| CATEGORII DOCUMENTE |
| Alimentatie nutritie | Asistenta sociala | Cosmetica frumusete | Logopedie | Retete culinare | Sport |
MIELOMUL MULTIPLU (MM)
Mielomul multiplu a purtat, de-a lungul timpului, diferite denumiri ca : mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala lui Kahler. Mielomul multiplu reprezinta o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizata prin proliferarea necontrolata a unei clone de plasmocite cu acumularea lor la nivelul maduvei hematopoietice, si supraproductia unei proteine monoclonale, care poate fi identificata la nivel electroforetic. Este necesara acumularea a cel putin 5 x 109 plasmocite patologice pentru a produce cantitatea de proteina detectabila electroforetic, prin tehnicile curente. Acumularea celulelor si a proteinei monoclonale antreneaza modificari manifeste in tabloul clinico-biologic.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:
prezenta unei cantitati crescute si omogene de imunoglobuline monoclonale sau de fragmente ale acestora in ser si /sau urina ( proteinuria Bence Jones) ;
infiltrat plasmocitar al maduvei osoase si / sau al altor tesuturi;
leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice;
prezenta frecventa a anemiei secundare datorata invaziei medulare plasmocitare;
in unele cazuri, prezenta insuficientei renale si a hipercalcemiei.
Incidenta bolii variaza, in functie de studii, intre 3,4 si 4 cazuri noi pe an la 100.000 de locuitori. Reprezinta 1% din bolile neoplazice, in totalitate, si 10% din neoplaziile hematologice. Boala survine la toate rasele. Se pare ca incidenta este mai scazuta la populatia asiatica, iar incidenta la rasa neagra este dubla fata de cea la rasa alba.
Mediana varstei la diagnostic este de aproximativ 60 ani, incidenta la varste mai tinere fiind mult mai redusa. Astfel, doar 13% dintre pacienti au sub 50 de ani la diagnostic si doar 2% sub 40 ani.
Boala pare a surveni mai frecvent la barbati, astfel, incidenta pe sexe pare a fi de 4,7/100.000 la barbati si de 3,3/100.000 la femei.
Etiologia mielomului multiplu ramane, ca si pentru alte neoplazii, o necunoscuta. Se discuta rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la actiunea acestora pare a antrena un risc sporit de aparitie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine.
Expunerea la radiatii - a fost semnalata o incidenta crescuta a cazurilor de mielom printre supravietuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au fost in zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesionala (centrale nucleare, radiologi, fizicieni.), dar nu si printre cei cu iradiere diagnostica si terapeutica.
Expuneri profesionale
agricultura : studii epidemiologice au evidentiat incidente sporite ale mielomului la cei cu expunere prelungita la praful de cereale, seminte, animale, utilaje, si mai ales insecticide;
industria metalelor : exista un posibil risc crescut printre cei din metalurgie, rafinarea nichelului;
industria cauciucului;
industria lemnului si hartiei;
expunerea la benzen si derivati, hidrocarburi aromate este adesea incriminata si, se pare, demonstrata la muncitorii din industria petroliera, la cei care lucreaza cu lacuri si vopsele.
Factori genetici si familiali - rolul acestor factori este sugerat de agregarea familiala a mieloamelor sau altor gamapatii monoclonale semnalata in unele cazuri, incidenta mai crescuta, fata de populatia generala a cazurilor de mielom sau alte neoplazii hematologice printre rudele pacientilor cu mielom. ~n acelasi sens vin si studiile aratand o relatie intre anumite antigene HLA si mielom.
Conditii de viata - unele studii au incercat sa demonstreze o corelatie intre unii factori ai stilului de viata ca fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor de par, si mielom. Aceasta corelatie ramane de evaluat.
Stimularea antigenica cronica - studiile pe animale si cazuri clinice raportate au determinat pe unii autori sa sugereze faptul ca stimularea antigenica cronica a sistemului imun ar putea duce la mielom. Unele studii au evidentiat o incidenta crescuta a mielomului printre pacientii cu boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoida, rezultate infirmate, insa, de alte studii.
