HEMOSIDEROZA SI HEMOCROMATOZA

HEMOSIDEROZA SI HEMOCROMATOZA

DEF: depunerile intracelulare sau extracelulare de fier

PREMISE FIZIOLOGICE:

Formele de fier din organism

Fe functional: hemoglobina, mioglobina, enzime care contin Fe

Fe de transport sanguin: transferina

Fe de "transport" intracelular

o        Ex: complexul proteinelor reglatoare ale absorbtiei intestinale a Fe

Dcytb, DMT1, FP1

Fe de "depozit" intracelular sau extracelular:

o        Feritina (apoferitina + Fe)

Enterocite (face parte din complexul proteinelor reglatoare), celule parenchimale, macrofage

Intracelulara, solubila, nu se evidentiaza in microscopia optica

o        Hemosiderina (HS)

Apare doar in conditii de surpaincarcare cu Fe

Localizare:

Extracelulara - incrusteaza tesutul conjunctiv, interstitii

Intracelulara - macrofage (siderofage) sau celule parenchimale (rar)

Solida, precipitata

Singura forma de fier vizibila microscopic

HE

o        HS este de aspect granular, maroniu-auriu

Albastru de Berlin sau albastru de Prusia sau coloratie Perls

o        HS este de aspect albastru verzui spre negru

o        Se foloseste contracolorare cu eozina

Reglarea fierul total din organism: pierderile de Fe sunt perfect contrabalansate de absorbtia gastrointestinala a Fe-ului alimentar:

Reglarea absorbtiei

o        Se face de catre celulele epiteliale criptice ale intestinului subtire care prezinta pe fata lor bazala un complex realizat de o molecula codata de gena HFE care se leaga de receptorul transferinei (TFR) si prin aceasta de transferina sanguina (TF), "masurand" in permanenta nivelul acesteia

o        Complexul HFE-TFR-TF sufera o endocitoza in enterocit, unde Fe-ul de pe transferina (ion feros - Fe II) este eliberat in citoplasma

o        In functie de cantitatea de Fe II din citoplasma enterocitelor criptice, va scadea sau va creste secundar sinteza proteinelor necesare absorbtiei Fe-ului alimentar (ion feric Fe III)

In mod normal, enterocitele criptice migreaza in permanenta in sens apical spre vilozitatile intestinale trasnformandu-se in enterocite absorbtive ducand informatia de la nivel sanguin la nivel absorbtiv

In cazul in care Fe II intracitoplasmatic este scazut, aceste enterocite absorbtive exprima in cantitati mai mari proteinele necesare absorbtiei F III

Dcytb (duodenal cytochrome B) - situat pe membrana citoplasmatica apicala - reduce Fe III la Fe II

DMT1 - preia Fe II in citoplasma enterocitului

FP1 sau feroportin 1 - situat pe membrana bazala, care preia Fe II din citoplasma si-l cedeaza trasnferinei serice

In cazul in care Fe II intracitoplasmatic este ridicat

Proteinele absorbtive sunt reduse cantitativ

In loc de FP1 este exprimata Feritina care preia, inmagazineaza si descarca Fe II in lumenul intestinal, fie direct, fie indirect prin descuamarea celulei

Fe II absorbit, ajuns in plasma, este transportat sub forma de transferina (saturat in proportie de 30%), de aici fiind eliberat catre celule in functie de necesitati: Fe functional si de depozit

Depozitele de Fe

o        Scad cand cresc necesitatile organismului si cand scade absorbtia Fe alimentar

o        Cresc in conditii de supraincarcare cu Fe

SITUATII CU SUPRAINCARCARCARI PATOLOGICE DE FIER ALE ORGANISMULUI:

Depuneri de fier localizate - hemosideroza localizata

Depuneri de fier generalizate - hemosideroza generalizata si hemocromatoza

HEMOSIDEROZA LOCALIZATA

DEF: hemosiderina se depune local, in macrofagele specifice teritoriului respectiv sau extracelular

ETIOLOGIE:

