LEZIUNI DISTROFICE

LEZIUNI DISTROFICE

Definitie: Leziunile distrofice sunt procese patologice prin leziuni metabolice locale si generale pentru substante sau grupe de substante chimice, fiind leziuni:

cantitative (volumerrice): atrofie, distrofii ale variatii de: volum, grutate, consistenta, culoare, a tesuturilor organelor si organismelor;

calitative: distrofii ale proteinelor, lipidelor, glucidelor, sarurilor minerale.

Nomenclatura:

1) o acumulare simpla in exces a unui metabolit normal pentru un anumit tesut, in conditii de integritate nucleo-citoplasmatice, exp. steatoza (exces grasimi neutre), glicogenoza hepatica.

2) infiltrare:

aparitia de substante anormale pentru celule sau tesuturi; exp. infiltrare glicogenica in celule de pe triectul nefronului la diabetici;

lispesc modificari citonucleare grave; leziunile sunt reversibile.

3) degenerescenta (distrofie ireversibila): este o asociere de substante anormale ca structura si sediu, leziunile compromitand adaptarea nucleu/citoplasma. Entitatile nu sunt izolate si se succed; exp. ciroza hepatica: epitelii atrofice (leziune simpla cantitativa) - steatoxa simpla - steatoza degenerativa - dezintegrare.

Diagnostic diferential - intre 1 si 3 este usor pentru celule, datorita modificarilor nucleare si greu pentru leziunile intercelulare ( amiloidoza, hialinoza). Pentru a preciza si elimina caracterul de distrofie ireversibila pentru aceasta intra in discutie conditiile clinice si fiziopatologice (de arsura simpla, de involutie a organelor cu functie temperara sau senilitate).

1. Distrofii cantitative.

1.1. Atrofii (A)

Definitie: atrofia este o scadere a masei organelor, tesuturi sau celolelor, dobandita postnatal.

Atrofia simpla: scad dimensiunile cu pastrarea structuri histologice. Evolutie progresiva, se produce disparitia rezervelor metabolice din celula, tesut, sau din organe cu scaderea numarului organitelor citoplasmatice si apoi scaderea numarului celulelor din tesuturi si organe.

Diagnosticul diferential ia in discutie:

1) involutia fiziologica:

a) graviditale in graviditate fibra musculara neteda uterina are 200 mm; post partum, fibra musculara neteda uterina are 20 mm.

b) timus inlocuit la pubertate prin tesut conjunctiv lax. arcuri branhiale, coada dorsala, dispar la embrion.

2) Senescenta : dimunua functia si structura elementelor mature, se formeaza altele mai mici sau deloc, in cadrul incetinirii generale a proceselor metabolice: apare scaderea in greutate a tesuturilor, organelor termen opus leziunilor daca modificarile nu apar in cadrul a diferite boli.

Varietati de atrofie (A)

1.1.1. A. Neurotica: in cadrul bolilor cu leziuni predominant destructive in tesutul nervos:

a) polimielita (paralizie spinala infantila) cu liza corpusculilor Nissl (cromatoliza descrisa de Gh. Marinescu) si neuronofagie, distrugandu-se neuronii din coarnele anterioare ale maduvei spinarii; muschii striati nu mai primesc incitatii motorii si in timp ajungandu-se la trofie musculara si a scheletului.

b) miopatii (Ch. Foix si I.T. Niculescu, 1924) cu leziuni ale neuronilor vegetativi din nevrax

1.1. A. Neurohormonala:

a. A. Generala: casexie - hipofizara (boala Simmonds) cu emaciere extrema externa: pielea pare lipsita de schelet;

b. A. Sistemica: distrofie adipozogenitala sau sindromul Babrinski-Frlich: A. organelor genitale interne, externe, a caracterelor secundare ( pilozitatea de pe fata, pubiana) asociata de cresterea cantitatii de tesut adipos.

1.1.3. A. De inactivitate este prezenta in:imobilizare prin aparat gipsat: A. musculara si osteoarticulara; A. marginii alveolare dupa caderea dintilor; A. tubilor renali dupa obliterarea glomerurilor in ateroscleroza (ASC) renala. A. colecistul prin obstructie totala datorita unui calcul inclavat in cistic.

1.1.4. A. prin inanitie, fie prin alimentatie insuficienta cantitativ, fie prin lipsa de alimente cu valoare palstica-proteine, cat si rptin o carenta de polivitamine: gastroenterita cronica (tranzit prea rapid), steotoree (pentru lipovitamine) in cadrul malabsorbtiei.

Creierul, oasele sunt bine pastrate diferit de involutie senila; aparatul digestiv, se atrofiava datorita inactivitatii. Tesutul gastric scade cu 90-95%, muschii striati scad cu 45-50%, splina scade cu 40-50%; ficatul scade cu 30-45%; cordul cu 20-25% si creierul cu 5-10%.

1.1.5. A. ischemica: insuficienta lent progresiva a ciruclatiei arteriale din ASC este produsa de o ingrosare neregulata a peretilor arteriali; debitul circulator scade cu aparitia de atrofie progresiva a elementelor celulare mai diferentiate din cortex (cel. piramidale), cord (miofibrile), rinichi (corticala) care sunt inlocuite treptat de scleroza.

1.1.6. A. prin radiatii: ionizante, raze X, radioizotopi, energie atomica, determina atrofii mai ales in tesutul hematopoetic, glandele genitale, in general celule tinere pe cale de multiplicare.

1.1.7. Casexia este A. mascata, in stadiul extrem, asociata cu scaderea masiva a aportului alimentar, cu autointoxicatii prin boli cronice letale (cancere, boli SNC, boli endocrine, boli digestive, intoxicatii) fiind independenta de varsta si ireversibila.

Macroscopic, forma extrna a organelor este pastrata: marginile sunt ascutite proeminentele mai sterse, turtite, culoarea este modificata (scade cantitatea de sange) - vezi si Atrofia tesutului gras.

1.1.8. Atrofia bruna sau depunerea de pigment de uzura (lipofuscina) in involutii senile, denutritie simpla sau boli cronice.

Macroscopic - organele sunt atrofiate, de nuanta cafenie cu cat cntin mai putin sange.

Microscopic - lipofuscina se depune mai ales in neuroni (chiar de la o varsta nu prea mare); in miocard (central, la capetele nucleilor in zona de sarcoplasma fara miofibile); in hepatocite (in jurul nucleilor).

Diagnosticul diferential ia in discutie urmatoarele leziuni:

a. hipoplazia (hipogeneza) este o malformatie intrauterina, in care organismele raman sub limita normala; consistenta, culoarea, alte caracteristici fizice structurale sunt normale, asociate cu o potrivire intre solicitari si randament.

b. involutie fiziologica si cea senila - vezi mai sus.

c. infantilism cardiovascular: cord "in picatura" are dimensiuni mai mici decat normal si are aspect suspendat vertical.

1.1.9. A. mascata de tesut gras care inlocuieste perenchimul disparut.

a. limfoganglionii atrofici: apar de oluma normal pentru ca tesutul conjunctiv gras inlocuieste partea centrala, tesutul limfatic ramanand doar subcapsular. Denumirea este atrofie sclerograsoasa (poate simula adenopatie maligna in axila).

b.A. renala cu tesut scleroadipos care "largeste" bazinetul.

c.A. Pseudohipertrofia muschilor scheletici: volumul este marit dar fibrele musculare sunt disociate de tesut adipos interstitial enorm dezvoltat.

Microscopic apare foarte net contrastul dintre fibrele musculare atrofice, cu sarcoplasma mult redusa si exces de tesut adipos.

1. Hipertrofii

Aceste modificari cantitative apar cu o crestere a diametrului si a greutatii cu pastrarea structurii histologice de baza pe seama unui spor de activitate in legatura cu incitatii neurotrofice.

1.1. Hipertrofii cardiace

a. trec de limitele normale: "sportherz" sau cordul sportivilor: defineste cresterea intregului cord disproportionat in raport cu musculatura si dezvoltarea corporala.

Macroscopic, consistenta este crescuta, coloratia este normala vascularizata, este normala: pe sectiunea miocardului este ingrosat.

Microscopic fibrele miocardice sunt mai mari, cu mai multa citoplasma axiala; lipsesc leziunile calitative.

b. segmentare: in toate miocardiopatiile valculare. Ex. :

steatoza mitrala pura: atrofia ventriculului stang, dilatatie atriului stang, apoi dilatatia atriului drept si ventriculului drept ceea ce determina cresterea diametrului transversal cardiac;

steatoza aortica: micardul ventricular stang se contracta cu forta mai mare; aspectul este de cord aortic cu hipertrofie de ventricul stang si cresterea diametrului baza-varf.

c. hipertrofii totale cardiace pot fi

concentrice (simpla ingrosare de pereti)

excentrica (ingrosarea peretilor cu dilatarea cavitatilor).

De fapt, intotdeauna exista un grad de dilatare si hiperatrofie predominant concentrica sau excentrica.

1. Hipertrofie vicarianta:

a. La nivelul organelor perechi, prin scoaterea din functiune a organului controlat:

Exemplu:

rinichi, restant post nefrectomie: creste in totalitate diametrele (microscopic: glomeruli, tubii sunt hipertrofiati post nefrectomie);

pulmoni: lobii restanti post pneumectomie partiala sunt hipertrofiati.

b. organele nepereche: hipertrofie vicarianta consecutiv unor leziuni mari intinse.

1.3. Hipertrofie hormonala

a. Caracter limitat:

Ginecomatie (la barbati) - hipertrofia glandelor mamare apare spontan sau sub actiunea hormonilor feminizant (cancere de prostata).

Hiperatrofie de suprarenale (dupa incetarea functiei ovarului)

Hipertrofie de endometru in disfunctii ovariene cu hipersecretie in special de foliculina corect hiperplazie).

b. Caracter sistematizat

Adenomul antehipofizar acidofil determina prin exces de STH acromegalie (hipertrofie de extremitati atat la nivelul scheletelui cat si a partilor moi - gigantism (hipersecretia de STH apare in timpul cresterii scheletului).

Diagnostic diferential

1. Hiperplazie: cresterea organului, tesutului prin cresterea numarului de celule normale.

Hiperplazia poate fi:

reversibila - dupa ce solicitarea functionala a incetat, se produce in timp o revenire la normal.

ireversibila (permanenta) care poate fi: hormonala in glande endocrine sau organe: are caracter circumscris, nodular, hormonodependent sau difuz cu cresterea globala a volumului organelor; poate fi inflamatorie: leucoplezia este o hiperplazie epiteliala cu jeratinizare superficiala.

Localizare: mucoasa bucala, faringe, vagin, col uterin, vezica urinara; etiologie: iritatii, infectii, noxe chimice, carenta vitamina A.

Macroscopic: placi usor proeminente: cativa milimetrii pana la 1-2 cm in diametru, bine delimitate, multiple cu tendinta de confluare cu suprafata neteda sau neregulata.

mataplazie: defineste transformarea unui tesut matur dupa nastere (diferentiere de heterotopii), in cadrul fenomenului de regenerare, in urma unui proces de deiferentiere si proliferare a unei populatiicelulare ectopice. Ex.:

epiteliu mucoasa bronsica (clinidric, ciliat) se poate metaplazia in epiteliu stratificat (secundar unei iritatii cronice sau unei hipovitaminoze A) cu aparitia de metaplazie epidermoida.

epiteliul tubular digestiv in gastrite cronice (heliobacter pylori sau autoimne), celule perietale sunt inlocuie cu epiteliu pavimentos cilindric inalt in perie= metaplazie de tip intestinal (cel mai frecvent).

endocol: celule cilindrice sunt inlocuite cu epiteliu pluristratificat pevimentos sau metaplazie de tip epidermoid.