Mielomul multiplu reprezinta proliferarea neoplazica a unei clone de celule plasmocitare. Morfologia tipica a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, in mod normal, reprezinta stadiul terminal al diferentierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprima imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intensa a acestui marker este o caracteristica a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+. Numai o minoritate dintre ele exprima CD10(CALLA), HLA-DR si CD20.
Limfocitele T joaca un rol important in diferentierea normala a limfocitelor B. La pacientii cu MM, limfocitele T CD4+ sunt adesea scazute atat procentual, cat si in valoare absoluta.
Studiile au evidentiat rolul jucat in cresterea celulelor mielomatoase si patogenia bolii de catre unele citokine, dintre care, cea mai importanta este IL-6. ~n patogeneza mielomului multiplu, IL-6 joaca un rol central. Mecanismul de actiune autocrin sau paracrin ramane inca in discutie dar rolul de stimulator al cresterii celulelor mielomatoase ramane cert.
IL-1β si TNF a caror productie este crescuta la pacientii cu MM joaca un rol important in rezorbtia osoasa.
IL-6 joaca si un rol important in generarea leziunilor osoase. Exista de fapt o corelatie intre celulele mielomatoase si cele osoase. Astfel, IL-6 stimuleaza formarea de osteoclaste din precursorii lor din coloniile CFU-GM. Osteoclastele, cu receptori pentru IL-6 vor exercita actiune osteolitica cu hipercalcemie secundara. ~n acelasi timp, osteoblastele produc mari cantitati de IL-6, iar la debutul bolii se poate observa un proces activ de recrutare a acestora. Tot osteoblastele produc si GM-CSF si IL-3, stimulanti ai cresterii celulelor mielomatoase si ai activitatii osteoclastice. ~n paralel, celulele mielomatoase produc IL-1 si TNF, activatori ai osteoblastelor.
V. MANIFEST|RI CLINICE
Manifestarile clinice prezente la pacientii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii si, in primul rand, o consecinta a proliferarii celulelor mielomatoase cu productia de proteina monoclonala. Astfel, manifestarile clinice pot fi grupate logic si didactic in functie de mecanismul patogenic implicat :
A. Manifestari datorate proliferarii celulelor mielomatoase la nivelul maduvei osoase avand drept consecinta, pe de o parte distructia osoasa, pe de alta infiltrarea medulara cu insuficienta medulara.
B. Manifestari datorate prezentei in sange si/sau urina a proteinei monoclonale (paraproteinei) cu caractere fizico-chimice si activitati specifice.
C. Manifestari legate de deficitul imun produs de proliferarea neoplazica in detrimentul componentelor normale ale sistemului imunitar, cu cresterea susceptibilitatii la infectii.
D. Manifestari datorate afectarii renale printr-un mecanism patogenic complex.
Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putand fi marcat doar de modificari ale tabloului biologic ca : viteza de sedimentare a eritrocitelor mult accelerata, prezenta unei proteinurii inexblicabile, a unei proteine monoclonale la examenul electroforetic. Odata cu progresia bolii apar manifestari clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scadere in greutate, dureri osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase care, adesea sunt considerate de origine inflamatorie, degenerativa, incat diagnosticul poate fi intarziat.
A. Manifestari datorate proliferarii tumorale
Proliferarea plasmocitara tumorala afecteaza, deobicei, scheletul axial (craniu, coloana, grilaj costal, bazin) si extremitatile proximale ale oaselor lungi. ~n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind osteoporoza generalizata. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformare locala, dureri osoase sau fracturi pe os patologic.
Durerea osoasa reprezinta cea mai frecventa manifestare clinica, prezenta la 70% dintre pacienti in momentul diagnosticului. Initial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter inflamator, pretand la confuzie cu o afectiune de tip reumatismal. Ulterior durerea devine mai persistenta, mai intensa, cedand greu sau de loc la medicatia antialgica sau antiinflamatorie uzuala.
