MEDICATIA TULBURARILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

MEDICATIA TULBURARILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

A.MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Clasificare

1. Inhibitori ai aportului exogen de colesterol:Colestiramina.Colestipolul, Sitosterolii, Ezetimibe

2. Inhibitori ai biosintezei colesterolului si reglatori ai transportului sanguin: Fibratii(Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat)

3. Inhibitori competitivi ai HMG - CoA reducatazei : Statinele (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin)

4. Altele : Acidul Nicotinic,Estrogenii , Neomicina , Dextrothyroxine , Probucol,Coleretice,Acizii grasi nesaturati, Barbituricele, Rezerpina, Clorpromazina , Benzodiazepinele

Mecanisme de actiune

1. Inhibitorii aportului exogen de Colesterol

v     Colestiramina si Colestipolul - Rasini schimbatoare de ioni care prin interferarea circuitului enterohepatic al acizilor biliari determina eliminaerea lor prin materii fecale de pana la 3 - 10 ori mai mult decat normal si astfel scade absortia Colesterolului si nivelul LDL plasamtic.

v     Ezetimibe - actioneaza la nivelul marginii in perie a intestinului subtire, unde inhiba absorbtia Colesterolului din dieta,prin legare la o proteina mediatoare.Un efect indirect este cresterea recaptarii LDL - ului la nivel celular si deci scadrea concentratiilor sale plasmatice.

2. Inhibitori ai sintezei endogene de Colesterol - Fibratii

Fibratii se impart in doua categorii : de generatia I - Clofibratul si de generatia a II a - Fenofibrat,Gemfibrozil,Bezafibrat,etc

Stimuleaza activitatea Lipoprotein Lipazei (LPL) ,accelerand astfel catabolismul TG din Chilomicroni si VLDL si eliminarea lor din plasma.In acelasi timp,reduc concentratia plasmatica de TG prin inhibitia sintezei hepatice de VLDL.Efectele pe Colesterolul total sunt modeste,dar determina in timp cresterea concentratiilor de HDL.

Prezinta totodata si actiune asupra coagularii plasmatice,prin activarea fibrinolizei,scaderea adezivitatii plachetare si potentarea actiunii unor anticoagulante orale.

3. Inhibitorii competitivi ai HMG -CoA reductazei - Statinele

Reprezinta analogi structurali ai HMG - CoA reductazei care inhiba actiunea HMG - CoA reducatezei,enzima care este responsabila de conversia HMG - CoA in Acid Mevalonic,aceasta reprezentand de fapt etapa limitativa in procesul de sinteza al Colesterolului.Determina insa si cresterea exprimarii receptorilor cu afinitate mare pentru LDL,stimuland astfel captarea LDL din plasma si marindu-i rata fractiei catabolice ,precum si extractia din ficat a precursorilor LDL (fragmente de VLDL).Rezultatul este scaderea concentratiei plasmatice a Colesterolului (in special LDL) prin dublu mecanism:inhibitia sintezei si accelerarea catabolismului.Actinuea asupra TG plasmatice este mult redusa.

In afara de efectul asupra fractiilor de Colesterol,Statinele actioneaza si asupra functiei endoteliale,prin stabilizarea placilor de aterom,datorita reducerii continutului acestora in lipide si prevenirea astfel a ruperii invelisului fibros.Aceste efecte benefice sunt accentuate de cresterea HDL - Colesterolului,ca actiune secundara a Statinelor.

Dintre toti reprezentantii acestei clase,Atorvastatina este cunoscuta ca avand si efecte asupra TG plasmatice,determinand scaderi mai accentuate ale acestora comparativ cu celelalte Statine.