Hematoame

o        Pe cale de asanare, cu macrofage incarcate cu HS si transformate in siderofage

o        Transformate cicatricial si incrustate cu pigment hemosiderinic

Plamanul de staza - datorita microhemoragiilor

o        Macrofage alveolare incarcate cu HS = siderofage denumite specific "celule cardiace"

Infarctele hemoragice

Tumori maligne cu hemoragii intratumorale

Hemosideroza pulmonara esentiala

o        Idiopatica = fara o cauza cunoscuta

o        Afecteaza copii si adulti tineri

o        Clinic: tuse cu hemoptizie, anemie, stare generala alterata

o        Macroscopie: arii rosii brune mai ferme, de "codensare", ale parenchimului pulmonar

o        Histologic:

Dilatarea capilarelor septale alveolare, hemoragii intraalveolare, degenerarea alveolocitelor cu arii de regenerare (hiperplazia alveolocitelor), depozite intraalveolare de HS (siderofage), fibroza septelor alveolare

o        Evolutie imprevizibila

Ameliorare - rar

Progresiva - fibroza septelor alveolare, ulterior a septelor mai mari, interlobulare si a celor peri bronho-vasculare

o        Deces - frecvent, prin:

Hemoptizii masive

Anemie cronica profunda

Fibroza pulmonara cu insuficienta respiratorie cronica, complicata cu hipertensiune arteriala pulmonara (HTAP) si "cord pulmonar cronic"

HEMOSIDEROZA GENERALIZATA (H. G.)

DEF: hemosiderina se depune la nivelul tuturor tesuturilor, atat in macrofage cat si in celule parenchimale

CLASIFICARE ETIOLOGICA:

H. G. SECUNDARA - denumita si HEMOCROMATOZA SECUNDARA - hemosiderina se depune la nivelul tuturor tesuturilor in cantitate variabila, insa nu afecteaza functia celulelor parenchimale ale organelor

Etiologie

o        Alcoolismul

Bauturi alcoolice care contin Fe

Sinergism in absorbtia fierului si a alcoolului

In ciroza alcoolica → cantitate crescuta de Fe in celulele Kupffer

o        Hepatopatii cronice non alcoolice: ex. "Porfiria cutanea tarda"

Absorbtia crescuta a Fe

o        Dieta bogata in fier

Ex. Sideroza Bantu (trib african) - vasele din fier utilizate la prepararea alimentelor si a bauturilor alcoolice

o        Iatrogen - preparate medicamentoase de Fe in exces

o        Transfuziile repetate de sange - in anemii sideroblastice

o        Eritropoieza deficitara cu utilizarea scazuta a Fe: talasemia majora, anemia sideroblastica

o        Anemiile hemolitice cu eritropoieza deficitara

o        Atransferinemia congenitala

Consecinte

o        Depunerea hemosiderinei in macrofagele din multiple organe:

Initial in ficat, splina, maduva osoasa, limfoganglioni

Ulterior in piele, plamani, rinichi, pancreas

o        In timp, apare si o depunere in celulele parenchimale

Mai ales a celor din intestin, piele, glande endocrine

Insa niciodata functia organelor nu este afectata !

H. G. PRIMARA = HEMOCROMATOZA PRIMARA sau "DIABETUL BRONZAT - hemosiderina se depune in cantitati mari la nivelul tuturor tesuturilor, cu afectarea celulelor parenchimale ale organelor

Boala ereditara cu transmitere autosomal recesiva

o        Mutatia genei HFE - care codifica molecula de pe membrana bazala a enterocitelor criptice cu rol in "masurarea" transferinemiei, mai exact a cantitatii de Fe II din sange, regland astfel absorbtia Fe-ului alimentar

o        Frecventa mutatiei:

Cea mai frecventa boala genetica umana

6,4% - 9,5% din populatia generala

Homozigoti: 1 la 220 persoane

Heterozigoti: 1 la 9 persoane

o        Penetranta genotipului in fenotip - mai redusa

Doar 20% din homozigoti fac boala

Patogeneza

o        Defectul genetic al HFE determina lipsa reglarii absorbtiei intestinale a Fe

