Importanta insulinorezistentei in sindromul ovarelor polichistice

IMPORTANTA INSULINOREZISTENTEI IN SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE

Sindromul ovarelor polichistice reprezinta una din cele mai frecvente endocrinopatii survenind la femeile aflate la varsta reproducerii, cu o prevalenta de 5-10% ( 1) .

Definitia sindromului a suferit schimbari de-a lungul timpului. Initial, sindromul a fost descris de Stein si Lenventhal ca asocierea dintre infertilitate, hirsutism, obezitate si aspect de ovare polichistice ). Astazi este admis faptul ca prezentarea clinica a sindromului este variata, nefiind necesara prezenta tuturor elementelor de mai sus.

In 1990, criteriile stabilite de NIH ( National Institute of Health) pentru definirea SOV au fost:

1. prezenta anovulatiei;

2. evidenta clinica sau biologica a unui exces de androgeni;

3. profil anormal al secretiei de gonadotropine ( raport LH/FSH crescut);

prezenta ovarelor polichistice ( ecografic sau prin vizualizare directa laparoscopic sau in urma unei laparotomii);

5. excluderea altor cauze de anovulatie si hiperandrogenism precum hiperplazia suprarenaliana congenitala, acromegalia, hipotiroidismul, sindromul Cushing sau o tumora ovariana secretanta de androgeni.

In 2003, la Rotterdam, consensul privind definirea sindromului cuprindea 2 din urmatoarele 3 criterii:

anovulatie;

hiperandrogenism clinic sau paraclinic;

aspect ecografic de ovare polichistice ( prezenta a cel putin 12 foliculi cu diametrul cuprins intre 2 si 9 mm).

Este vorba deci de un diagnostic clinic care poate fi intarit de prezenta markerilor biologici de exces de androgeni. Hiperandrogenismul se poate prezenta ca hirsutism, acnee, alopecie de tip masculin. Anovulatia se manifesta prin modificari ale ciclului menstrual ( amenoree, oligomenoree, spaniomenoree) sau infertilitate. Trebuie retinut ca prezenta unei morfologii ovariene polichistice nu este indispensabila pentru diagnostic si ca pacientele cu SOP pot prezenta uneori ovulatii spontane. Recent s-a demonstrat ca rezistenta la insulina e prezenta atat la pacientele normoponderale cat si la cele obeze si probabil joaca un rol important in fiziopatologia SOP.

Fig. 1. Aspect ecografic sugestiv de ovar polichistic

Fig. 2. Aspect histopatologic de ovar polichistic

SOP SI REZISTENTA LA INSULINA

Asocierea intre hiperandrogenism si rezistenta la insulina a fost semnalata pentru prima oara de Achard si Thiers in 1921, in lucrarea " Diabetul la femeia cu barba" ( 3).

Sindromul de rezistenta extrema la insulina a fost asociat uneori cu hiperandrogenism ovarian si cu prezenta achantosis nigricans. Descris clasic la nivelul gatului sau axilei, semnifica hiperinsulinemie importanta secundara rezistentei la insulina si poate fi observat ocazional la femeile cu SOP.

 

Fig 3. Achantosis nigricans - marker cutanat al insulinorezistentei, prezent la 5-29% din pacientele cu SOP

La inceputul anilor 80, Burghen si colab. descriu o crestere a nivelului seric al insulinei in SOP ( 4). Aceasta observatie, sugerand o rezistenta la insulina a fost confirmata apoi de testele de hiperglicemie orala provocata, valorile glicemiei si insulinemiei fiind sensibil crescute la femeile cu SOP fata de normal.

Recent a fost demonstrat un defect al actiunii insulinei la niveul tesuturilor tinta prin intermediul clamp-urilor euglicemice hiperinsulinice (5), pentru valori comparabile ale insulinemiei, mentinerea euglicemiei necesita perfuzarea unei cantitati semnificativ scazute de glucoza la femeile cu SOP fata de grupul de control. Aceasta demonstreza o rezistenta la insulina, care cunatificata e comparabila cu cea observata in cazul Diabetului zaharat de tip II. Rezistenta la insulina antreneaza consecinte clinice importante. Ea se traduce printr-o prevalenta semnificativ crescuta a intolerantei la glucoza si un risc de 7 ori mai mare de dezvoltare a DZ tip II fata de populatia generala ( 6).