Deformarile osoase pot fi determinate de aparitia unor tumori localizate, palsmocitoame, adese la nivelul calotei craniene.
Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazionand diagnosticul, sau in evolutie. Fracturile pot apare la orice nivel, mai frecvent intalnite la nivelul coloanei si grilajului costal. Fracturile vertebrale influenteaza negativ prognosticul cazului. Pot surveni fracturi cu tasare antrenand scurtari ale trunchiului sau deformari ale coloanei, sau fracturi cu protruzie, compresiune medulara si manifestari neurologice.
Leziunile osteolitice, atunci cand sunt extinse, pot determina o eliberare crescuta de calciu in sange cu aparitia hipercalcemiei manifestata prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greturi, varsaturi, anorexie si constipatie, cu alterarea starii de constienta manifestata prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acuta reprezinta o urgenta medicala impunand recunoastere si tratament rapid.
Proliferarea plasmocitara cu infiltrarea maduvei osoase duce la reducerea spatiului vital pentru celulele autohtone conducand la insuficienta medulara cu citopenii variabile, manifeste sau nu.
B. Manifestari datorate prezentei proteinei monoclonale
Prezenta imunglobulinei monoclonale in cantitate mare poate antrena un sindrom de hipervascozitate.
Vascozitatea sanguina depinde de celulele sanguine, in special eritrocitele, si de proteinele plasmatice. Eritrocitele, prin fenomenul de agregare in rulouri, sub actiunea proteinei monoclonale, contribuie la cresterea vascozitatii sanguine. Vascozitatea plasmatica depinde de vascozitatea intrinseca a proteinelor (dependenta de marimea si forma moleculei proteice), de interactiunea dintre proteine si celule, si caracteristicile patului vascular. IgM cu greutatea sa moleculara mare si forma sa bizara poseda vascozitatea intrinseca cea mai mare. Cresterea sa (macroglobulinemie) se asociaza cel mai frecvent cu hipervascozitate. Pe locul doi se afla IgA monoclonala, cu tendinta de a se agrega in polimeri. Dintre IgG, pacientii cu IgG3 asociaza cel mai frecvent sindrom de hipervascozitate.
Manifestarile clinice se datoreaza tulburarilor circulatorii antrenate de hipervascozitate:
semne generale - astenie, fatigabilitate, anorexie ;
tulburari vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi - vase cu aspect de "carnati", hemoragii si exudate ;
manifestari neurologice cu cefalee, ameteli, vertije, mergand pana la somnolenta, stare confuzionala, stupor si coma, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. Pot apare manifestari de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene ;
fenomene de decompensare cardiaca - mai ales la varstnici sau cei cu afectiuni cardiace subjacente ;
hemoragii cu diferite localizari - reprezinta complicatia hematologica a hipervascozitatii, agravata de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagularii ;
manifestari dermatologice - sdr Raynaud, purpura vasculara, livedo reticularis infarcte ale extremitatilor cu sau fara gangrena.
Proteina monoclonala poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind dirijata impotriva unor structuri proprii ca :
eritrocite - boala hemaglutininelor la rece, tendinta la formarea de rulouri ;
trombocite - afectarea functiilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor;
mielina - mai ales IgM (80% cazuri), conducand la o neuropatie senzitivo-motorie demielinizanta ;
factori ai coagularii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) - cu aparitia de fenomene hemoragice ;
factorul von Willebrand ;
lipoproteina - cu aparitia unei hiperlipemii si xantoame ;
hormoni tiroidieni (T3, T4) cu aparitia unei hipotiroidii ;
structuri ale peretelui vascular cu manifestari de tip vasculitic.
Proteinele monoclonale la unii pacienti se pot manifesta ca crioglobuline care precipita la rece conferind pacientului o sensibilitate crescuta la temperaturi scazute. ~n aceste situatii pot surveni : acrocianoza, urticaria la rece, parestezii, fenomene Raynaud. ~n situatii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitatilor.
La aproximativ 10% dintre pacienti, prin modificari ale proteinei monoclonale, poate surveni o amiloidoza secundara ca o complicatie evolutiva.