3. Displazia caracterizeaza leziuni in dezvoltare, diferentierea si maturizarea normala a celulelor, tesuturilor sau organelor; poate fi progresiva si/sau reversivila.

4. Anaplazia este o leziune de displazie si diferentiere cu inlocuirea celulelor adulte prin celule tinere, nediferentiate cu aspect embrionar - boala cea mai grava a citodiferentierii este boala canceroasa cand celulele sunt fara nici o asemanare cu tesutul de origine.

2 DISTROFII CALITATIVE

1. Distrofii protidice

1.1. Distrofii intracelulare

Distrofii hidroprotidice cu hidratare in exce:

A. Intumescenta clara (I.C.)

E. Craciun a identificat (1943) acest tip de leziune in Hva. pe biopsie cu ac fin, prin aspiratie hepatica. Se identifica pe fragmente foarte proaspete, fixate imediat, provine din procese recente, putin sau slab distructive, renale, de muschi striat, miocard, nevrax. Macroscopic: se considera hepatomegalie sau organomegalie. Microscopic: se descriu epitelii inegal tumefiate, cu aspect moniliform, clarificate, cu limite celulare precise, cu nucleu bine colorat si structurat; citoplasma este clara 9putin colorata).

Evolutie: IC. poate precede alte distrofii (intumescenta tulbure etc.); poate fi urmata de ameliorare clinica si anatomica (ficatul revine la dimensiuni normale). In concluzie I.C. are caracter incipient si tinde spontan spre o vindecare totala.

Diagnosticul diferential ia in discutie degenerarea vasculara: vacuolele sunt net delimitate si se insotesc de modificari nucleare predominant ireversibile.

B. Intumescenta tulbure

Definitie: este o leziune clasica a citoplasmei, descrisa de Virchow mai ales in tesuturile glandulare, in boli toxicoinfectioase, septicemii, intoxicatii recente cu evolutie grava. Macroscopic: organele cresc in dimensiuni si greutate; capsula fibroasa este mai subtire, destinsa, sub tensiune. La sectiune, organul se destinde, consistenta si elasticitatea sunt diminuate iar friabilitatea este crescuta. Cantitatea de sange este scazuta (tesuturile au o nunata palida). Suprafata de sectiune are un aspect tulbure, neclar, transluciditatea este pierduta, cu aspect de "carne fiarta". Microscopic: epiteliile sunt cu celule voluminoase (intumescente) cu citoplasma intens eozinofila (contin granule mai multe, mai apropiate, corespunzator micocondriilor balonizate). Mucleii sunt picnotici (mai mici si intens colorati) sau in regexa (nuclei mai mari, cromatina dispusa in gramezi).

Evolutie: este fie spre vindecare, ca si I.C., fie prin comasare si contopirea granulelor protidice cu pierderea de apa se produce o incarcare hipergranulara cu degenerarea acestora si aparitia citopicnozei.

Diagnosticul diferential ia in discutie:

a. degenerarea hipergranulara, cu minus de hidratare: granulele persista sub actiunea solutiilor slab acide sau slab alcaline; nucleii au leziuni ireversibile:

b. alterari cadaverice incipiente (autoliza este prezenta in toata masa organului).

c. alimentatie hiperproteica.

C. Distrofia vasculara (spumoasa)

Definitie: prezenta de spatii rotunde in citoplasma, fara continut vizibil in procedurile curente (coloratiile pentru grasimi sau glicogen sunt negative) pe seama degradarilor intracitoplasmatice prin ruperea lizozomilor. In epiteliile glandulare vacuolele sunt fie la polul bazal al celulelor (in celulele exocrine) fie distribuite neregulat (in celulele endocrine sau in fibrele miocardice).

1. Distrofie hidroproteica cu minus de hidratare

a. Hipergranularea simpla este o acumulare de granule rotunde, egale, mici, dense, in citoplasma fara nucleu (semne de duferinta) sau fara modificari de talie a celulei, de etiologie asemanatoare celor de la punctul A.1. Evolutia este variabila.

Diagnostic diferential se face fie cu intumescenta tulbure (are volumul celular marit) fie cu distrofie hipergranuloasa (are leziuni nucleare); celule care in mod normal au numeroase granule de secretie (epitelii granulare), sau de glicogen.

b. Hipergranulare degenerativa: nucleul are leziuni grave, corpul celulei este mult mai mic; colorabilitatea creste mult din cauza citopfricnozei, a citorhexei sau chiar a citolizei.

1.3. Distrofii proteice interstitiale:

Definitie: depunerea de substante proteice pe structuri necelulare; indirect recunoastem caracterul degenerativ al acestor tulburari de metabolism.

A. Distrofie hialina "hyalor"=sticlos, translucid.

Definitie: substanta omogena acidofila (roz cu eozina, in coloratie Hematoxilina-Eozina-H.E. rosu cu picrofluxina in coloratia Van Giessen) care inglobeaza structurile pe care se depun (fibrele nu se mai identifica).

Macroscopic: organele sunt dure, translucide: sectiunile sunt transparente, cu aspect sticlos, albicios-depunerea este fiziologica: pe corpii albiciosi din ovar. depunerea este patologica extracelulara si intracelulara.

Depunerea extracelulara se evidentiaza pe capsule (splina, ficat) dand aspect de "glazura de tort" alb sidefie; pe seroase: pleura (pahipleurite cu aspect "glazurat"), pericard (placi "laptoase" epicardice) aderente peritoneale; in fibroamele uterine; in arteriolele uterine la femeile care au nascut; in diabetul zaharat hialinul este prezent in arteriole medii datorita excesului de substante proteice din membrana bazala; in tuberculoza, pe fibrele de reticulina din limfoganglioni; pe cicatricile cheloide ( cicatrici extinse, vechi postarsuri sau postinterventii chirurgicale). Cea mai importanta depunere este hialinoza arterei renale din arterioscleroza renala: hialinul este depus subendotelial, cu atrofia medie fiind prezent in tub rigid de hialin cu lumen minim.

Depunerea intracelulara este exemplificata prin: picaturi de hialin in nefrocitele din tubii contorti proximali, cand exista si proteinurie. Plasmocitele normale sau tumorale pot contine incluzii de hialin sau corpii Russel, reprezentand agregate de imunoglobuline; in infectiile virale hepatice sau din sfera genitala (papilloma virus uman); in hepatocacinoame (prezenta de alfa-fetoproteine); in ficatul consumatorilor de etanol (corpi Mallory).

B. Degenerescenta (necroza) fibrinoida defineste prezenta unor zone neomogene fin granulare si/sau filamentoase, eozinofile asemenea fibrinei (-"oid" sau "care semana cu "), care raspund la impregnarile agentice (fibrina nu); in coloratia Van Gieson sau galbene (colorare cu picrofuxina) nu rosii, si nu se coloreaza in albastru prin coloratia Weigert (specifica pentru fibrina). Aceste zone sunt inconjurate de reactie inflamatorie limfomononucleara. In timp ce se produce o cicatrice fibroasa se inlocuieste zona de necroza fibrinoida.

Microscopia electronica a demonstrat ca fibrele de colagen se tumefiaza se cliveaza, iar in etapa finala se omogenizeaza. Fata de hialin este prezenta in plus o reactie inflamatorie limfomononucleara (LES, febra reumatoida, sclerodermie etc.).

Alterarea colagenului este prezenta mai ales in colagenoze si/sau vasculite din hipersensibilitate intarziata tipul III - fenomen Arthus (aspergiloza pulmonara, tiroidite, necroza fibrinoida din arteriolete renale din HTA maligna).

C. Distrofia amiloida:

Definitie: amiloidul este o substanta proteica patologica depozitata intercelular, insidios.

Primul care a descris leziunea a fost Rokitanski, la nivelul rinichiului, descris ca "rinichi mare, alb, lardaceu". Virchow evidentiaza ca aceasta substanta proteica, pe suprafata de sectiune a organelor, in contact cu solutia Lugol (solutie de iod iodurat) acidifiata (solutie diluata de acid sulfuric) da o culoare cenusiu-albastra murdar, si astfel da denumirea de "amilo" (prefix pentru polizaharide) si "oid" ("care seamana cu").

La microscopia optica, este prezenta reactia de metacromazie: cu violet de gentiana sau cu verde de metil apare culoarea rosu violaceu. Reactia protognomonica este un roso de Congo, coloratie ortocromatica; amiloidul roz-rosu, examinat in lumina polarizata da verde sclipitor (diagnostic diferential cu fibrele de colagen care se coloreaza doar in rosu cu rosu de Congo). Acesta substanta coloranta este folosita si in clinica in determinarea amiloidului: se injecteaza intravenos o cantitate cunoscuta de rosu de Congo, urmata de dozari cantitative urinare a substantei; absenta eliminarilor confirma diagnosticul de amiloid.

Coloratia uzuala cu hematoxilina - eozina evidentiaza o substanta eozinofila, amorfa, extracelulara care produce o atrofie de compresiune pe celulele vecine.

Coloratia Van Gieson coloreaza amiloidul in galben cu pricrofuxina (hialinul se colora in rosu).

La macroscopia electronica (M.E.), se evidentiaza doua componente:

componenta fibrilara (90% - indica in toate tipurile de amiloid): fibrile neramificate, de lungime variabila cu diametrul de 75-100 mm dispuse initial ca fibre singulare, apoi in pachete de fibrile dispuse in retea, in fisicuri, legate din cealalta componenta.

componenta minora P - oglicoproteina cu structura pentagonala compusa din 5 unitati globulare;

Natura bio-chimica a componentei fibrilare a identificat doua clase majore de proteine, distincte chimic si antigenic si doua proteine distincte, rare.

Proteina AL (amyloid light chain) - deriva din plasmocite care contin lanturi usoare de Ig. lambda si kappa; este prezenta in gamopatiile monoclonale (discrazii ale limfocitelor B), in amiloidoza primara, in amiloidozele localizate.

Proteina AA (amyloid asociated protein) - lanturile politibice nu prezinta nici o asemanare cu Ig. lambda si kappa; apare in amiloidoza secundara si in febra mediteraneana familiala.

Cele doua proteine distincte bio-chimic rare sunt, sunt:

Proteina AE (amyloid andocrin ) - transtirenina (participa in structura tiroxinei si retinolului); este prezenta in polineuropatii familiale (portugheza sau elvetiana) si in amiloidozele asociate cu varsta (A.S. amyloid senile) legat de o prealbumina.

Forma de prohormon a tirocalcitoninei : apare in cancerele tiroidiene medulare.

Clasificarea amiloidozelor este destul de heterogena: morfologic pare o singura boala; bio-chimic se evidentiaza varietatea structurilor. Clasificarea clinica se bazeaza pe distributia tisulara asociata cu identificarea, pe cat posibil, a conditiilor predispozante.

Clasificarea clinica a amiloidozei:

1) Amiloidoza sistemica (generalizata) primara sau secundara;

2) Amiloidoza ereditara (familiala) - grup heterogen cu leziuni distincte;

3) Amiloidoza localizata la un organ.

1.a) Amiloidoza primara idiopatica este o forma rara caracterizata de absenta unor afectiuni preexistente (cauze ereditare). Amiloidul nu are caractere de ortocromazie si metacromazie, de unde denumirea de "paraamiloid" (structura AL). Localizarile principale: musculatura (tub digestiv, cord, limba) pereti, vase (medie si adventice) teci nervoase, interstitii organe, unde se evidentiaza depozite nodulare. Clinica evidentiaza modificari in functia organelor (cardiomegalie in insuficienta cardiaca; sindrom de malabsorbtie; macroglosie).

1.b. Amiloidoza din discraziile limfocitare de tip B (gamopatii monoclonale-structura bio-chimica AL).