MECANISME MOLECULARE POTENTIALE ALE REZISTENTEI LA INSULINA IN SOP

Insulina faciliteaza patrunderea glucozei la nivel celular, stimuland translocatia de celule continand un transportor specific al glucozei (GLUT4). Cresterea numarului de transportori la nivelul suprafetei celulei permite patrunderea glucozei in celula.

Astazi este recunoscut faptul ca defecte ale semnalizarii intracelulare a insulinei reprezinta o cauza importanta a rezistentei la insulina. Analiza defectelor de semnalizare intracelulara a insulinei in cazul SOP a fost efectuata pe adipocite si fibroblaste izolate. Adipocitele femeilor cu SOP au o rezistenta importanta la insulina in vitro (9). Totusi, numarul total de receptori pentru insulina exprimati la nivelul membranei celulare este comparabil cu cel al celulelor control recoltate de la femei cu greutate similara si nici o mutatie nu a fost descrisa la nivelul regiunii codante a receptorilor. Aceaste date sugereaza deci ca exista un defect in aval de receptor, responsabil de rezistenta la insulina.

Date suplimentare au fost obtinute prin studiul fibroblastilor izolati. Sinteza glicogenului ca raspuns la actiunea insulinei este semnificativ redusa la niveul fibroblastilor femeilor cu SOP. Totusi, capacitatea lor de proliferare indusa de insulina ramane intacta, sugerand existenta unei rezistente specifice la actiunile metabolice ale insulinei in SOP.

Concluzionand, desi rezistenta la insulina este o caracteristica esentiala a SOP, mecanismele moleculare aflate la originea acestui defect au fost doar partial elucidate.

REZISTENTA LA INSULINA. HIPERINSULINISM. HIPERANDROGENISM

Hiperandrogenismul este o caracteristica esentiala a femeilor cu SOP. Prezenta unei corelatii directe intre nivelul seric al insulinei si cel al androgenilor a fost sugerata de Burghen si colab. (4) , chiar daca in studiile ulterioare aceasta relatie de cauzalitate nu a fost regasita sistematic. Datele disponibile momentan sugereaza ca femeile cu SOP au o productie ovariana de androgeni crescuta si ca aceasta poate fi modulata de insulina.

S-a demonstrat ca celulele tecale ( responsabile de productia ovariana de androgeni), izolate in vitro au o secretie crescuta bazala si ca raspuns la LH ( 15). Aceste date sugereaza ca exista un defect intrinsec al productiei de androgeni. Acesta a fost atribuit unei dereglari a enzimei citocrom P450 C17α, o enzima jucand un rol cheie in sinteza ovariana de androgeni si care e stimulata de LH. ( 14)

Mai multe studii au demonstrat o actiune stimulatoare in vitro a insulinei asupra productiei ovariene de androgeni. ( 15,16). Acest efect a fost observat mai ales pe extractele ovariene provenind de la femei cu SOP, sugerand existenta unei predispozitii intrinseci la raspunsul androgenic indus de insulina. Desi au fost necesare doze crescute de insulina pentru a demonstra acest efect in vitro, mai multe studii au aratat ca este vorba de un efect specific al hormonului asupra receptorului sau si nu de un efect asupra IGF-1 ( 16). In plus, insulina pare a potenta efectul LH asupra productiei ovariene de androgeni. Aceste observatii ridica o intrebare care ramane neelucidata: de ce femeile cu SOP , avand o rezistenta crescuta la insulina, prezinta totusi un raspuns intens al productiei ovariene de androgeni la stimularea cu acest hormon. Mai multe ipoteze au fost puse in discutie. E posibil sa existe diferente tisulare in raspunsul la actiunea insulinei, sau actiunea insulinei asupra steroidogenezei sa imprumute cai de semnalizare independente de cele implicate in efectele sale metabolice. Un scenariu posibil ar fi ca rezistenta metabolica la insulina induce hiperinsulinemie secundara, stimuland productia ovariana androgenica printr-o cale de semnalizare alternativa, nealterata in SOP.