C. Susceptibilitate crescuta la infectii
Susceptibilitatea crescuta la infectii a pacientilor cu mielom multiplu se datoreaza coroborarii mai multor factori :
scaderea productiei si deci, si a concentratiei serice a imungolobulinelor normale;
afectarea raspunsului imun humoral, mai ales cel primar;
deficit in diferentierea celulelor pre-B in formele mature;
deficit in diferentierea celulelor cu memorie in celule producatoare de anticorpi;
scaderea numarului de celule T helper, CD4+;
deficit al functiei complementului si granulocitelor.
Aceste perturbari favorizeaza o incidenta crescuta a infectiilor, cu diverse localizari, mai ales cu germeni incapsulati ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Cu evolutia bolii, creste incidenta infectiilor cu germeni gram negativi si cu Staphyloccoccus aureus.
D. Afectarea renala
Afectarea renala reprezinta o constanta a mielomului multiplu. Ea poate fi prezenta de la diagnostic sau cel putin, survine in evolutie. ~n majoritatea cazurilor, functia renala se amelioreaza sub tratamentul bolii. Afectarea renala apare mai frecvent in formele secretante de IgD, urmand cele cu IgA si cele cu IgG.
Cauza principala a afectarii renale o constituie lanturile usoare (proteina Bence Jones). Acestea se elimina in cantitati crescute la nivelul glomerulilor renali (proteinurie). O parte din ele se reabsorb la nivelul tubilor contorti proximali unde se acumuleaza in sistemul endolizozomal. ~n timp, se transforma in corpi hialini cu lezare si degenerescenta celulara, si afectarea functiei tubulare. Urmeaza pierderea de sare si apa cu deshidratare, scaderea clearance-ului tubular proximal a lanturilor grele. Acestea ajung in cantitate crescuta la nivelul tubilor distali si va permite precipitarea lor cu proteina Tamm-Horstall si formarea de cilindrii in ansa ascendenta si tubii distali cu obstructie tubulara si insuficienta renala.
Aceste modificari secventiale conduc la tabloul de tubulopatie mielomatoasa care, in plan histologic se caracterizeaza prin : prezenta de cilindri asociata cu leziuni ale epiteliului tubular. Cilindrii sunt numerosi si voluminosi, predominant in cortexul profund si medulara, cu obstructia tubilor distali si colectori, asociind o reactie celulara de contact, adesea macrofagica (aspect caracteristic). Leziunile epiteliale tubulare pot merge de la un aspect de "dediferentiere" celulara pana la necroza.
Alti factori pot contribui la agravarea alterarii renale : hipercalcemia cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distructie celulara, amiloidoza.
O parte din pacientii cu MM se pot prezenta la debut, sau mai adesea in evolutie, cu un tablou de insuficienta renala acuta. Acest tablou este favorizat de hipercalcemie, deshidratare, infectii, consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene, interferonul, antibioticele nefrotoxice administrate.
E. Alte manifestari
Manifestari neurologice
sindrom de compresiune medulara datorata fie unei tumori plasmocitare de vecinatate, fie prin fractura vertebrala. Poate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, stranut si evolueaza rapid spre deficite senzitive, mororii pana la paraplegie si lipsa controlului sfincterian ;
invazia mielomatoasa a meningelui ;
infiltratie mielomatoasa a bazei craniului cu compresie si paralizie de nervi cranieni ;
polineuropatie senzitivo-motorie moderata cu areflexie, dureri, ataxie ;
leucoencefalie multifocala ;
encefalopatie hipercalcemica.
Manifestari cutanate
vasculita leucocitoclazica
manifestari in cadrul sdr de hipervascozitate
manifestari din cadrul crioglobulinemiilor
manifestari in cadrul amiloidozei si depunerilor de lanturi usoare
plasmocitomul cutanat
manifestarile din POEMS
Manifestari cardiovasculare
decompensare cardiaca in cadrul sdr de hipervascozitate
infiltrarea cu amiloid si cardiomiopatie restrictiva sau dilatativa.