Cea mai frecventa leziune este mielomul multipli plasmocitar (leziuni multiple osteolitice pe seama prezentei de plasmocite care sintetizeaza cantitati anormale de Ig. cu lanturi usoare (proteina Bence-Jones din ser), de tip kappa lambda care se pot elimina prin urina.

Mai rar amiloidul apare in limfoamele maligne non Hodgkin (tipul imunocitic si tipul imunoblastic) si, de asemenea, in macroglobulinemia Waldenstrm (boala lanrturilor grele sau plasmocitomul solitar).

1.c.Amiloidoza sistematica reactiva (secundara) - structura biochimica tip AA; apare la intervale lungi (luni, ani) dupa tulburari in metabolismul proteic, in cadrul afectiunilor cronice: inflamatii cronice infectioase (supuratii cronice, osteomielita, bronsectazii, tbs, lues, lepra) inflamatii cronice noninfectioase (colagenoze, sarcoidoza, colita ulcerativa, boala Crohn etc.) tumori maligne (limfoame maligne Hodgkin sau nonHodgkin).

Amilioidoza ereditara apare in:

a. febra mediteraneana familiala se manifesta clinic prin febra de cauza necunoscuta asociata cu inflamatia suprafetelor seroase si depuneri de amiloid de tip AA, mai ales la armeni, evreii spharzi, sau la arabi.

b. polineuropatii, nefropatii, cardiopatii, forma portugheza sau elvetiana - tipul Ae - transtirenina.

3. Amiloidoza localizata evidentiaza mase moleculare vizibile microscopic si macroscopic mai ales la trahee, laringe, piele, vezica urinara, limba, regiunea oculara, etc. S-au mai descris depozite de amiloid localizate in glandele endocrine si in tumorile hormonale active (cacinom medular tiroidian, tumori, pancreas endocrin; feocromacitom, cancer gastric nediferentiat). Tot amiloidoza localizata este si amiloiza senila (de varsta) miocardica sau cerebrala (depunere in vase sub forma de placi - boala Alzheimer).

Patogenia amiloidului este inca putin cunoscuta: atat prin cresterea produsilor precursori proteici cat si prin efectele din degradarea lor.

Repartizarea viscerala a amiloidului

Rinichiul amiloid:

Este cea mai obisnuita localizare si cea mai serioasa atingere a unui organ fiind de obicei cauza decesului. Macroscopic: rinichiul este normal in talie si culoare sau crescut in dimensiuni, ferm, gri-palid; corticala foarte palida si medulara cu piramidele colorate normal. Frecvent, suprafata corticala are ondulatii slabe, datorita maselor subcapsulare de amiloid. Frecvent, suprafata corticala are ratatina pe seama amiloidului din peretele arterelor si arteritelor. Microscopic: depunerea initiala este in glomeruli, apoi in tesutul interstitial peritubular, artere si arteriole producand ingrosarea matricei mezangiale si respectiv ingrosarea membranei bazale (m.b.) a caplarelor glomerulare, a tubilor etc. La ME acumularea fibrilelor de amiloid incepe in spatiul endotelial al m.b., o inunda, cuprinzand si podocitele, astfel ca, celule endoteliale sunt invelite; apoi lumenul capilar de amiloid si, in timp, se va produce obtinerea spatiului urinar. Depozitele peritubulare incep la nivelul m.b. tubulare si, progresiv, se extind in tesutul conjunctiv intertubular ca si in lumenu tubular. Clinic: hipoalbuminemie proteinurie, cilindri proteici celulari cu aparitia sindromului nefrotic; progresiva obliterare a glomerulului determina uremie dar exceptional HTA.

Splina amiloida:

Macroscopic da o mederata splenomegalie (pana la 800 g). Se crede ca depozitele incep in spatiul perifolicular, dar de obicei se observa post mortem doua modele. Un model defineste depozitele din limitele la foliculi splenici, asemeni splenici, asemeni granulelor de topioca sau splina sagu. Microscopic: amiloidul inconjoara celulele foliculare sau depuneri individuale pana la o masa conglomerata ce inlocuieste foliculul. Un alt model definestedepozitele din foliculii limfoizi si din peretele sinusurilor splenice ultima zona fiind mai afectata de obicei sau splina sunca (lardacee). Microscopic: depozitele sunt interstitiale, aproape de m.b. a celulelor mononucleate si a sinusurilor splenice.

Ficatul amiloid:

Depozitele apar la bolnavii cu amiloidoza reactiva sistemica sau cu amiloidoza derivata imunocitar. Macroscopic: hepatomegalia poate fi marcata sau discreta cu aspect palid, gri-lucios-ceros si consistenta ferma. Microscopic: amiloidul apare initial in spatiul Disse si apoi progresiv inconjoara hepatocitele si sinusoidele si in timp, atrofiaza hepatocitele cu eventuala disparitie a lor, inlocuind mari arii de parenchim; functia normala a ficatului este in general pastrata chiar in agresiunile hepatice severe.

Cordul amiloid: apare in orice forma de amiloidaza sistematica, ami ales cea derivata imunocitar; frecvent apare ca atingere izolata la olnavii peste 70 de ani.

Macroscopic cordul este marit de volum, ferm fara modificari semnificative la sectiunile transversale, sau ca formatiuni nodulare - roz-gri subendocardice. Microoscopic: depozitele se dezvolta intre fibrele miocardice expansiunile depozitelor, producand atrofia musculaturii cardiace; pot apare acumulari vasculare si subepicardice, separate si imprasitate; cand sistemul de conducere subendocardic este lezat, apar modificari EKG (voltajul scade, apar aritmii) cu raspuns discret sau absent la terapia difitalica. In general, se produce o cardiopatie de tip restrictiv (ca in pericardita constrictiva cronica).

Tractul gastro intestinal este atins la orice nivel, de la cavitatea orala (gingie - limba) pana la anus. Leziunile recente predomina perivascular si apoi se extind in ariile submucoasei, mucoasei, subseroasei cu formarea de placi sau benzi de substanta ferma, gri.

Depozitele nodulare: pot fi linguate (produc macroglosie cu inelasticitate si imposibilitatea de a vorbi sau inghiti); gastrice, enterale (determina diaree, sindrom de malabsorbtie etc.).

Bolnavilor suspectati clinic de amiloidoza li se recomanda biopsie renala (mai ales daca exista leziuni renale) sau biopsii jugale, gingivale si/sau rectale. Biopsia negativa nu infirma diagnosticul, stiind caracterul localizat al leziunii.

Prognostic: bolnavii cu amiloidoza sistematica au un prognostic sarac; pentru cei cu amiloidoza derivata imunocitar supravietuirea de maxim 14 luni de la diagnostic.

Distrofiile lipidice

Pot fi in exces sau in minus. Distrofiile lipidice pot fi ale trigliceridelor, ale colesterolului sau a lipidelor complexe (dislipidoze). Distrofiile trigliceridelor in axces sunt fie degenerescente grasa propriu-zisa in organele parenchimatoase (steatoze) sau acumulari de trigliceride in tesutul conjunctiv adipos, in mod generalizat (obezitate) sau in mod localizat (lipomatoze).

1. Steatozele pot fi hepatice (grup foarte important) si extrahepatice (renale sau miocardice).

a. Steatoza hepatica : este o acumulare de trigliceride cu crestere absoluta intracelular si aparitia de vacuole clare (grasimi) care in timp si in cantitate excesiva duc la ciroza.

Etiologie: este sistematizata dupa localizarea celulelor distrofice predominant (peri) centrolobular: in anorexie, anemie, dupa agresiunea de factori toxici: etanol, benzen, beriliu, CC14, DM, cloroform, corticoterapie fosfor, metan, ciuperci otravitoare, H.v.a. periportal: carente proteine (globale in D.Z. sau partiale, de etionima) mediolobulara: staza hepatica cronica - vezi capitolul 1 ("Tulburari circulatorii").

Patogeneza

1. Aport excesiv de aciz grasi liberi (A.G.L.) in ficat (mari obzi: inanitie; terapie corticosteroida).

2-3. Creste sinteza si scade oxidarea de A.G.L. (alcoolosm cronic, D.Z. - lipsa glucidelor impiedica arderea lipidelor; agresiuni toxice).

4. Creste esterificarea AGL in trigliceride datorita cresterii de alfa-glicero-fosfat (otravire cu etanol).

5. Scade sinteza de apoproteine (otravire cu Cl4, Ph sau in malnutritia protein-calorica).

6. Scade secretia de apoprotine din ficat (etanol, carente proteice globale- "sindrom Kwashiokor", acid orotic).

Macroscopic, ficatul creste in volum si greutate (3-5 kg) are margini rotunjite, este moale; la sectiune culoarea este omogen galbuie pe lama cutitului ramanand picaturi de grasime, iar la jetul de apa parenchimul dilacereaza. Examenul microscopic evidentiaza lipidele doar prin congelarea prelevatelor si colorarea cu Scharlach (rosu); Sudan III (portocaliu); acid osmic (negru) albastru de Neel (albastrui). tehnica obisnuita, cu includerea prelevatelor in parafina si colorarea HE, evidentiaza hepatocite marite de volum prin vacuole clare (grasimile au fost dizolvate) care imping nucleii la periferie sau il distrug, cu aparitia de chiste grasoase (hepatocite degradate, confluente), surse de emboli grasosi.

b. Steatoza ranala apare cu aceeasi etiologie si concomitent cu steatoza hepatica. Macroscopic, rinichii sunt mai mari, decapsularea este usoara, corticala este mai groasa, galbuie si foarte friabila. Microscopic, sunt prezente picaturi de lipide in TCP, TCD, tubi colectori si rar in capsula Bowman si capilarele glomerulare.

c. Steatoza miocardica, in functie de gradul hipoxiei poate fi izolata (anemii severe: cordul tigrat - pete galben violacee subendocardul parietal) sau difuza (infectii severe, ca difteria, stari toxico-septice grave, stari toxice). Macroscopic, miocardul este moale, galben difuz datorita insuficientei de carnitina.

Patologia tesutului adipos:

a. Excesul general de trigliceride in tesutul conjunctiv se numeste obezitate; cauza majora o reprezinta supraalimentatia; factori endocrini exista, dar sunt mai putin angajati (excesul de estrogeni ovarieni, sau corticosuprarenalieni in general). La barbati se citeaza distrofia adipozo-genitala Babinski-Frhlich (copii de sex masculin din cauza secretiei scazute de granadotropi diencefalici prezinta obezitate, hipogonadism inteligenta medie).

b. Adipozitatea localizata (lipomatoza) poate sa fie de tip special sau depuneri de grasime localizate propriu-zis. Pentru lipomatozele speciale se citeaza: fata in luna plina sin sindromul Cushing; gatul Madelung (depozite lipidice nodulare, tumor-like retrocervicale); lipomatoza interscapulara tip bizon; lipomatoza predominant abdominala tip Falstaff; lipomatoza predominant pelvina tip Rubens; lipomatoza predominant gluteala (steatopigie); boala Dercum (depozite pseudotumorale, lipidice la nivelul membrelor superoare, pe torace de-a lungul traiectelor nervoase, care devin dureroase; de obicei recidiveaza dupa interventii chirurgicale de extirpare).

Lipomatozele propriu-zise prezinta incarcarea cu grasimi la nivelul subepicardului in etilismul cronic (cordul bautorilor de bere); lipomatoza pancreatica nu duce la diabet ci la sclero lipomatoza cu afectare functionala exocrina. Lipomatozele pot fi fiziologice, de varsta la nivelul timusului (postpubertate) si in maduva osoasa (maduva grasa ce apare in locul maduvei hematogene cu inaintarea in varsta).

De precizat ca aceste acumulari nu altereaza structura celulelor adipoase si ca ele pot dispare odata cu disparitia obezitatii generale sau a cauzelor care au produs lipomatoza.

