost gasite la femeile purtatoare si 1/3 la masculii afectati

* in general 2/3 din toti cromozomii X si 2/3 din toate genele X-linkate au fost gasite la femei si 1/3 la barbati

* motivul acestei distributii e acela ca barbatii si femeile se afla in numar aproape egal, femeile avand 2 comozomi X, iar barbatii unul singur.

MUTATIILE IN POPULATII

Genofondul populational

Mutatiile se realizeaza continuu si multe dintre ele sunt defavorabile.

Incarcatura genetica este reducerea cumulativa a reproducerii sanatoase determinata de toate alelele daunatoare, in toti locii si la toti indivizii dintr-o populatie.

Conceptul incarcarii genetice nu depinde doar de numarul de alele mutante prezente, dar si de circumstantele in care este determinata starea de sanatate. Mutatiile care sunt defavorabile intr-o populatie pot fi neutre sau benefice in alta populatie, sau chiar in aceeasi populatie dar in circumstante diferite.

De exemplu, mutatia care induce formarea hemoglobinei S poate cauza o boala grava (siclemia) in stare homozigota. Ea este benefica la populatiile care traiesc in regiunile unde malaria este endemica, pentru ca indivizii heterozigoti sunt in mod obisnuit rezistenti la malarie.

O dovada a incarcaturii genetice datorata unor gene recesive este cresterea ratei mortalitatii printre descendentii parintilor consangvini. Numarul obisnuit al echivalentilor letali recesivi pe care ii poarta fiecare persoana poate fi calculat din aceasta crestere.

Un echivalent letal este definit de o gena heterozigota daca aceasta e letala la homozigot, sau de un numar mai mare de gene care fiecare separat este letala pentru o anumita proportie din indivizii homozigoti.

De exemplu, fiecare din urmatoarele situatii poate constitui un echivalent letal:

a. o gena care este letala 100% la homozigoti.

b. doua gene care fiecare sunt letale la jumatate din homozigoti.

c. trei gene care fiecare sunt letale la 1/3 din homozigoti.

Echivalentii letali sunt calculati din rata mortalitatii in randul copiilor cuplurilor consangvine. Gena/genele particulare implicate sunt de obicei necunoscute, conceptul de echivalenti letali este necesar sa fie folosit pentru a cuantifica rata mortalitatii, deoarece numarul locilor genetici actual implicati nu poate fi determinat.

Pe baza acestor studii s-a estimat ca fiecare persoana normala este purtatoare in medie a 3-5 echivalenti letali, cu alte cuvinte, fiecare persoana poarta gene recesive anormale.

s-a observat ca persoanele gasite ca purtatoare de gene recesive pentru boli ca Tay-Sachs, siclemie, fibroza chistica nu se deosebesc de alte persoane decat prin aceea ca ele se cunosc ca purtatoare ale unei gene anormale.

orice strategie aleasa pentru a elimina toate genele anormale din populatie nu poate reusi, pentru ca ar elimina toate persoanele din populatie.

Mutatiile sunt rare in populatie, dar obisnuite printre pacientii cu boli dominante sau X linkate care reduc fertilitatea individului

Mutatiile noi: aproape 90% din toate cauzele de acondroplazie apar prin mutatii noi, dar frecventa mutatiilor noi pentru gena acondroplaziei e de numai 1/100.000.

Efectul varstei parintilor a fost observat in cateva mutatii dominante noi, in care media varstei tatilor implicata in afectarea copiilor a crescut semnificativ.

1) Exista un risc mai mare de a face boli prin mutatii dominante la copiii din tati in varsta. Importanta exacta este necunoscuta, dar riscul pentru toate noile mutatii dominante nu poate fi mai mare de 0,5% - 1% printre copiii din tati care au mai mult de 40 ani.

2) Mutatiile noi dominante sunt influentate de varsta mamei. Varsta inaintata a mamei afecteaza rata nondisjunctiei care este responsabila de producerea aneuploidiilor in descendenta .

Echilibrul mutatie-selectie e mentinut de frecventele constante ale genelor intr-o populatie, datorita inlocuirii prin mutatie a alelelor anormale, pierderii prin moarte sau prin absenta reproducerii: daca frecventa unei boli monogenice ramane constanta de la o generatie la alta si daca alte gene castigate sau pierdute sunt neglijabile, atunci toate genele pierdute prin selectie intr-o generatie trebuie sa fi fost inlocuite prin mutatie in urmatoarea generatie.

Daca o boala autosomal dominanta e letala genetic(cand purtatorul genei mutante moare sau nu are potential reproductiv), fiecare caz trebuie sa apara ca o noua mutatie.

In unele circumstante, frecventa mutatiei pentru gena anormala poate fi calculata direct ca fiind jumatate din frecventa bolii. Fiecare persoana prezinta 2 gene si pacientii afectati sunt presupusi heterozigoti cu o gena anormala si una normala. Daca numarul persoanelor afectate este 'A' si numarul total de persoane din populatie este 'N' atunci frecventa bolii este A/N si frecventa mutatiei A/2N.