4. Altele medicamente hipolipemiante

v     Acidul Nicotinic - Actioneaza in principal prin inhibitia puternica a lipolizei la nivelul tesutului adipos,reducand astfel productia endogena de acizi grasi si deci a LDL si VLDL la nivel hepatic.Un alt efect este cel de crestere a clearence-ului VLDL pe calea LPL.Rezultatul este reducerea concentratiilor plasmatice ale TG si Colesterolului total.Se asociaza la aceste efecte si o crestere a nivelului de HDL din plasma si apo A I. Efectul antiaterogen se datoreaza si scaderii marcate a fibrinogenului plasmatic,precum si stimularii activitatii Activatorului Tisular al Plasminogenului.

v     Probucolul - are un mecanism de actiune inca neprecizat,actionand cel mai probabil in sinteza colesterolului in etapa acetat - mevalonat,cu efect in diminuarea atat a LDL -ului cat si a HDL-ului(dezanavtaj major).Insa actiunea hipocolesterolemianta este mult mai redusa fata de alte medicamente.Avantajul consta in efectul sau antioxidant,prin care blocheaza oxidarea acizilor grasi din LDL si deci efect antiaterogen.

Particularitati farmacocinetice si farmacodinamice

Inhibitorii aportului exogen de Colesterol

v     Colestiramina si Colestipolul - Rasini schimbatoare de ioni,cu greutate moleculara mare ,insolubile in apa si neabsorbabile in intestinul subtire,care leaga acizii biliari in lumenul intestinal prin formarea unui complex insolubil si impiedica astfel absorbtia lor,reducandu-le circuitul enterohepatic.Rezultatul este cresterea eliminarii lor prin materii fecale de pana la 3 - 10 ori mai mult decat normal,determinand scaderea nivelului LDL plasamtic.

Prezinta o serie de interactiuni medicamentoase importante:

leaga glicozizii digitalici si sunt utile in eliminarea acestora din tractul gastro - intestinal in intoxicatii;

pot afecta absorbtia unor medicamente : digitalicele,Diureticele Thiazidice ; Warfarina; Tetraciclina;Vancomicina; Tiroxina; Sarurile de Fe; Acidul Folic; Aspirina;

v     Ezetimibe - la nivelul marginii in perie a intestinului subtire se leaga de o proteina specifica care actioneaza ca mediator important in absorbtia Colesterolului din dieta.Aceasta proteina se numeste Niemann - Pick C1 like 1(NPC1L1) si se gaseste atat in celulele epiteliale gastrointestinale cat si in hepatocite.

Dupa administrarea pe cale orala se absoarbe intestinal si este supusa unei conjugari,cu formarea unui compus activ(ezetimibe-glucuronid).Concentratia plasmatica maxima este atinsa la 4-12 ore de la ingestie.T ½ este in jur de 22 ore.

Atat Ezetimibe cat si compusul sau activ circula in plasma legate de proteine in proportie de aproximativ 90%.Eliminarea se face pe cale biliara si prin fecle (mai ales pentru Ezetimibe),dar si urinar (mai ales pentru Ezetimibe - glucuronid).

Inhibitori ai sintezei endogene de Colesterol - Fibratii

Dupa administrarea orala,se absorb rapid si ating o Concentratie plasmatica maxima dupa aproximativ 1 - 4 ore.Se leaga in proportie de peste 95% de proteinele plasmatice,majoritar de albumine si au o distribuite tisulara larga.T ½ variaza insa semnificativ de la un compus la altul,astfel: Gemfibrozil = 1ora;Clofibrat = 12 ore;Fenofibrat = 20 ore.Eliminarea este preponderent prin urina(intre 60 si 90 %) in forma glucuronoconjugata, si mult mai putin prin materii fecale.

Inhibitorii competitivi ai HMG -CoA reductazei - Statinele

Pentru administrarea orala absorbtia intestinala este variabila de la compus la compus,mai redusa pentru Fluvastatin si Pravastatin in prezenta alimentelor.

Sunt supuse unui puternic efect de prim pasaj hepatic,care le poate limita Biodisponibilitatea ( 5% pentr Lovastatin si Simvastatin si 12% pentru Atorvastatin).Concentratia plasmatica maxima este atinsa intre 2-4 ore de la ingestie.