Granuloamele lipofagice - apar in focarele de supuratie cronica: renal in nefropatii intestinale, in interventii cosmetice (prezenta de parafina solidificata la temperatura corpului in scop estetic poate produce necroza si apoi reactie macrofagiaca); lipidele instalate in arborele respirator post inhalatii de oleu gomenolat; substante grase in trompe postsalpingografii pentru sterilitate) etc. In toate aceste exemple apare un lipogranulom: incarcarea cu lipide in focarul respectiv a unor elemente chiar din structura organului, uneori granulocite sau macrofge (lipospongiocite) in cadrul unei reactii granulomatoase de corp strain.

Atrofia tesutului gras.

Globala (inanitie) Casexia se caracterizeaza prin scaderea initiala a tesutului adipos, apoi scad rezervele glucidice si in final rezervele proteinice, inlocuindu-se lipidele din tesutul conjunctiv cu un lichid sarac in proteine, asemanator ca aspect cu tesutul adipos fetal (fetalizarea tesutului gras) si apoi prin cresterea lichidului interstitial, prezenta de atrofie seroasa interstitiala. Etapa finala se caracterizeaza prin atrofia organelor cu depunerea de pigment lipofuscinic (atrofia bruna) specifica senescentilor, dar putand sa apara la toate varstele in cadrul bolilor consumative, a anorexiei nervoase etc. (vezi si 1.1.7.).

Atrofia localizata

Poate fi exemplificata la bolnavii insulinodependenti in locul de injectare al insulinei. O alta cauza de scadere a grasimilor neutre o reprezinta sindromul de malabsorbtie limitat la lipide: lipsa bilei prin obstructia cailor biliare; lipsa lipazei pancreatice in fibroza chistica de pancreas si in pancreatitele cronice; leziuni ale vilozitatilor intestinale fie de tipul bolii celiace la copii (sprue tropical - corespondentul bolii celiace din zona temperata ) sau media Whipple (lipodistrofia intestinala).

3. Distrofia grasimilor complexe sau dislipidoze sau steatoze sistematizate sau tezaurismoze lipidice sunt boli lizozomiale prin acumularea de lipoizi in cadrul unor boli genetice, prin carente enzimatice.

1. Boala Niemann-Pick este o boala autozomal recesiva cu deficiente de clivare a sfingomielinei prin absenta sfingomielinazei si acumularea de singomielina si colesterol in celulele sistemului macrofagic in majoritatea tesuturilor si organelor.

Sunt descrise 5 fenotipuri clinice: cele mai frecvente sunt:

Tipul A: reprezinta 75-80% din toate cazurile; este o forma severa, infantila cu atingerea neurologica extensiva si acumularea viscerala marcata de sfingomielina, urmata de decesul copiilor in primi trei ani de viata.

Tipul B: bolnavii au organomegalie fara atingerea SNC.

Tipul C: este asemanator tipului A, dar boala apare dupa varsta de 10 ani (desi fenotipul este acelasi, genele sunt separate).

Clinic: abdomenul este protuberant prin hepatospenomegalie; apar mici xantoame cutanate difuz; starea generala este proasta: temperatura, voma, limfadenopatie generalizata, leziuni psihomotorii progresive cu retard mintal.

Macroscopic organele sunt palide, crescute in dimensiuni - splina creste foarte mult, de peste 10 ori, dar hepatomegalia nu este atat de impresionanta. Creierul in general scade in greutate si paradoxal devine mai ferm. Diagnosticul pozitiv este sustinut de hepatosplenomegalie, retard mintal si celula spumoasa Neimann-Pick prelevata prin biopsie de maduva osoasa sau hepatica.

Celule Niemann-Pick: are dimensiuni de 90-100 mm, cu citoplasma fin vascuolata; vacuolele sunt relativ uniforme in talie (lizozomi incarcati cu sfingomielina si colesterol) dand un aspect spumos citoplasmatic. Coloratiile speciale pentru lipide sunt pozitive.

Aceasta maladie poate fi depistata si antenatal prin preluarea de lichid aminiotic si culturi de fibroblasti.

Boala Tay-Sachs sau idiotia amaurotica este o tezaurismoza gangliozidica pe seama acumularii in neuroni, celulele gliale din SNC si din retina de gangliozide prin lipsa unei beta-galactozidaze.

Clinic cea mai frecventa este forma infantila (apare in primele 3-4 luni de vaiata cu dementa si scaderea vederii (amauroza prin prezenta de pete rosii hemoragice in reteaua vasculara retiniana); apare hiperacuzie cu teama la zgomote, paralizie initial flasca apoi spastica; in final este prezenta rigiditatea prin decerebrare; supravietuirea este de 3-4 ani de zile.

Examenul microscopic evidentiaza depunerea de glicozide PAS pozitive in neuroni cu pierderea substantei tigroide, degenerescenta si necroza celulei nervoase si proliferarea gliala.

3. Maladia Gaucher este o boala autozomal recesiva cu un deficit de grucocerebrozidaza cu acumularea de glucocerebrozide (obtinute prin catabolismul glicolipidelor din membranele batrane ale leucocitelor, hematiilor sau din gangliozidele SN) in sistemul macrofagic si in SNC.

Exista 3 subtipuri clinice:

a. Gaucher tip I - forma noncerebrala (80% din cazuri) dominanta de depozite hepatice, splenice si scheletice la adult; longevitatea este foarte scurta;

b. Gaucher tip II - forma infantila acuta cerebrala dominanta de hepatosplenomegalie si leziuni progresive ale SNC, urmate de deces.

c. Gaucher tip III sau tipul intermediar; apare la tineri cu atingere sistemica asamanator tip I, urmeaza atingerea SNC, si decesul in a III-a decada de varsta.

Clinic: hepatospenomegalie (splina pana in 10 kg) dureri scheletice, anemie, leucopenie, trombocitopenie progresiva, leziuni ale functiilor motorii. Cand este lezat si SNC apar convulsii, deteriorare mentala progresiva.

Macroscopic: splina de aproximativ 10 kg, este palida cu o suprafata pestrita pe seama celulelor Glaucher; maduva osoasa prezinta mase tumorale cenusii, mari, moi cu eroziuni osoase, deformari ale scheletului, fracturi; adenopatia este generalizata de dimensiuni moderate; Microscopic, celula Gaucher are 100 mm, cu citoplasma continand vacuole de tip fibrilar in "hartie creponata", "matase plisata" PAS pozitive cu 1 sau mai multi nuclei, intunecati excentrici; ME evidentiaza lizozomii destinsi.

La nivelul SNC, celulele Ghaucher apar in spatiul Vischow-Robin si arteriolele sunt inconjurate de celule adventiceale tumefiate.

Celule Neimann-Pick: are dimensiuni de 90-100mm, cu citoplasma fin

vacuolata; vacuolele sunt relativ uniforme in talie (lizozomi incarcati cu sfingomielina si colesterol) dand un aspect spumos citoplasmatic. Coloratiile speciale pentru lipide sunt pozitive.

Aceasta maiadie poate fi depistata si antenatal prin preluarea de lichid amniotic si culturi de fibroblasti.

Boala Tay-Sauhs sau idiotia amaurotica este o tezaurismoza gangliozidica pe seama acumularii in neuroni, celulele gliale din SNC si din retina de gangliozide prin lipsa unei beta-galactozidaze.

Clinic cea mai frecventa este forma infantila (apare primele 3-4 luni de viata cu dementa si scaderea vederii (amauroza prin prezenta de pete rosii hemoragie in reteaua vasculara retiniana); apare hiperacuzie cu teama la zgomote, paralizie initial flasca apoi spastica; in final este prezenta rigiditatea prin decerebrare; supravietuirea este de 3 - 4 ani de zile).

Examenul microscopic evidentiaza depunerea de glicozide PAS pozitive in neuroni cu pierderea substantei tigroide, degenerescenta si necroza celulei nervoase si proliferarea gliala.

3. Maiadia Gaucher este o boala autozomai recesiva cu un deficit de gruco-cerebrozidaza cu acumularea de glucocerebrozide (obtinute prin catabolismul glicolipidelor din membranele batrane ale leucocitelor, hematiilor sau din gangliozidele SN) in sisternul macrofagic si in SNC.

Exista 3 subtipuri clinice:

a. Gaucher tip I - forma noncerebrala (80% din cazuri) dominata de depozite hepatice, splenice si scheletice la adult; longevitatea este foarte scurta

b. Gaucher tip II - forma infantila acuta cerebrala dominata de hepatosplenomegalie si leziuni progresive ale SNC, urmate de deces.

c. Gaucher tip III sau tipul intermediar; apare la tineri cu atingere sisternica asemanator tip I, urmeaza atingerea SNC, si decesul in a III-a decada de varsta.

Clinic: hepatospenomegalie (splina pana in 10 kg) dureri scheletice, anemie, leucopenie, trombocitopenie progresiva, leziuni ale functiilor motorii. Cand este lezat si SNC apar convulsii, deteriorare mentala progresiva.

Macroscopic: splina de aproximativ 10 kg, este palida cu o suprafata pestrita pe seama celulelor Glaucher; maduva osoasa prezinta mase tumorale cenusii, mari, moi cu eroziuni osoase, deformari ale scheletului, fracturi; adenopatia este generalizata de dimensiuni moderate; Microscopic, celula Gaucher are 100mm, cu citoplasma continand vacuole de tip fibrilar in "hartie creponata", "matase plisata" PAS pozitive cu 1 sau mai multi nuclei, intunecati excentrici; ME evidentiaza lizozomii destinsi.

La nivelul SNC, celulele Glaucher apar in spatiul Vischow-Robin si arteriolele sunt inconjurate de celule adventiceale tumefiate.

Diagnosticul pozitiv se pune pe aspectul clinic asociat cu biopsie medulara, de ficat sau pulmon etc. Antepartum sunt valoroase culturile de fibroblasti din lichidul amniotic sau pentru heterozigoti activitatea glucocerebrozidazei din leucocitele din sangele periferic.

3. Distrofii colesterolice

A. Depuneri de colesterol si esteri ai colesterolului in distrugerei celulare (postinflamator sau postnecrotic) si in boli sisternice ale metabolismului colesteroluiui: hipercolesterolemia primara familiala; ateroscleroza - placile de aterom :se constituie in fibre musculare netede modificate subinitimaie, protejate de reactie fibroblastica (vezi capitolul 7 "Patologie vasculara") in nefropatie, hipotiroidie., diabet zaharat, colesteroloza, caiculi colesterinici (vezi boala litiazica) sau in formatiuni tumorale(xantoame, fibroxantoame). Microscopic sunt prezente celule multinucleate in jurul depozitelor de colesterol cu aspect in "cruce de Maita".

B. Boli genetice: boala Volman: clinic, inca din prima saptamana de viata apar varsaturi, diaree, steatoree, hepatospenomegalie si caicificari in suprarenale cu deces in primele 6 luni de viata. Microscopic, majoritatea celulelor sunt incarcate de colesterol (inclusiv PMN, PME, limfocite) pe seama carentei de acid-esteraza (locusul pe cromozomul 19), enzima lozoromiala pentru colesterol si trigliceride.

3. Distrofiile glucidelor

3.1. Diabetul zaharat

Este o afectiune cronica a metabolismului glucidic, lipidic, proteic, caracterizata prin hiperglicemie (utilizare defectuoasa a glucozei) pe seama unui raspuns secretor insulinic insuficient sau inadecvat. diabetul zaharat poate fi:

1. primar, idiopatic (grup heterogen avand hiperglicemia drept trasatura comuna);

secundar (dupa procese inflamatorii, tumori, medicamente, toxice post hemocromatoza si postpancreatectomii ).

Diabet zaharat primar

Difera dupa modul de transmitere (insulinodependent si nondependent) si dupa raspunsul de insulina.