In practica, bolile genetice care sunt complet letale sunt adesea necunoscute ca boli autosomal dominante pentru ca ele nu se manifesta dupa modelele caracteristice ale transmiterii mendeliene. De aceea aceasta metoda de calculare a ratei mutatiilor este folosita doar la un grup de pacienti la care este recunoscuta existenta noii mutatii.

Astfel a fost calculata frecventa mutatiilor dominante pentru bolile severe. Aceasta frecventa a fost stabilita ca avand limite intre 10^-6 si 10^-4

Pentru bolile recesive X-lincate letale, la barbati frecventa noilor mutatii e de 1/3 din frecventa bolii.

Daca populatia include un numar egal de barbati si femei, 2/3 din toti cromozomii X sunt prezenti la femei si 1/3 la barbati pentru ca femeile au 2 cromozomi X si barbatii numai unul, in consecinta 2/3 din toate genele X-lincate (impreuna si cele normale si cele anormale) sunt prezente la femei si 1/3 la barbati. O gena pentru o boala recesiva X-lincata se exprima fenotipic la barbat, dar aceeasi gena la femeie nu este exprimata pentru ca femeia are probabil o alela normala pentru acest locus pe celalalt cromozom X.

Daca boala X lincata e letala, toti barbatii care poarta gena anormala pe acel locus vor muri sau nu se vor putea reproduce. Astfel, 1/3 din toate alelele anormale care apar la barbati sunt pierdute in fiecare generatie . Daca aceasta frecventa nu se schimba genele anormale care au fost pierdute trebuie inlocuite in urmatoarea generatie prin noi mutatii. Deoarece genele sunt distribuite in mod intamplator in timpul fertilizarii, 1/3 din noile gene mutante care ocupa locusul bolnav vor afecta barbatii, iar 2/3 femeile purtatoare.

Intr-un caz sporadic de boala genetica recesiva X-lincata care este letala la barbati, exista doar in 2/3 din cazuri sansa ca mama sa fie purtatoare, restul de 1/3 e probabilitatea ca baiatul afectat sa prezinte o noua mutatie.

EFECTELE INTERVENTIEI MEDICALE ASUPRA FRECVENTEI DE DISTRIBUTIE A GENELOR BOLNAVE

A existat o preocupare permanenta in legatura cu tratamentul bolilor genetice a caror frecventa este in crestere in anumite conditii in populatie, datorita purtatorilor de gene anormale care se pot reproduce .

Tratamentul bolilor autosomal recesive este aproape fara efect asupra frecventei genelor, deoarece multe alele anormale sunt purtate de heterozigoti neafectati.

Tratamentul bolilor dominante sau X-linkate poate creste frecventa bolii, dar schimbarea va fi probabil foarte mica.

Unele boli dominante nu afecteaza reproducerea deoarece au debut tardiv sau sunt relativ usoare, purtatorii se pot reproduce normal chiar si fara tratament.

Sfatul genetic in familiile pacientilor cu boli autosomale dominante sau X-linkate grave tinde sa descurajeze procreearea si astfel scade posibilitatea ca aceste trasaturi sa fie transmise generatiei urmatoare. In general insa sfatul genetic are un efect foarte mic in reducerea frecventei genelor anormale in populatie.

De profilaxia si tratamentul bolilor genetice beneficiaza individual pacientii si familiile acestora. Efectul asupra frecventei bolilor in populatie e in general neglijabil.

Eugenia poate fi definita ca un progres al speciei umane printr-o crestere numerica selectiva, dirijata de mina omului. De-a lungul secolelor cresterea selectiva a fost folosita cu succes la plante si animalele domestice. Cele mai bune specimene au suferit o imbunatatire a calitatii originii.

Eugenia a incercat sa aplice aceleasi principii si la oameni. Incercarile pozitive ale eugeniei au fost de a creste numarul de indivizi favorabili speciei.

Tacticile eugeniei au devenit repede populare si au fost implementate in Europa si America de Nord in primele decenii ale sec. XX. Multi dintre sustinatorii eugeniei au fost cercetatori eminenti, dar recomandarile lor au fost adesea bazate pe date neconvingatoare sau pe interpretari/extrapolari indepartate de fapte. Popularitatea eugeniei a fost parte integranta a mediului social-cultural specific unei anumite epoci si unei anumite perioade istorice: acceptarea a rasismului, imperialismului , sau a social-darwinismului.

Eugenia a fost folosita pentru a aduce un suport '' stiintific'' politicii de restrangere a imigratiei, a legilor care interziceau casatoria pe baze rasiale si anumite handicapuri , precum si legile care prevedeau sterilizarea la persoane considerate a avea grave defecte genetice.

Un aspect negativ al doctrinei eugeniei a fost folosirea ei ca baza "stiintifica" pentru exterminarea evreilor si a altor minoritati etnice de catre nazisti in al II-lea razboi mondial.

Nivelul actual de intelegere al geneticii aduce un mic suport stiintific pentru programul eugeniei, dar toate aspectele cunoscute in prezent trebuie sa extrapoleze interesele individuale spre cele ale societatii, fara insa sa afecteze libertatile individuale.