Histamina. agonisti si antagonisti ai receptorilor histaminici

HISTAMINA. AGONISTI SI ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI

HISTAMINA

Histamina detine un factor foarte important in procesele alergice de tip imediat si in reactiile inflamatorii. In acelasi timp, are effect contractile asupra musculaturii netede, din toate teritoriile, stimuleaza secretia gastrica si poate actiona ca neurotransmitator sau....romodulator in diferite structuri ale SNC.

SINTEZA, DEPOZITARE SI ELIBERARE

Histamina este sintetizata prin decarboxilarea histidinei, sub actiunea L-histidin decarboxilazei, process care are loc, mai ales, la nivelul mastocitelor, (respective al echivalentului lor sanguin-bazofilele). Dupa sintetizare, este depozitata in granule, alaturi de protease si proteoglicani.

Turnover-ul histaminei in aceste celule, este lent, astfel ca refacerea cantitatii initiale de histamine din vezicule, dupa evacuarea acestora, necesita mai multe saptamani. Se cunoste putin mecanismul prin care granulele mastocitare adera la suprafata membranara, pentru ca apoi, prin exocitoza, sa fie eliminate histamine, respective ceilalti compusi continuti. Probabil ca are loc o crestere a patrunderii de calciu itracelular.

Eliberarea histaminei din mastocite, poate fi stimulata de substante muscarinice (prin stimularea receptorilor M₁) sau de catre α₁ - adrenomimetice (prin intermediul receptorilor   α₁).

In acelasi timp, un numar mare de substante medicamentoase pot stimula eliberarea de histamine din vezicule, ca de exemplu: dextro-tubo curarina, opioizii, succinilcolina, vancomicina etc.

Histamina mai este sintetizata si de catre celulele epidermale, cele ale mucoasei gastro-intestinale, neuroni, insa acestia o secreta imediat, fara o depozitare prealabila. Astfel, turnover-ul histaminei in celulele non-mastocitare, este mult mai rapid, substanta secretata la acest nivel, fiind responsabila, de cea mai mare parte a excretiei zilnice de histamine si metaboliti, prin urina.

Histamina produsa de flora intestinala sic ea ingerata prin alimente, este rapid metabolizata, negenerand nici un effect farmacodinamic (cu exceptia cazului, cand pacientului I se administreaza si inhibitori de mono-amino oxidaza - IMAO, care blocheaza degradarea substantei).

Sinteza histaminei poate fi blocata de α - fluo-rometilhistidina, care inhiba ireversibil L-histidin decarboxilaza.

METABOLISM

Histamina este, mai intai metilata la N-metil histamine, de catre N-metil transferaza si apoi, sub actiunea MAO, se transforma in acid N-metil imidazol acetic.

In proportie mai redusa, este direct degradata de MAO la acid imidazol acetic.

MECANISM DE ACTIUNE

Histamina actioneaza pe receptori specifici: H_1, H₂ si H_3, situati pe membrane celulelor tinta. Toti fac parte din familia receptorilor trans-membranari cuplati cu proteinele G, insa sistemul mesagerilor secunzi difera.

RECEPTORII H₁

In urma stimularii receptorilor H_1, prin intermediul proteinelor G, are loc activarea fosfolipazei C (PLC), cu hidroliza fosfatidilinozitol (4,5) difosfatului (PIP₂), in inozitol (1,4,5) trifosfat (IP₃) si diacilglicerol (DAG).

IP₃ va reactiona cu receptori specifici, situati la nivelul calciosomilor (corpuscului ce apartin reticulului endoplasmatic neted), cu eliberarea de calciu si cresterea concentratiei acestuia intracelular.

DAG, la randul sau, va fi hidrolizat de fosfolipaza A₂ (PLA₂), cu formarea de acid arahidonic (AH) si monoacilglicerol (MAG). AH va fi transformat in prostaglandine (PG) si tromboxani (TX).

In acelasi timp, tot in urma activarii proteinelor G, vor fi deschise canalele de calciu membranare, cu patrunderea de calciu in celula.

Toate aceste procese vor stimula, astfel, contractia musculara, secretia glandulara sau excitatia celulei nervoase.

Receptorii H₁ sunt stimulate selective de catre 2-metil histamine, 2-piridil-etilamina si de catre 2-tiazol etilamina.

RECEPTORII H₂

Stimularea receptorilor H₂ va duce la activarea adenilat-ciclazei, cu cresterea AMPc intracelular. Acesta, prin intermediul unor proteine AMPc-dependente, va stimula secretia gastrica, activitatea cardiaca sau, eventual, cresterea excitabilitatii nervoase.

Receptorii H₂ sunt stimulate selective de 5- metal histamine, dimaprit si de impromid.

RECEPTORII H₃

Receptorii H₃, determina, dupa stimulare, blocarea influxului de calciu in celula, avand aproape exclusive rol inhibitor.

Astfel, stimularea lor de catre agonisti specifici, induce sedare la nivel SNC, spre deosebire de receptorii H₁care au efect excitator.

Antagonizeaza contractia musculaturii netede intestinale, indusa de activarea receptorilor H₁. Deci, se pare ca detin rol in mecanismul de feedback negative (ei inhiba efectele obtinute prin stimularea altor tipuri de receptori histaminici).

De asemenea, scad eliberarea de noradrenalina, din terminatiile simpatico periferice vasodilatatiei.

Receptorii H₃ sunt stimulate specific de α-metil histamine.