Diabet zaharat primar tip I - Diabet zaharat juvenil, cu tendinta la cetoza 10-20% din cazuri

Caracteristic: - lipsa insulinei descreste progresiv pana la absenta masei de celule beta insulinice; se dezvolta din copilarie sau adolescenta. Sunt descrise trei mecanisme patogene:

1 .susceptibilitate genetica:

Diabetul zaharat apare in familii de diabetici: pe cromozomul 6 in spectrul de baza care codeaza Ag din clasa II de histocompatibilitate: HLA II banda D. Cei mai expusi sunt indivizi cu HLA II DR 3- risc de 5 ori mai mare de a face diabet zaharat decat populatia normala sau indivizi cu HLA II DR 4 - risc de 7 ori mai mare decat populatia normala.

autoimunitatea fata de celulele beta insulare: diabet zaharat de tip I - in jurul insulele Langherhans se descriu insulinite din limfocite:

90% din bolnavi au Ac. anticelule beta.

1/5 din ei au predispozitie pentru alte boli autoimune, in special tiroidiene 3. factori de mediu:

copii finlandezi au risc de 60-70 de ori mai mare de a face diabet zaharat decat copii coreei;

afectiunea este rara in afara unor infectii virale obisnuite cu o indelungata cantonare: mama care face rubeola in timpui sarcinii, poate naste copii cu diabet zaharat (20% din copii infectati transplacentar).

B. Diabet zaharat tip II

Noninsulinodependent sau de maturitate la 80% din cazuri se descriu tipul obez, tipul neobez si diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate (MODY = maturity onset diabetes to the young), mai putin sever.

Patogeneza: doua aspecte particulare sunt prezentate primul, secretia insulinica este intarziata, insuficienta pentru nivelul glicemici si al doilea aspect este o incapacitate a tesuturilor de a raspunde la insulina - rezistenta la insulina.

Pe termen lung apar complicatii care afecteaza vasele de sange si prin acestea ochii, cordul, rinichii, nervii etc. Patogeneza complicatiilor este definita in principal prin glucozilarea nonenzimatica si prin hiperglicemia intracelulara cu afectarea caiior poliolilor.

1. In glicozilarea nonenzimatica, glucoza este fie atasata chimic la gruparea animo(-NH2) a unei proteine nonenzimatice, fie formeaza produsi ai gliocolizarii initial in mod sensibil; glucoza creste in sange, creste nivelul hemoglobinei glicolizate, a unor produsi de glicolizare din colagen si din alti produsi al peretiior vasculari, cu formarea in final de produsi de glicolizare ireversibili.

Initial se produce o crestere caiitativa a colagenului de tip IV la nivelul membranei bazale, cu ingrosarea acestela si cresterea permeabilitatii acesteia (pe seama scaderii concomitente a proteoglicanilor). Lipoproteinele cu densitate joasa, bogate in colesterol au reactii de incrucisare, favorizate de glicolizare, cu tipul IV de colagen din vase, ramanand la acest nivel si accelereaza ateroscleroza. Albuminele glicozilate se incruciseaza cu fibrele de colagen din peretele vaselor, se degradeaza, determinand depozite de hialin.

II. Hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor este evidentiata in tesuturile (nervi, cristalin, rinichi, vase de sange) in care nu este nevoie de insulina pentru transportul glucozei intracelular in conditii de hiperglicemie constanta; se produce o cresterea sorbitolului (poliol) si a fructozei intracelular, cresterea osmolaritatii si hiperhidratare celulara cu scaderea activitatii ATP - azice la nivelul membranei celulelor Schwann (neuropatie periferica) a pericitelor (reteaua din jurul vaselor retiniene este lezata cu aparitla de microraanevrisme retiniene din retinopatia diabetica) si a cristalinului (acesta se incarca hidric si devine opac).

Morfologia diabet zaharat:

1.La nivelul insulelor pancreatice, modificarile nu sunt constante si nici patognomonice:

a. scade marimea si numarul insulelor respective (mai ales la mamele diabetice si inconstant la copii lor);

b. insulele de pancreas endocrin devin cordoane subtiri, separate de stroma fibroasa;

c. celulele beta ale insulelor sunt degranulate;

d. fibroza este extensiva la nivelul insulelor

c. se constata depunerea de amiloid (mai ales din diabet zaharat de tip II)

f. infiltrarea de limfocite T (halou periferic initial) cu fenomene de insulinita. Patogenia predominanta este I.

Microangiopatia diabetica este o complicatie a capilarelor si venoloarteriolelor.

a. ingrosarea difuza a membranei bazale (in capilarele pieili, muschiului striat, retina, glomeruli si tubi renali) vizibila la microscopia optica (MO ca substanta omogena PAS pozitiva) si la microscopia electronica (ME - aspect lamelar, stratificat);

b. arterioloscleroza hialina: depozite de hialin in intima arteriolelor cu ingustarea lumenului (MO - aspect omogen PAS pozitiv) cu aparitia HTA.

3. Macroangiopatia diabetica (Atreoscleroza)

Peste 75% din diabeticii sub 40 de ani au leziuni aterosclerotice pe artera aorta cu placi de aterom care evolueaza diferit (se rup, fiind sediul trombozelor, embolilor, anevrismelor). Patogenia este I.

4. Nefropatia diabetica are afectare maxima la nivelul glomerulilor prin leziuni ale arteriolelor (nefroscleroza benigna) si leziuni infectioase (pielonefrite cronice; necroza papilara): glomerulopatia diabetica contabilizeaza glomeruloscleroza difuza, apoi nodulara si in final, leziuni exudative cu proteinurie si insuficienta renala.

Primele leziuni apar la nivelul m.b. a capsulei Bowmann pe versantul vascular cu aparitia unui aspect hialin, PAS pozitiv acesteia; in timp apare la nivelul matricei mezangiale si a celulelor mezangiale un material PAS (+), m.b. fiind ingrosata si capilarul conservat (glomeruloscleroza difuza). Glomerulul creste in dimensiuni; in timp capilarele vor fi comprimate si in final depozitele au aspecte nodulare (glomeruloscleroza nodulara) cu scaderea spatiului de filtrare, a capsulelor functionale si fuzionarea nodulilor, respectiv cu distrugerea glomerulilor. Nu toti nefronii sunt lezati concomitent, iar in nefron, ansele sunt mai mult sau mai putin afectate. Dupa 15-20 de ani de evolutie depozitele extinse de hialin determina un rinichi mic, reliefat (boseluri, adancituri) si insuficienta renala. Necroza papilara este definita fie de leziuni minore, fie de pierderea de proteine prin leziuni exudative.

5. Retinopatia diabetica apare la 60% din bolnavii cu diabet zaharat dupa o evolutie de 15-20 de ani a bolii, cu dezvoltarea a 2 forme (retinopatie de fond si retinopatie proliferativa-agravanta).

a. Retinopatia de fond prezinta leziuni caracteristice microangiopatiei: ingrosarea membranei bazale a capilarelor din retina si degenerarea pericitelor din jurul vaselor (rolul pericitelor este de a mentine o stare contractila a arteriolelor). In timp, prin distrugerea pericitelor apar microanevrisme arteriolarele si stabilirea de sunturi arterio-venulare, ceea ce determina implicit si cresterea permeabilitatii vasculare. Morfologic,la examenul fundului de ochi apar fie pete albicioase pe retina (exudate focaie seroase care au drept corespondenta clinica scotoamele sau pierderile punctiforme de camp vizual), fie microanevrisme cu microhemoragii retiniene si microtromboze anevrismaie.

La nivelul vaselor se poate depune hialin (in cadrul procesului de arterioloscleroza) cu obstructie secundara si eventuala tromboza (in special la nivelul venei centrale a retinei).

Functia vizuala este afectata si prin leziuni ale cristalinului: hiperhidratarea (vezi patogeneza) determina opacifierea treptata.

Aceasta forma de retinoapatie, caracterizata de microangiopatie trece treptat spre:

b. retinopaptia proliferativa: apar retele de capilare de neoformatie mai ales la interfata dintre retina si corpul vitros, asemeni unei panze "retinitis proliferans". Aceste capilare se pot rupe usor, apar hemoragii "in panza", urmate de reparatia lor (proliferari fibroblastice) si formarea de aderente fibroase la acest nivel. In timp, aceste aderente se retracta, cu producerea de tractiuni ale vitrosului pe retina si dezlipiri parcelare de retina (foarte greu de tratat la un diabetic) urmate de cecitate.

Concomitent se asociaza leziuni ale nervului II (componenta a leziunilor . complexe) ajungandu-se la cecitatea finala.

VI. Neuropatia diabetica afecteaza mai ales nervii periferici somatici (predilectia pentru nervii membrelor superioare, neuropatie periferica sisternica) si vegetativi (neuropatie vegetativa: tulburari in motricitatea vezicii urinare "vezica autonoma", a mobilitatii gastrointestinale, si in dinamica sexuala).

Patogenia evidentiaza hiperhidratarea (caiea sorbitolului) celulelor Schwann cu degenerarea mielinei si leziunii axonale .La nivelul SNC, apar complicatii microangiopatice si de ateromatoza, crescand incidenta accidentelor vasculare cerebrale.

3. Glicogenoze

Sunt boli genetice in care defectul ereditar este enzimatic (sinteza sau catabolizarea glicogenului) ceea ce determina acumularea excesiva (tezaurizarea) de metaboliti glicogenici.

Pentru a evidentia acest polizaharid este necesar sa fixam prelevatele. in fixatori pe baza de etanol (sa nu se dizolve in apa): fixatorul Minea-Marinescu contine 9 parti alcool absolut si o parte formol 40%.

Colorantul de electie este ortocronic rosu cu Carmin Best sau prin reactia histochimica PAS indirect (preparate care au fost supuse extractiei glucidelor cu amilaza salivara).

Glicogenozele sunt reprezentate de peste 12 sindroame in functie de carentele enzimatice; acestea au fost grupate in trei categorii in functie de originea enzimei: glicogenoze hepatice; glicogenoze miopatice; glicogenoze diverse.

A. Glicogenoze hepatice: acumularea metabolitilor glicogenetici intracitoplasmatic hepatocitar se asociaza cu hipoglicemie, cu soc hipoglicemic si deces; exemplul tipic este maiadia Gierke (tipul I de glicogenoza - deficit de glucoza-6-fosfataza). Apare acumularea de glicogen (intracitoplasmatic, intranuclear) si de lipide neutre mai ales in ficat si rinichi.

Clinic se constata hepatomegalie, renomegalie, hipoglicemie severa (indiferent de aportul alimentar), tendinta hemoragipara (distrofia trombocitelor), status hipo-ponderal si supravietuire scurta (50% din bolnavi mor in primii 5-7 ani de viata).

Examenele de laborator evidentiaza: hipoglicemie, cresterea valorilor de acid lactic, de acid uric (pot prezenta tofi gretosi) side lipide serice.

Examenul microscopic evidentiaza incarcarea masiva a ficatului, rinichilor, muschilor striati si a SNC de catre glicogen, evidentiat la coloratia specifica Carmin Best (rosu).

B. Glicogenoza miopatica contine boala Mc Ardle (deficit de fosforilaza musculara sau tip IV de glicogenoza).

Clinic: crampe musculare care apar chiar la eforturi mici, datorita acumularii de glicogen subsarcolemai, periferic; la 50% din cazuri se asociaza mioglobinurie datorita focarelor, de miocitoliza; longevitatea bolnavilor este normala, prognosticul este bun (uneori apar simptome dupa 20 ani de evolutie a bolii).

O alta maiadie, exclusiv lozozomiala este boala Pompe (tipul II de glicogenoza); defcitul enzimatic este de alfa 1 - 4 glucozialaza acida sau acid maitaza care determina acumularea de glicogen in lizozomi; acestia apar balonizati, se pot rupe cu eliberarea metabolitilor in fibra musculara.