In lipsa sistemului reglator, celulele absorbtive sunt preprogramate sa absoarba Fe alimentar indiferent de nivelul sanguin al transferinei 

o        Rezulta absorbtia crescuta a Fe pe tot parcursul vietii, ceea ce determina depunerea Fe-ului in:

Macrofagele tisular specifice - in cantitati scazute

Celulele parenchimale ! - in cantitati de 10x mai mari decat valorile normale

o        Toxicitatea Fe

Asupra celulelor parenchimale

Peroxidarea lipidelor prin reactii catalizate de Fe cu radicalii liberi de oxigen

Interactiuni directe ale Fe-ului sau indirecte ale speciilor de oxigen reactiv cu ADN-ul nuclear → injurie letala sau transformare maligna (carcinom hepatocelular)

Stimularea formarii de colagen de catre fibroblaste

Celulele Ito hepatice se transforma in fibroblaste

Fibroblaste pancreatice, dermale etc.

Clinic

o        Debut clinic la 20-30 ani

o        Triada clinica caracteristica: "DIABET BRONZAT"

Ciroza hepatica micronodulara + diabet zaharat + hiperpigmentarea pielii

Apare relativ tardiv, la aprox. 40 ani

o        Afecteaza mai intens sexul masculin, femeile fiind partial protejate pana la menopauza din cauza pierderilor de fier prin sangele menstrual

B:F = 5:1

"Femeile aparent sanatoase transmit boala, iar barbatii fac boala"

Patologie - organele afectate sunt multiple, iar unele dintre ele prezinta afectiuni severe, cu insuficienta de organ

o        Ficatul

Microscopie:

Hemosiderina depusa preponderent in hepatocite, initial periportal ulterior in tot lobulul, ulterior si in celulele Kupffer

Determina necroza hepatocitelor (hepatocitoliza) si fibroza cu sinteza de colagen → "ciroza hepatica micronodulara"

Se complica cu un hepatocarcinom

Macroscopie

Ficat de culoare bruna ciocolatie datorita hemosiderinei, initial marit de volum, ulterior micronodular, ferm, retractat datorita fibrozei, ciocolatiu

o        Pancreasul

Microscopie

Depunere de Fe si citoliza: in celulele acinare ale pancreasului exocrin si in celulele endocrine ale insulelor Langerhans → deficit enzimatic exocrin si diabet zaharat

Fibroza

Macroscopie

Pancreas intens pigmentat, brun ruginiu, initial marit in volum, ulterior micsorat si ferm (scleroatrofic)

o        Pielea "bronzata"

Microscopie

Depozite de hemosiderina in macrofagele si fibroblastele din derm

Cresterea cantitatii de melanina din epiderm in contextul insuficientei hepatice si a celei corticosuprarenaliene (asemanator bolii Adison)

Macroscopie

Piele bruna cenusie metalica = piele intens "bronzata", mai ales in zonele expuse la soare

o        Inima

Microscopie

Depozite in fibrele miocardice si in nodulul atrioventricular → cardiomiopatie cu insuficienta miocardica si tulburari de ritm (uneori tulburari de ritm majore, cu deces)

Fibroza

Macroscopie

Cardiomegalie, culoare bruna

o        Articulatiile

Initial: sinovita acuta cu o sinovie hiperpigmentata (HS)

Ulterior: poliartropatie care imita perfect guta = pseudoguta

Depunere in sinovie de pirofosfat de calciu care distruge si cartilajul

o        Glandele endocrine:

Depuneri hipofizare → rezulta deteriorarea axului hipotalamo hipofizar

Organele sexuale interne

o        Amenoree si sterilitate la femei

o        Atrofie testiculara cu sterilitate la sexul masculin

Afectarea tiroidei, paratiroidelor, suprarenalelor

o        Se asociaza cu depunerile de HS in aceste organe

Tratamentul consta in emisii sanguine repetate (flebotomie) si/sau agenti chelatori (fixeaza si indeparteaza Fe din sange)