TRATAMENTUL REZISTENTEI LA INSULINA SI OVULATIA

Datele de mai sus indica existenta unei posibile relatii cauza-efect intre hiperandrogenism si rezistenta la insulina. Mai multe studii au incercat modularea sensibilitatii la insulina pentru a scadea nivelul seric al acesteia si pentru a studia consecintele asupra hiperandrogenismului din SOP.

Au fost studiate efectele acestor tratamente asupra restabilirii ciclurilor ovulatorii si chiar asupra fertilitatii. Pana in prezent inductia ciclurilor ovulatorii pentru restabilirea fertilitatii la femeile cu SOP se baza de prima intentie pe administrarea de Clomifen citrat, din moment ce 75% din paciente raspund la acest tratament ( 18 ). Din punct de vedere fioziopatologic, a parut justificata administrarea , pe langa CC de medicamente care sa amelioreze sensibilitatea la insulina, la femeile rezistente la actiunea doar a CC.

Desi administrarea in monoterapie a acestor medicamente diminua nivelul seric al androgenilor si induce cicluri ovulatorii la un procent important de paciente, nu exista inca studii care sa ateste ameliorarea fertilitatii. De aceea, utilizarea acestor medicamente cu scopul de a restaura potentialul fertil al pacientelor cu SOP apartine inca domeniului de investigatii clinice.

METFORMIN

Este o biguanida folosita timp indelungat in tratamentul diabetului zaharat de tip II. Actiunea sa principala rezida in diminuarea productiei hepatice de glucoza, de asemenea a fost observat un efect de a ameliorare a rezistentei periferice la insulina. Efectele sale sunt insotite de o diminuare a nivelului seric al insulinei.

Studiile initiale au aratat ca administrarea Metformin in monoterapie la pacientele cu SOP poate diminua nivelurile circulatorii ale androgenilor si inducerea de cicluri ovulatorii la aproximativ 40% din acestea.

Studii mai recente au demonstrate ca administrarea Metformin poate avea efecte benefice asupra ovulatiei si fertilitatii. Intr-un prim studiu a fost testat efectul Metformin administrat la 61 de paciente cu SOP care prezentau rezistenta la inducerea ovulatiei dupa CC. S-au administrat 3x500mg Metformin timp de 5 saptamani si un placebo, urmate de 50mg CC timp de 5 zile. In perioada de monoterapie, 34% din pacientele aflate sub Metformin au prezentat ovulatii si numai 4% sub placebo. In timpul administrarii simultane de CC, 90% din grupul Metformin au ovulat, fata de numai 8% din grupul placebo ). De asemenea, s-a constatat ca rata graviditatii a crescut semnificativ in grupul tratat cu Metformin fata de grupul placebo.

TIAZOLIDINDIONELE (TZD)

TZD sunt o familie noua de compusi care amelioreaza sensibilitatea la insulina, actionand asupra unor receptori nucleari PPARγ. Acesti receptori se gasesc la nivelul tesuturilor tinta ale insulinei ( in special tesutul adipos). Inca nu este cunoscut mecanismul exact de actiune a acestor compusi. Administrarea lor la pacientii diabetici amelioreaza profilul glicemic si diminua nivelul seric al insulinei.

Mai multe studii au analizat efectele administrarii Troglitazon asupra hiperandrogenismului si ovulatiei. Toate au demonstrate un effect favorabil al TZD ( 21-23). Cel mai larg studiu multicentric incluzand 300 de paciente cu SOP tratate 44 de saptamani cu TZD versus placebo a aratat o ameliorare semnificativa a hiperandrogenismului ca si a frecventei ovulatiilor % in grupul TZD fata de 12% in grupul placebo) ( 23).