Clinic se remarca, acumularile miocardice (cardiomegalia glicogenica) cu insuficienta cardiaca severa (in formele infantile), acumulari in muschi striati (hipotonie flsaua) si hepatomegalie moderata.

In formele adulte nu este prezenta afectarea cardiaca ci doar afectarea muschilor striati (miopatie cronica).

3.3. Mucopolizaharidozele

Sunt boli autozomai recesive cu acumulari de mucopolizahatide (MPZ) prin defecte enzimatice lizozomiale datorita carentei in hidrolaze necesare catabolismului lor. Acumularile apar initial in lizozomi (se incarca cu MPZ) se sparg, agresand celulele care iau aspect de "celula balonizata". Fragmentele prelevate pentru diagnostic (maduva osoasa, ficat, cord, limfoganglioni, peretele vaselor, splina) sunt fixate in fixatori alcoolici (formolul fiind solutie apoasa, solubilizeaza complexele glucidele) si apoi se pot colora cu albastru toluidina (metacromatic apare culoarea albastru roscat) cu albastru Alcian (albastru) sau prin tehnica histochimica PAS se obtine culoarea roz. Histochimic se poate pune in evidenta tipul de mucopolizaharid care incarca celulele respective.

La microscopia electronica in lizozomi apare un material fin granular. Culturile din fibroblasti (diagnostic prenatal) din tegumentele bolnavilor cu acumulari de MPZ se bazeaza pe schimbarea de material proteic cu fibroblasti normaii: adaugarea unei culturi de fibroblasti normaii la cea patologica demonstreaza ca fibroblastii patologici nu mai acumuleaza MPZ pe seama transferului de echipament enzimatic (proteine de la cele normele). Enzimele care lipsesc din cultura se pot identifica si sunt cele care lipsesc de la balnavii respectivi; se considera ca se poate corecta lipsa enzimei respective prin administrarea ei.

Clinic:

Trasaturile fetei sunt grosiere, dismorfice, turtite, asemanator cu figurile de la burlanele gotice (garguilism). Bolnavii prezinta nanism moderat; torace evazat; oasele lungi devin groase si scurte, scade progresiv mobilitatea articulatiilior cu aparitia de ankiloze si deformari ale scheletului (coloana vertebrala ia aspect cifotic asociata cu scolioza consecutiva); abdomen proeminent, dilatat prin hepatospienomegalie; piele ingrosata; uneori este prezent retardul mintal; opacifierea corneei; prin urina se pot pierde mucopolizaharide.

In functie de leziunile din procesui degradarii polizaharidelor sunt descrise 7 forme de boli; dintre acestea, mai importante sunt urmatoarele:

Tipul 1 - Sindrom Hurler: apare ca maiadie autozomai recesiva: Mucopolizaharidele de tip dermatan-sulfat si heparan-suifat nu se metabolizeaza pe seama deficitului de alfa-L-iduronidaza. Debutul bolii apare dupa 6 luni de viata si decesul se produce in primii 6 -10 ani de viata.

Aspectul este cel prezentat la generalitati; decesul se produce in urma leziunilor cerebrale, motorii si/sau senzitive.

Tipul 2 - sindromul Hunter: leziunea este mai blanda, bolnavii depasesc 20 de ani; nu apare opacitatea corneei, dar este prezenta surditatea cu modificari degenerative retiniene; intelectul este aparent normai. Deficitul enzimatic este de L-iduro-sulfat-sulfataza, locusul enzimatic fiind pe cromozomul X; acumularea este tot de heparan-sulfat sidermatan suifat.

Tipul 3 - sindromul Sanfillipo: deficitul este de heparan-sulfat-sulfataza; clinic este prezenta oligofrenia polidistrofica.

Tipul 4 - sindromul Morquio: deficitul enzimatic determina acumulari de keratan-suifat ceea ce se traduce clinic in special prin nanism, osteocondrodistrofie si leziuni scheletice deformante.

4. Distrofii pigmentare

Pigmentii sunt substante colorate prezente in mod normai in organismul uman (melanina) sau anormai, ultimele cu origine endogena (lipofuscina), sau exogena (pulberi de carbune de fier sau oxizi de fier; saruri de argint; cupru; siliciu; plumb si tus de China folosit in tatuade).

4.1. Lipofuscina (fuscus = brun) sau pigmentul de uzura sau de imbatranire isi are originea in lipidele brune, insolubile (lipocromi) in urma leziunilor celulare prin actiunea radicaiiior liberi. Pigmentul lipidic este brun, insolubil, sudanofil, rezistent la acizi (contine si proteine).

Pigmentul apare la senescenti, mainutriti sau in boli cronice consumptive cu locaiizare predominanta in SNC, fibra miocardica, ficat, vezicule seminale, testicul si/sau suprarenale.

Macroscopic: organele au culoare cafenie inchisa, sunt atrofiate sau "atrofie bruna" (vezi distrofii cantitative, 1.1.8.).

Microscopic, pigmentul se acumuleaza in celule, perinucleare in special in fibra miocardica (la microscopia electronica se constata ca granulele de lipofuscina ocupa teritorii de lipsite de miofibrile) si la senescenti in special in hepatocite.

4. Melanina din greceste melas = negru

Este un derivat nonhemoglobinic, bogat in sulf, pigment brun-negru, endogenic format prin actiunea tirozinazei (enzima bogata in cupru catalizeaza oxidarea) asupra tirozinei cu transformarea in dihidroxifenilalanina (DOPA) care sub actiunea DOPA crom indoi kinona (c polimeraza) este oxidata in indoi 5-6 kinona; aceasta printr-o reactie de oxidoreducere se transforma in dihidroindol care se transforma u melanina.

Melanina este usor de evidentiat in prezenta AgNO; amoniacai (rct. Masson) cu aparitia culorii negre mai ales pentru formatiunile acromatice.

Pigmentul este locaiizat in stratul bazal al epiteliului, coroida, iris, leptomeninge, locus ceruleus, substanta neagra, ovar, medulosuprarenala, vezica urinara; pielea expusa la soare are o cantitate crescuta de melanina (rol de ecran de protectie; cu cat stratul de melanina este mai gros, cu atat eficienta este mai mare). S-a constatat ca cea mai mare rezistenta la razele ultraviolete o are melanina in lunile de vara si cea mai mica rezistenta o are primavara. De asemenea, cancerele cutanate sunt practic absente la negri, dar frecvente la albi.

Deficitul de melanina poate sa fie generalizat: albinism (lipsa totala de transmisie genetica datorita blocarii sintezei de melanina; la examenul microscopic, obisnuit aspectul melanocitelor este putin modificat; la examenul de microscopie electronica se constata lipsa melaninei in inframicrostructurile specifice prin lipsa genetica a tirozinazei somatice, bolnavii sunt blonzi, pielea este alba, ochi albastrii, au fotofobie severa si expunerea la soare duce invariabil la aparitia de cancere cutanate) sau locaiizate: vitiiligo (pierderea completa/partiala a melanocitelor; sunt prezenti autoanticorpi circulanti impotriva melanocitelor; clinic leziunea este asimptomatica, cu zone bine demarcate - hiperpigmentare -la periferia zonelor depigmentate, avand contur in harta geografica si talie variabila, cu locaiizare aleatorie) lepra (zone depigmentate pe teritoriile nervilor periferici cu leziuni de nevrita) etc.

Excesul de melanina poate fi de asemeni generalizat: bronzarea dupa expunerea la soare; dupa intoxicatia cronica cu arsenic (in cavitatea bucaia, la locul intalnirii gingiei cu arsenicul apar pete inchise) sau melanoza arsenicaia a trunchiului (de culoarea cafeniu inchisa); boala Addison se insoteste de hiperpigmentare prin pierderea mecanismului de control prin feed-back, cu secretie excesiva de ACTH (un fragment al moleculei de ACTH este identic chimic cu MSH).

Excesul de melanina localizat cuprinde:

Efelide (pistrui), cele mai obisnuite leziuni pigmentate la copiii albi tip caucazieni. Pistruii sunt mici: macule de 1-10 mm rosu-inchis, maronii care apar dupa expunerea la soare; microscopic se constata cresterea cantitatii de pigment in stratul bazal, numarul de malanocite fiind normal.

Closma este o masca "de sarcina" prin hiperpigmentare la nivelul obrajilor, tample, frunte bilateral; lumina soarelui accentueaza pigmentarea; frecvent closma se remite spontan dupa nastere; histologic, se cunosc doua modele: tip epidermic (creste melanina depozitata in stratul bazal) si tipul dermic (macrofagele din dermul papilar, superficial, fagociteaza melanina din stratul epidermic adiacent sau "incontinenta melaninei". Diferentierea este importanta pentru ca tipul epidermic este reversibil

Lentigo este o hiperplazie benigna a melanocitelor aparand la oricare varsta, mai frecvent la sugar si copii; patogeneza este necunoscuta; leziunea apare pe mucoase, piele ca macule ovale de .5-10 mm brun-inchis; histoiogic este o hiperplazie liniara a melanocitelor din stratul bazal al epidermului; alungirea si subtirimea interdigitatiilor epidermului sunt obisnuite.

Alcaptonuria (ocronoza)

Este o boala autozomal recesiva caracterizata de absenta oxidazei homogentisice cu blocarea metabolismului fenilalanina tirozina la nivelul de acid hemogentisic, care se. acumuleaza in tesutul conjunctiv, tendoane si cartilade (pigmentare albastru-negru) si se elimina prin urina (culoare de ardezie, de ocru a urinei). Clinic, ocronoza este vazuta la urechi, nas, obraji; cea mai importanta consecinta apare datorita depozitelor de pigment din cartiladele articulare: acestea devin fragile., casabile, apoi se produc eroziuni cu denudarea osului epifizar si frecvent fragmentate de cartilaj patrund in osul subiacent, agravand leziunea; primele articulatii lezate sunt la nivelul discurilor intervertebrale ale coloanei, apoi ale genunchiului, soldului etc.; articulatiile mici ale mainii, piciorului sunt de obicei crutate. Cu toate ca defectele metabolice sunt prezente de la nastere, atropatiile se dezvolta lent si apar evidente clinic dupa 40 de ani.

2 2 4.3. Pigmentii derivati din hemoglobina:

In organism se gasec 2g (la femei) - 6g (la barbati) de Fe sub forma de doua componente

funetionala: 80% Fe: hemoglobina, mioglobina, sisterne enzimatice de tipul catalazelor sau citocromoxitazele;

de stocaj: 20% Fe: feritina, hemosiderina.

Feritina este un complex proteina-fier care apare in toate tesuturile, dar mai ales in ficat (hematocite si celulele Kupffer), splina (macrofage), maduva osoasa (macrofage) si muschi scheletici. In celule, feritina cand este in exces are tendinta sa se depuna in agregate miceliene si in lizozomi, unde se degradeaza in Fe si se constituie hemosiderina (macroscopic apar granule de culoare galben-auriu,de talie si forma variata; pe sectiuni, raspund la coloratia Pearls sau albastu de Prusia).

Excesul local de Fe si hemosiderina apare in hemoragii mari, echimoze, hematoalme sau in depunerile lente din stazele vasculare severe (plamanul de staza cronica, prin insuficienta cardiaca stanga, prin liza hipoxica a eritrcitelor). Culoarea rosu-albastruie a hemoglobinei este transformata in albastru-verzui (biliverdina), in rocu-brun (bilirubina).

Excesul generalizat de Fe si hemosiderina se manifesta prin depuneri in tesuturi - hemosideroze; ex.: absorbtie crescuta in dietele cu Fe, utilizarea defectuoasa a fierului, transfuzii repetate la hemofilici; sindromul Goodpasture (hemosideroza cu hemoragii pulmonare si glomerulonefrita), splina cu hemosideroza din anemia cu celule falciforme sau boala Banti cu noduli fibrosiderotici ete. Acumularea intracelulara de pigmenti in celulele parenchimatoase sunt tolerate si nu modifica functia organelor.