Unele statine sunt sub forma de pro - droguri care necesita activare la nivel hepatic(Lovastatina si Simvastatina).Toate insa sufera transformari la nivel hepatic in urma carora rezulta metaboliti activi care contribuie la mentinerea efectului hipolipemiant.Aceste biotransformari la care sunt supususe Statinele se fac sub actiunea unor enzime dependente de citocromul P450,ceea ce duce la aparitia unor reactii incrucisate inhibitorii la asocierea altor medicamente si cresterea riscului de reactii adverse(Exemple:antibiotice macrolide - eritromicina,Claritromicina;antimicotice azoli - Ketoconazol; Fibrati - Gemfibrozil;Niacina;Ciclosporina A).

Majoritatea circula in plasma legate in proportie de peste 90% de proteinele plasmatice,cu exceptia Pravastatinei(55-60%).T ½ mediu este de 1-3 ore,exceptie facand Atorvastatina care are un T ½ de 14 ore.

Excretia se face majoritar prin bila si materii fecale si doar in proportie foarte redusa prin urina.

Altele medicamente hipolipemiante

v     Acidul Nicotinic - dupa administrare pe cale orala, absorbtia este completa si rapida la nivel intestinal si atinge o Concentratie plamsatica maxima la 30 - 60 minute de la ingetie.T ½ este de aproximativ 60 de minute.In organism este transformat in N - metilnicotinamida.Eliminarea este predominant renala.

v     Probucolul - Dupa administrare pe cale orala se absoarbe in proportie foarte redusa a nivel intestinal.Concentratia plasmatica creste foarte lent pe parcursul tratamentului, atingand un nivel stabil dupa 3 - 4 luni.Timpul de eliminare din oragnism dupa intreruperea tratamentului este de asemena foarte mare (mai mult de 6 luni). Se depoziteaza in cantitati semnificative in tesutul adipos.T ½ variaza de la 12 ore la mai mult de 500 de ore.Calea de eliminare este majoritar biliara si apoi prin fecale,si doar in cantitati foarte mici prin urina. Prezinta numenroase interactiuni medicamentoase.

Particularitati privind utiliatatea clinica - Indicatii si Contraindicatii

Inhibitorii aportului exogen de Colesterol

v     Colestiramina si Colestipolul

a)      Indicatii - hipercoleterolemie familiala homozigota si poligenica (tip IIa si IIb)

hiperlipidemii combinate (in asociere cu Niacin)

pacienti cu colestaze si acumulari de saruri biliare

ameliorarea pruritului la pacienti cu icter mecanic datorat unei obstructii partiale de cai biliare

b)Contraindicatii - constipatie cronica severa

- obstructie completa a cailor biliare

- sarcina

v     Ezetimibe

a)Indicatii - pacienti cu hipercolesterolemie familiala (heterozigota) sau non - familiala(nivele crescute de Colesterol total,LDL si Apo B) - administrata singura sau in asociere cu Simvastatin

- in asociere cu Atorvastatin sau Simvastatin pentru pacienti cu Hipercolesterolemia familiala homozigota

- Sitosterolemie familiala homozigota

b)Contraindicatii - hipersensibilitate la medicament

- insuficienta hepatica

- insuficienta renala

- sarcina

2. Inhibitori ai sintezei endogene de Colesterol - Fibratii

a)Indicatii - hiperlipoproteinemii de tip III (disbetalipoproteinemie)

- hipetrigliceridemie severa(> 1000mg%)

- hipelipemii familiale combinate (mai ales cu VLDL crescut

si HDL scazut) - se poate asocia cu o Statina in cazul

cresterii si a LDL

b)Contraindicatii - Boli hepatice si renale severe

- Sarcina,alaptare,

- Copii

- Litiaza biliara preexistenta

3. Inhibitorii competitivi ai HMG -CoA reductazei - Statinele

a)Indicatii - hipecolesterolemie primara (tip IIa) si hiperlipemie

combinata(tip IIb) care nu raspund favoravil la dieta.