Totusi, din cauza hepatotoxicitatii Troglitazon a fost retras de pe piata si nu exista inca studii largi privitoare la Rosiglitazon sau Pioglitazon.

SARCINA SI MEDICAMENTELE AMELIORAND SENSIBILITATEA   LA INSULINA

Pe langa scaderea ratei fertilitatii, femeile cu SOP prezinta un risc semnificativ crescut de avort spontan ( 24). Rezistenta la insulina si hiperinsulinemia au fost evocate ca factori de risc independenti de avort spontan. Un studiu pilot a demonstrate o scadere a numarului de avorturi spontane la femeile cu SOP care au urmat un tratament cu Metformin dupa conceptie. )

Totusi, trebuie subliniat ca datele privind siguranta Metformin in sarcina sunt extrem de limitate si numai cateva cazuri raportate au aratat absenta efectelor teratogene.

In privinta TZD nu exista inca studii umane asupra folosirii in sarcina, dar studii effectuate pe animale au constat defecte de maturare a fetusilor.

CONCLUZII

Rezistenta la insulina reprezinta un mecanism fiziopatologic central in SOP. Medicamentele ameliorand sensibilitatea la insulina si-au dovedit eficacitatea , atat asupra excesului de androgeni cat si asupra problemelor de fertilitate. De asemenea, prezinta avantajul ameliorarii in egala masura a profilului metabolic a acestor paciente. Datele clinice disponibile sunt totusi insuficiente pentru stabilirea oportunitatii utilizarii lor de prima intentie in inducerea ovulatiei. Trebuie de asemenea tinut seama de contraindicatii cum are fi insuficienta renala sau insuficienta hepatica.

BIBLIOGRAFIE

1 Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, et al. Prevalence of the   polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States A prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83 : 3078-82.

2 Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935 ; 29 : 181-91.

3 Achard C, Thiers J. Le virilisme pilaire et son association l'insuffisance glycolytique (diabte des femmes barbe). Bull Acad Natl Med 86 : 51-64.

4 Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 50 : 113-6.

5 Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral  insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989 ; 38 : 1165-74.

6 Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome : A prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 84 : 165-9.

7 Kohn AD, Summers SA, Birnbaum MJ, Roth RA. Expression of a constitutively active Akt Ser/Thr kinase in 3T3-L1 adipocytes stimulates glucose uptake and glucose transporter 4 translocation. J Biol Chem 1996 ; 271 : 31372-8.

8 Standaert ML, Galloway L, Karnam P, et al. Protein kinase C-zeta as a downstream effector of phosphatidylinositol 3-kinase during insulin stimulation in rat adipocytes. Potential role in glucose transport. J Biol Chem 272 : 30075-82.

9 Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 41 : 1257-66.

10 Dunaif A, Xia J, Book CB, Schenker E, Tang Z. Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 96 : 801-10.

11 Dunaif A, Wu X, Lee A, Diamanti-Kandarakis E. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome . Am J Physiol Endocrinol Metab 281 : E392-E9.

12 Naz RK, Thurston D, Santoro N. Circulating tumor necrosis factor (TNF)-alpha in normally cycling women and patients with premature ovarian failure and polycystic ovaries. Am J Reprod Immunol 34 : 170-5.

13 Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1994 ; 79 : 1158-65.

14 Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996 ; 335 : 617-23.

15 Barbieri RL, Makris A, Randall RW, et al. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986 ; 62 : 904-10.

16 Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, et al. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 2001-5.

17 Poretsky L, Seto-Young D, Shrestha A, et al. Phosphatidyl-inositol-3 kinase-independent insulin action pathway(s) in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86 : 3115-9.

18 Gysler M, March CM, Mishell DR, Bailey EJ. A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37 : 161-7.

19 Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1876-80.

20 Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001 ; 75 : 310-5.

21 Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin -sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 3299-306.

22 Ehrmann DA, Schneider DJ, Sobel BE, et al. Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 2108-116.

23 Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome : A multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 86 : 1626-32.

24 Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS. Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. BMJ 1988 ; 297 : 1024-6.

25 Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87 : 524-9.