Cand acumularea de fier, feritina si hemosiderina este extrema, boala se numeste hemocromtoza, Boala are triada clasica: ciroza pigmentata micronodulara (in toate carzurle)diabet zaharat (75-80% din cazuri) si pigmentare cutanata (75-80% din cazuri) de unde si denumirea de "diabet bronzat". Acumularea de Fe este 50-60g, suficienta pentru a fi sesizata de detectorul de metale de pe aeroport. Cea mai obisnuita si severa este forma genetica la care baza acumularii excesive de Fe este obscura: hemocromatoza genetica, primara, idiopatica. Formele secundare de hemocromatoza agar in talasemii majore, anemii sideroblastice, ciroze aleoolice, dupa anastomoze portocave, ingestie prelungita de Fe medicai, transfuzii multiple etc.; patogeneza formelor secundare este obscura.

Clinic, stadiile: recente ale bolii sunt greu de diagnosticat si depind de screening-ul membrilor de familie ai bolnavilor cu evidente biochimice clare, pentru fier: nivelul fierului seric este de 250 mg% (normal 5-150 mg% ); feritina serica este 500 ng/ml (normal 150mg).

Evolutia naturala a bolii poate fi alterata prin flebotomie si utilizarea de kelatori ferici care dreneaza excesul de Fe. Cauzele majore de deces sunt carcinomul hepatocelular (in prezenta cirozei), boala cardiaca (aritmie, fibroze difuze), insuficienta cardiaca.

Hematina este un pigment brun negricios din hemglobina avand compozitia chimica incomlet precizata, in asociere cu malaria cronica sau dupa crize hemolitice severe post transfuzie gresita; deoarece in acest pigment fierul este inglobat intr-un complex organic, hematina este negativa la reactia Perals.

Porfirina este un pigment grezent normal din hemoglobulina, mioglobulina si citocromi; porfiriile sunt un grup de leziuni genetice sau castigate, ale metabolismului porfirinelor dupa intoxicarea cu fungicide tip hexaclorbenzen. Clasificarea porfiriilor se bazeaza pe aspectul clinic si biochimic; cele 5 tipuri majore sunt: porfiria eritroproietica congenitala, protoporfiria eritrohepatica; porfiria intermitenta acuta; porfiria cutanata tarda si porfiria mixta. .Manifestarile cutanate constau in sensibilitatea actinica particulara a pielii la ultraviolete cu urticarie si vezicule care se vindeca cu cicatrice. La microscopul optic se constata initial o vezicula subepidermica asociata cu o ingrosare importanta a vaselor dermului superficial. Patogeneza acestor leziuni nu este clara. Clinic, se mai asociaza hepatospenomegalie (depunerea de porfirine), manifestari nervoase cu interesare senzitiva si motorie; biochimic apare porfinurie.

Bilirubina este pigmentul normal al bilei, derivat din hemoglobina, dar nu contine fier; pigmentul este vizibil morfologic cand este prezent icterul (pigmentarea pielii, a mucuaselor sclerelor cand nivelul bilirubinei serice este de peste 2mg% - normai 0,5-1 mg% ); acumularea cea mai evidenta - cu toate ca pigmentul este distribuit in toate tesuturile si fluidele corpului - este in ficat si rinichi.

Multe leziuni sunt asociate cu icter; instalarea acestuia a fost sisternatizata in 4 categorii patogenice:

cresterea bilirubinei neconjugate pe seama hemolizei: hemoliza intravasculara (anemie hemolitica) sau hemoliza extravasculara (rezorbtia sangelui din hematoame mari, din hemoragia gastrointestinala, infarcte hemoragice) sau eritropoieza neeficienta;.

cresterea bilirubinei neoconjugate prin agresiuni intrahepatice pe seama drogurilor, sepsisului inanitiei;

cresterea bilirubinei neconjugate datorita scaderii conjugarii hepatocelulare ereditar (sindrom Gilbert, sindrom Crigler-Najjar) sau prin modificari ale glucoromil-transferazei dobandite (icter neonatal, inhibare medicamentoasa - cloramfenicol) sau leziuni hepatocelulare difuze - hepatita, ciroza) ducand la cresterea secretiei sau excretiei de bilirubina conjugata (colestaza) intrahepatic sau extrahepatic.

Leziunile de staza intrahepatica se impart in:

1. defecte excretorii asociate cu boli hepatice difuze, afectand toate functiile hepatice sau colestaza hepatocelulara, (hepatita virala "colangiolitica", hepatita indusa de alcool, agresiuni chimice sau medicamentoase etc.) si

colestaza legata de modificari in fluxul biliar, neasociata cu boli parenchimatoase sau colestaza "pura" (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rottor, atrezic congenitala sau stricturi de ducte intrahepatice, ciroza biliara "recenta", fibroza chistica de pancreas, medicamente, contraceptive orale, icter de sarcina ete. ).

Leziunile de staza pe sisternul canalicular extrahepatic contin: sisternul litiaza obstructiva, carcinom de cap de pancreas, carcinom obstructiv a ductelor extrahepatice sau de papila Vater, stricturi stenozante inflamatorii post chirurgie biliara sau atrezie congenitala de cai biliare extrahepatice.

Morfologic, colestaza intrahepatica (CIH) tinde sa produca leziuni mai putin -grave fata de colestaza extrahepatica (CEH). Cele mai importante leziuni ale CIH sunt trombii biliari brun-verzui, alungiti din canaliculele dilatate, proeminente spre centrul lobulilor, insotiti de picaturi din bila din hepatocite si uneori din celulele Kupffer. In colestaza "pura" hepatocitele apar morfologic initial normele la microscopul optic dupa care se produce o degenerare grasa (citoplasmatica) pe seama retentiei, de acizi biliari. Acest aspect poate sa apara si in CEH, dar nu este aspect marcant. Staza biliara canaliculara, conduce la proliferarea intralobulara de ductuli side ducte biliare portale, uneori insotite de fibroza periportala minima, mimand o ciroza biliara. In contrast cu CIH, CEH induce un model de colestaza care incepe cu distrofia aparatului biliar extrahepatic cu extensia progresiva retrograda a stazei biliare in sisternul de ducte intrahepatice cu proliferarea celulelor epiteliale limitante ale ductelor portale si eventuala ingrosare a tesutului fibros inconjurator. Canaliculii sunt destinside bila, pigmentul este vizibii in hepatocite si in celulele Kupffer asemanator CIH. Cel mai mare ajutor in diferentierea formelor de colestaza este ruptura canaliculelor cu extravazarea bilei producand lacuri biliare inconjurate de hepatocite necrozate.

Staza biliara, predispune la infectii bacteriene ascendente si colangite (acumulari importante intraductale si intraductulare de PMN). Cu toate ca exista o varietate de modalitati de diagnostic: teste hepatice functionale, colecistografie, ultrasonografie, scintigrafie, computer-tomograf si MRI-scan, pentru stabilirea diagnosticului, biopsia este absolut necesara.

5. Distrofiile metabolismului mineral

5.1 Cupru sau boata Wilson sau degenerescenta hepatolenticulara

Este o leziune autosomal recesiva a metabolismului cuprului prin acumularea la un nivel toxic de Cu, in multele tesuturi si organe, in principal in ficat, creier si ochi, de unde si denumirea.

Metabolismul Cu-uiui: 30-40% din Cu ingerat este absorbit in stomac si duoden, apoi este transportat rapid la ficat sub forma de complex cu o albumina; complexele sunt disociate la nivelul membranei hepatocitelor si Cu liber este transferat in hepatocite unde se formeaza apocerulopasmina care este secretata in ser (90-95% din Cu plasmatic). Ceruloplamina este reciclata in lizozomii din hepatocite cu eliberare de Cu care este excretat prin bila. Resturile de Cu plasmatic legat de albumina este excretat in urina (cantitati minime comparabil cu excretia biliara).

In boala Wilson absorbtia si cuprului la ficat sunt normale. Cu absorbit, insa, formeaza o cantitate mica de ceruloplasina astfel incat nivelul sau este scazut. Cuprul absorbit continua sa se acumuleze in exces in ficat, unde produce agresiuni toxice. De obicei, dupa varsta de 5 ani, cuprul nonceruloplasmina se varsa in circulatie producand leziuni in creier, cornee, rinichi, vase, articulatii si paratiroide. Concomitent, excretia urinara de cupru este mult crescuta.

Modificarile hepatice pot fi minore: incarcare grasa (minima, cu nuclei vacuolati - glicogen sau apa - si ocazional necroza focala) hepatita acuta (asemanator cu hepatita virala de tip C cu mici vezicule clare citoplasmatice), hepatita cronica activa de tip viral (asociaza corpi Mallory) sau leziuni foarte grave de tip ciroza (micronodulara pana la macronodulara) sau necroza masiva hepatica.

Degenerescenta lenticulostriata se caracterizeaza prin acumularea de Cu in celulele nervoase si in celulele gliale (corpi striati, cortex) cu aparitia de miscari dezordonate Parkinson-like sau modificari psihiatrice: psihoze, dementa.

Inelul Kayser-Fleisher apare in general pe cornee la bolnavii cu atingere nervoasa. Depozitul de cupru este verde-brun, este la nivelul limbului corneei. Recunoasterea recenta a bolii permite utilizarea de chelatori de cupru (penicilamina) pentru a preveni acumularea de cupru.

5. Argintul

La intoxicatii cu saruri organice sau anorganice (argiroza). Pigmentul, albuminat de argint, este insolubil, negru, depus in straturile superioare ale corionului subepidermic, cel mai frecvent in jurul glandelor sebacee si sudoripare ca si in jurul firelor de par. Argintul da putine reactii celulare si in timp apare o fibroza consecutiva argirozei.

5.3. Plumbul

Pigmenteaza mucoasele, in special gingivala cu negru, datorita aparitiei de plumb. Boala, saturnismul, este foarte rara si se manifesta clinic prin colici abdominale, leziuni hepatice si renale.

5.4. Fierul - vezi capitolul Distrofiile pigmentilor hemoglobiniei

5.5. Calciul

In organism pot apare modificari prin: scaderea calciului total, cu normocalcemie; leziuni prin hipercalcemie; leziuni prin hipocalcemie si depozite tisulare excesive de calciu, fara o hipercalcemie determinata.

A. Scaderea calciului total cu normocalcemie: carenta vitamina D: rahitism si osteomalacie.

Surse si metabolism vitamina D: sursele de vitamina D pentru om sunt sinteza endogena din piele si prin dieta. In piele exista cantitati mari de precursorii (7-dehidrocolesterol), care sub influenta razelor UV se transforma in vitamina D3; 80% din necesitatile organismului se obtine astfel, in functie de cantitatea de melamina din piele si de timpul de expunere la soare. Dieta are drept surse pestii de mare, ergosterolul din plante si grane care se converteste in vitamina D Vitamina D3 si D2 urmeaza acelasi metabolism, deci referirile se fac la vitamina D.

Etapele metabolismului: Vitamina D fie endogena sau fie exogena este transportata in plasma, legata de o a-1-globulina si depusa la ficat si tesutul adipos, unde este transformata in 25-hidroxivitamina D (25-OHD), sub actiunea unei 25-hidroxilaze. 25-OHD, la nivelul renichiului este transformat de 1-a-hidroxilaza in 1,25 dihidroxivitamina D (1,25-(OH)2D) sau calcitriol forma functional activa a vitaminei D (de minimum 5-10 ori mai activa decat vitamina initiala). Producerea de calcitriol este reglata de nivelul plasmatic al acestuia, a calciului si a fosforului. Hipocalcemia stimuleaza secretia de parathormon PTH care si el creste conversia de calcitriol.