sindrom dislipidemic asociat diabetului zaharat

boala coronariana asociata cu hipercolesterolemie moderata / severa - pentru preventia infarctului miocardic sau a recidivei de infarct

b)Contraindicatii - Sarcina,alaptare

- Copii

- afectiuni hepatice evolutive

- cresterea persistenta a transaminazelor serice

4. Alte medicamente hipolipemiante

v     Acidul Nicotinic

a)Indicatii - hipertrigliceridemie familiala sau pologenica - in

asociere cu dieta,Statine sau Fibrati

- hipercolesterolemii familiale sau poligenice - in

asociere cu Statine sau Colestiramina

b)Contraindicatii - Sarcina,alaptare

- Afectiuni hepatice severe

- guta

- diabet zaharat(poate determina hiperglicemie

severa)

v     Probucolul

a)Indicatii - hipercolesterolemie esentiala pura(tip II a) persistenta

dupa dieta hipolipidica

b)Contraindicatii - ciroza biliara primitiva

- pacienti cu interval QT prelungit

- aritmii cardiace sau afectiuni miocardice

- insuficienta cardiaca congestiva

- hipokaliemie /hipomagneziemie

- afectiuni hepatice severe

- Sarcina,alaptare

- copii

Efecte adverse ale medicatiei hipolipemiante

1. Inhibitorii aportului exogen de Colesterol

v     Colestiramina si Colestipolul - constipatie ,uneori grava,pana la sindrom pseudoocluziv - necesita intreruperea tratamentului

greturi,eructatii,flatulenta

steatoree - dupa doze mari,administrate pe perioade indelungate cu posibila malabsorbtie a lipidelor liposolubile

cresterea moderata a TG

creste riscul formarii de calculi biliari

v     Ezetimibe - cefalee,intoleranta digestiva(greturi,varsaturi,diaree)

mialgii,miopatii,dureri articulare - rar

alterarea functiei hepatice (cresterea ALT/AST) pana la insuficienta hepatica acuta - rar

reactii alergice - rash,urticarie pana la soc anafilactic - rar

pancreatita acuta,litiaza biliara,colescistita acuta

Inhibitori ai sintezei endogene de Colesterol - Fibratii

tulburari digestive:greata,varsaturi,diaree,dureri abdominale

cresterea moderata si tranzitorie a AST/ALT

alopecie,scaderea libidoului

cresterea incidentei litiazei biliare

tulburari musculare de tip miozita,rabdomioliza

prurit cutanat

scaderea numarului de leucocite si a hematocritului

interactiuni medicamntoase:potenteaza actiunea anticoagulantelor cumarinice si a indandionice ,precum si a sulfamidelor antidiabetice(risc de hipoglicemie) si fenitoinei

3. Inhibitorii competitivi ai HMG -CoA reductazei - Statinele

- cefalee,astenie,vertij

- tulburari gastrointestinale:constipatie,greata,crampe intestinale,

flatulenta, diaree

- rash cutanat insotit de prurit

- hepatotoxicitate cu cresterea moderata a transaminazelor serice,

reversibila la intreruperea tratamentului

- miopatie (dependenta de doza) ce poate evolua spre rabdomioliza

( riscul creste daca se asociaza cu Niacina,Fibrati,Eritromicina,

Claritromicina)

4. Alte medicamente hipolipemiante

v     Acidul Nicotinic - fenomene vasomotorii : congestie cutanata intensa insotita de prurit,la nivelul fetei si portiunii superioare a toracelui(redusa de administrarea de Acid Acetilsalicilic)

uscarea tegumentelor

tulburari gastro - intestinale : greturi,epigastralgii , diaree

hepatotoxicitate (dependenta de doza) : manifestata prin cresterea tranzitorie a transaminazelor serice

cresterea nivelului plasmatic al glicemiei si acidului uric

v     Probucolul - eozinofilie

prelungirea intervalului QT si risc crescut de aritmii ventriculare

anemie,trombocitopenie

edem angioneurotic

tulburari digestive : greturi,varsaturi, dureri epigastrice,diaree

vertij, cefalee, parestezii