EFECTE FARMACODINAMICE

REACTIA ALERGICA

Mastocitele prezinta pe suprafata lor, receptori specifici pentru fragmentul Fc (cel care fixeaza complementul) al imunoglobulinelor E (IGE), imunoglobuline secretate de limfocitele B, sub actiunea unor antigeni.

In mod normal, la persoane alergice, IGE sunt fixate pe mastocite (bazofile). In urma unei noi expuneri, antigenul determina formarea unor punti intre IGE (aflate perechi suprafata celulara), cu stimularea receptorilor cu activitate tirozinkinazica. Aceasta determina fosforilarea unor proteine citolitice, determinand procesul de aderare a granulelor mastocitare. In urma anularii, sunt eliminate, pe langa histamine, factori autacoizi (proinflamatori): serotonina, PG, leucotriene etc.

Toate aceste substante sunt responsabile de reactia alergica, ce se caracterizeaza prin vasodilatatie locala, cresterea permeabilitatii capilare, edem, hiperalgie si eventual, contractia musculaturii netede din alte teritorii (exemplu bronhii).

De aceea, combaterea fenomenelor ce caracterizeaza socul allergic doar prin antihistaminice H₁(medicatie eminamente antialergica) este putin eficienta (in acest caz fiind implicate, asa cum s-a aratat si alte substante autocoide).

La nivel cardiac, histamine determina cresterea fortei de contractie a miocardului (atat atrial cat si ventricular) si a frecventei cardiace (prin stimularea depolarizarii apontane diastolice). Aceste efecte sunt rezultatul stimularii receptorilor H₂.

Deprima conducerea atrio-ventriculara (AV), actiune datorata receptorilor H₁.

Poate induce aritmii dar numai la doze mari.

APARAT CARDIOVASCULAR

Histamina determina constrictia arterelor si venelor mari, datorita stimularii musculaturii vasculare, in urma actionarii receptorilor H₁.

Pe vasele mici, insa, in special arteriole, determina vasodilatatie, atat prin stimularea receptorilor H₁, cat si a receptorilor H₂, cu scaderea tensiunii arteriale (TA).

Receptorii H₁, sunt situati la nivelul celulelor endoteliale iar stimularea lor, determina eliberarea factorului de relaxare endothelial (NO), cu vasodilatatie.

Receptorii H₂, sunt situati pe membrane celulei musculaturii netede si induc o vasodilatatie mai lent instalata dar mai durabila, decat cea obtinuta prin actiunea receptorilor H₁.

Prin intermediul receptorilor H₁ (probabil si a receptorilor H_2), histamine determina cresterea permeabilitatii capilarelor sanguine, cu efluxul de plasma in spatial extravascular. De asemenea accentueaza permeabilitatea capilarelor limfatice. Ambele mecanisme explica formarea edemului local.

Prin injectarea intradermica, apare asa-zisa tripla reactie Lewis:

a)      Initial, dupa cateva secunde, apare o macula (pata), de culoare rosie, datorata vasodilatatiei indusa de histamina.

b)      Apoi, se observa o arie de circa 1-2 cm ce inconjoara macula initiala de culoare de asemenea rosie, dar mai stralucitoare. Aceasta este rezultatul vasodilatatiei ce apare prin reflex de axon, in urma stimularii terminatiilor nervoase din zona maculei.

c)      In final, la 2-3 minute, apare o papula in zona maculei initiale, datorita formarii edemului. La administrarea de doze massive de histamine sau in timpul socului anafilactic, poate apare colapsul vascular, datorita vasodilatatiei intense a vaselor mici, la care se adauga si iesirea masiva de plasma in spatial extravascular, prin cresterea permeabilitatii capilare.

ALTE TERITORII DE MUSCULATURA NETEDA

Histamina determina bronhospasm, prin stimularea receptorilor H₁. receptorii H₂ determina bronhodilatatie, dar acest effect este mult mai slab.

Induce o usoara crestere a contractilitatii miometrului, in special cand uterul este gravid.

Histamina stimuleaza tonusul si peristatica tubului digestive.

Efectele substantei asupra musculaturii netede ureterale, a detrusorului vezical, a irisului, sunt destul de reduse.

GLANDE EXOCRINE

Histamina stimuleaza puternic secretia gastrica, in urma fixarii pe receptorii H_2. La doze mari, creste si secretia medulosuprarenalei.

SNC

Sunt numeroase studii care demonstreaza calitatea histaminei de neurotransmitator, in diferite zone ale SNC, dar mai laes hipotalamus.

Substanta determina sedare si inhibitia apetitului, prin stimularea receptorilor H₁.

Histamina stimuleaza receptorii H₁ de la nivelul zonei chemoreceptoare si nucleului tractusului solitary, apartinand centrului vomei, inducand greata si varsaturi.

De asemenea, intervine in reglarea senzatiei de sete, a temperaturii corporale, a TA, in perceptia durerii sau in cresterea secretiei de ADH. Aceste efecte, se pare ca sunt rezultatul stimularii atat a receptorilor H₁, cat si a receptorilor H_2.

TERMINATII NERVOASE

Histamina stimuleaza intens terminatiile nervoase somatice periferice, ceea ce motiveaza senzatia de durere si arsura realizate la locul injectarii.

De asemenea, stimuleaza si terminatiile apartinand SNV, explicand faza a doua a reactiei Lewis.

Toate aceste efecte se datoreaza stimularii receptorilor H₁.