Actiunea vitaminei D:

stimuleaza absorbtia de calciu si independent a fosforului

colaboreaza cu PTH in mobilizarea calciului din oase, dar in conditii de hipocalcemie

stimuleaza PTH in reabsorbtia calciului din tubii distali renali

functie importanta in imunoreglare, in procesul de proliferare si diferentiere celulara

Deficitul de vitamina D

Atat in rahitism cat si in osteomalacie deficitul de vitamina D are ca leziune de baza o mineralizare inadecvata cu exces de matrice osteoida nemineralizata; in rahitism leziunea este complicata prin calcificarea inadecvata a cartilagiilor epifizare cu modificari ale osificarii encondrale. Etapele aparitiei rahitismului, sunt considerate: cresterea excesiva a cartiladelor epifizare pe seama insufieientei de maturare si dezintegrare a celulelor cartilaginoase; persistenta de mase distorsionate, neregulate de cartilaj, multe care proecteaza in cavitatea medulara a oaselor lungi; prezenta de matrice osteoida pe resturi cartilaginoase mineralizate inadecvat; distrugerea si inlocuirea cartilajului prin matrice osteoida cu marirea spre lateral a jonctiunii osteocondrale; in zonele dezorganizate apare o crestere anormala de capilare si fibroblaste datorita microfracturilor si stress-ului din osul mineralizat inadecvat; deformarea scheletului este data de pierderea regiditatii structurale a dezvoltarii oaselor.

Conformatia scheletului rahitic depinde de severitatea carentei de vitamina D, durata si, in special, de stress-ul la care este supus.

La nivelul craniului: craniotabes ("tabes" = boala grea) oasele occipitale sunt aplatizate, pergamentoase care la apasare au comportament "in minge de ping-pong"; cap cvadratum (frunte olimpiana) prin depuneri de osoid in exces, (bose frontale proeminente), dintii au cruptie intarziata, coroanele au aspect scalariform (in trepte) cu santuri circulare unde se fac carii cu evolutie rapida. La nivelul toracelui sunt prezente "mataniile costale"la locul de implantare a coastelor pe stern. Sternul este impins fie inainte: stern in "carena" (fund de corabie) sau stern de "prumbel", sau sternul este infundat "de pantofar". La locul de implantare a diafragmului apar niste santuri descrise de Harrison (prin tractiunea muschiului).

Bazinul este plat, sramtorile sunt mai mici; coloana vertebrala sufera modificari in plan sagital (accentuarea curburilor: lordoza lombara, cifoza toracica) sau frontal (scolioza, spondilolistesis - scufundarea coloanei in bazin).la nivelul oaselor lungi: - semnul "bratarii" pentru epifizele declive a radius si ulna si pentru membrele inferioare, curburi cu aparitia de "genu varum" (rotund) si "genu valgum" (in "X"). Fracturile acestor oase sunt "in lemn verde" (ruperea osului fara periost). Visceral se evidentiaza splenomegalie, anemie, musculatura abdomenului hipotona. Examenul microscopic realizat pe oasele lungi, la lupa, in zona metafizara (normal o linie dreapta galbuie) evidentiaza o banda mai lata in care osificarea este mai putin intensa cu reactie periostala abunderta in vase.

Osteomalacia este caracterizata prin pierdere masei scheletice sau oase "prea mici" sau osteopenie; trebuie diferentiat, frecvent cu dificultate de alte osteopenii (ca osteoporoza, osteita fibroasa, anumit stadiu din boala Paget a osului in care exista defect de mineralizare in plus). Osteomalacia evidentiaza exces de osteoid nemineralizat; nu apar deformari scheletice ci doar pierderea densitatii osoase cu ingrosare corticalei: oasele sunt usoare, se taie cu cutitul de amputatiei; vindecarea se face prin osteoscleroza cu rezistenta deosebita a dintilor la carii.

B. Leziuni de hipercalcemie:

a. Tumori maligne nonparatiroidiene: tumori cu rezorbtie osoasa - tip mielon multiplu; tumori metastazante osoase, osteolitice: carcinoame pulmonare de san, de prostata; uneori, metastazele scheletice sunt absente iar hipercalcemia este legata de elaborarea de agenti umorali mobilizatori de calciu: pmstaglandine E2, factor activator de osteoclasti, substante vitamina D-like, PTH sau substante PTH-like. Factorii a de transformare a cresterii si alti factori de crestere derivati tumoral au capacitatea sa stimuleze receptori ai PTH si actiunea lor combinata creste rezorbtia osului si creste reabsorbtia calciului in tubii renali.

b. Hiperparatiroidismul apare in 80% din cazuri pe seama unui adenom solitar al glandelor paratiroide, in 15% din cazuri pe seama unei hiperplazii difuze primare; in rest cauza poate fi adenom dublu de paratiroide sau cancere paratiroidiene (2-3% si 2-3%). Clinic, debutul este caracterizat de oboseala musculara la efort fizic mic, oboseala generalizata instalata insidios.

Pot apare leziuni neuropsihice: depresie, anxietate, psihoze majore, coma, deces. La nivelul renichiului pe seama pierderilor mari de calciu hipercalciurii cu nefrocalcinoza sau litiaze renale (la 50-70% din bolnavi; la debut sunt prezente doar la25% din bolnavi), la nivelul oaselor resorbtiile si remodelarile de calciu produc osteita fibroasa chistica (sau osteodistrofia renala) cu osteomalacie si arii de osteoscleroza putin proeminente: 20-30% din bolnavi au litiaza biliara (majoritatea cu bilirubinat de calciu insolubil). Se poate asocia endocalcinoza (pyrfosfatul de calciu- cu depunerea in burse si tendoane), hipertensiune arteriala, pancreatite, ulcere peptice prin exces de gastrina, secretie crescuta de PTH.

c. Exces de vitamina D fie prin supradozaj alimentar sau sensibililatea organismului

d. Sindrom lapte alcaline: cei tratati pentru ulcer gastro-duodenal cu lapte si neutralizante alcaline pot face excese: apare alcaloza metabolica si mobilizarea calciului din oase.

e. Hipertiroidism, boala Adisson, sarccoidoza. imobilizare prelungita (arsi), disproteinemii ideopatic sau erori de laborator (valori ale calcemiei de peste 13,4% implica repetarea examenului de 3 ori la interval de 3 zile).

C. Hipercalcemia: tetania - fara aspecte speciale morfologice; rahitismul este sever, vezi aspectele descrise anterior.

D. Calcificari distrofice (patologice) fara hipercalcemie

Calcificarile patologice contin depozite anormale de saruri de calciu cu mici cantitati de fier, magneziu sau alte saruri minerale. Cand depozitele apar pe zone de necroza sunt numite calcificari distrofice (apar la o calcemie normala si in absenta unui metabolism anormal). In contrast, depozitele de saruri de calciu din tesuturile vii sunt numite calcificari metastatice si de obicei apar secundar unei hipercalcemii (vezi mai sus).

Calcificarile distrofice - se intalnesc in arii de necroza, fie ca este de coagulare (infarcte organizate vechi) fie ca este de tip caseos (in tuberculoza), fie ca este necroza a grasimii (citosteanonecroza din pancreatita hemoragica). Calcificarea se produce si la nivelul placilor de aterom in ateroscleroza avansata, si la nivelul valvelor cardiace in endocarditele verucoase (in cadrul endocarditei reumatismale).

Macroscopic, sarurile de calciu apar de culoare alba, sub forma de granule, gramezi, dure. Microscopic, in coloratia uzuala HE, calciul este basofilic hematoxilin-pozitiv amorf, intra-extracelular sau ambele. In timp, in focarele de calcificare se poate forma os heterotopic. S-a constatat ca si o singura celula necrozata poate constitui sediul depunerii de minerale care progresiv se acopera cu straturi concentrice, lamelare, denumite corpi psamomatosi (psamos = nisip), de exemplu in meningiom, in cancerul papilar tiroidian, in lumenul glandelor (hiperplazie de prostata) si sialolitiaza (in glandele salivare).

Boala litiazica (calculoza,) apare prin precipitarea de substante greu solubile, continand calciu in jurul unei celule necrozate (fenomenul de initiere), colonii de microbi, resturi parazitare de membrane a chistului hidatic sau corpi straini (fragmente de sonde rupte ete.) ete. si propagarea care apare intracelular si extracelular sau in cavitati preformate (colecist, vezicula biliara, vezica urinara) si canale (cai biliare, cai urinare, cai excretie salivara, bronhii, canal Wirsung ete.). Calculii apar prin exces de acid uric (alimentatie exclusiv carnata) exces de acizi oxalici (alimentatie vegetala) exces de pigmenti biliari (staza biliara) sau exces de alimente bogate in lipide - calculi colesterinici. Prezenta infectiilor microbiene urinare, modifica pH-ul urinar cu aparitia de urini alcaline si in timp formarea de calculi fosfatici (sau centru oxalic si "coaja" din fosfati).

Forma calculilor poate fi ovoida (colesterol) se muleaza pe bazinet si calice asemeni "calutului de mare" sau calculi hipocampici si calculi fosfatici duri, fatetati - calculi biliari.

Dimenslunile: minusculi, sub 1 mm pana la 2-3 cm sau foarte voluminosi.

Numarul calculilor este variabil: calcul solitar, voluminos (calculi coiesterinici) sau numerosi, zeci, sute (calculi biliari).

Consecintele litiazei pot fi: stagnarea secretiilor, infectii, atrofii prin compresie supraiacenta litiazei, perforatii, peritonita (calculi in colecist) sau hidronefroza, pionofroza (calculi renali) asociate sau nu de colici biliare, nefetice, pancreatice, salivare etc.

6. Distrofii nucleoproteinice

Guta (tumora rea) a fost denumita de Galen care a facut legatura intre boala si consumul de alimente, bogate in acid uric (vanat, consum excesiv de organe ete.). Debutul bolii se produce dupa 30 ani mai frecvent la barbati, cu hiperuricemie constanta; dintre acestia doar 2-3% dezvolta artrita gutoasa - localizata la haluce (podagra),la genunchi (gonadra) la mana (chiragra).

Se asociaza: insuficienta renala pe searna litiazei din acid uric si de asemeni hipertensiune arteriala. Leziunile gutoase apar fie la nivelul articulatiei si periarticular, fie extraarticular: urechea externa, pleoape, rinichi, cartilaj pulmonar.

Tofii gutosi sunt depozite subcutate dure, nodulare din cristale de urati, reactie inflamatorie cronica si fibroza. In rinichi, depozitele de urati produc nefropatic gutoasa cu toti gutosi, calculi uratici, inflamatie interstitiala, atrofie tubulara si arterioscleroza.

Examenul de micropsie optica evidentiaza un proces de inflamatie cronica, in jurul uratilor de sodiu, format din limfocite, fibroblasti si celule gigante multinucleate de corp strain.

Hiperuricemia poate fi primara, idiopatica (reprezinta 90-95%din cazuri , este o boala familiala predominant masculina cu deficit genetic enzimatic: hipoxantin guanin fosforibozil transferaza care catalizeaza transformarea in acid guanitic si acid inozitic, sau poate fi secundara drept complicatie a unor boli (leucemii acute si cronice, lipofoame, policitemii) sau dupa administrarea de medicamente care au caracter citolitic (cu distrugere mare de celule si nuclei).

Celule Neimann-Pack: are dimensiuni de 90-100mm, cu citoplasma fin vacuolata; vacuolele sunt relativ uniforme in talie (lizozomi incarcati cu sfingomielina si colesterol) dand un aspect spumos citoplasmatic. Coloratiile speciale pentru lipide sunt pozitive.

Aceasta maladie poate fi depistata si antenatal prin preluarea de lichid amniotic si culturi de fibroblasti.