Boli asociate
la pacientii cu supravietuire suficient de lunga, mai ales cu tratamente citostatice multiple, se semnaleaza aparitia in evolutie, a unei a doua neoplazii. Mai frecvent semnalate sunt cancerele de san, intestin, cai biliare, mai rar neoplazii hematologice ca leucemiile acute.
VI. INVESTIGA}II PARACLINICE
Examenul hematologic evidentiaza in 60-65% din cazuri la diagnostic, o anemie normocroma, normocitara, aregenerativa. ~n evolutie, anemia se instaleaza la toti pacientii. Anemia poate fi accentuata de cresterea volumului plasmatic prin efectul osmotic al proteinei monoclonale. Linia granulocitara si trombocitara sunt afectate variabil, in functie de infiltratia plasmocitara medulara, activitatea da autoanticorp a proteinei monoclonale, de tratamentele primite. Examenul frotiului de sange periferic evidentiaza adesea prezenta de rulouri (fisicuri) eritrocitare, element ce sugereaza diagnosticul.
Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerata, depasind adesea 100 mm/1h.
Analiza proteinelor serice evidentiaza o hiperproteinemie cu prezenta la electroforeza a unui varf ingust, inalt, localizat (pic monoclonal - componenta M), asociind o hipogammaglobulinemie, in 10% din cazuri. Analiza imunelectroforetica permite identificarea si cuantificarea componentei monoclonale. ~n 60% din cazuri aceasta este IgG, in 20% IgA, 10% lanturi usoare si 1% din cazuri IgD. ~n 10% din cazuri nu se pune in evidenta proteina monoclonala, este cazul formelor nonsecretante sau nonexcretante.
Analiza urinei evidentiaza in 80% din cazuri prezenta unei proteine monoclonale (proteina Bence Jones).
Analiza functiei renale evidentiaza cresteri ale creatininei serice in peste 50% din cazuri, la diagnostic. Clearance-ul creatininei este un test mai sensibil.
Ionograma arata cresteri ale calcemiei (hipercalcemie) la peste 30% de pacienti, la diagnostic.
Examenul radiologic osos pune in evidenta leziuni osoase la peste 75% dintre cazuri. Bilantul osos ar trebui sa cuprinda radiografii ale craniului, coloanei vertebrale, bazinului, grilajului costal si oaselor lungi. Leziunile tipice sunt de tip osteolitic - lacune multiple, rotunde, fara condensare periferica sau reactie periostica, asociind sau nu leziuni de osteoporoza difuza. Se pot evidentia fracturi patologice, mai frecvent costale si vertebrale. Leziunile litice pot preta la diagnostic diferential cu metastaze carcinomatoase (san, tiroida). Leziunile condensante sunt rare, mai frecvent survin post chimio si/sau radioterapie. ~n 20% din cazuri radiografiile sunt normale. Scintigrama osoasa are indicatii limitate fiind inferioara radiologiei standard. CT si RMN sunt utile la cei cu radiografii normale si cei cu invazia canalului medular.
Examinarea maduvei osoase hematoformatoare reprezinta investigatia hotaratoare pentru diagnosticul bolii. Se realizeaza prin analiza punctiei medulare (mielograma) si a biopsiei osoase. ~n mod normal, in maduva osoasa sun prezente 5-10% plasmocite imature. Prezenta in aspiratul medular a peste 15-20% plasmocite imature este in favoarea diagnosticului, mai ales cand sunt asezate in plaje.
Alte analize care pot prezenta interes sunt : dozarea acidului uric (hiperuricemie accentuata mai ales post-terapeutic), dozarea LDH si beta2-microglobulinei (markeri indirecti ai volumului tumoral), dozarea fosforului seric (hiperfosfatemie).
VII. DIAGNOSTIC ul diagnostic clinico-biologic
Anamneza completa
Examenul clinic complet
Viteza de sedimentare a sangelui
Hemograma completa incluzand analiza frotiului de sange periferic
Examenele biochimice incluzand functia renala (uree, creatinina, clearance-ul creatininei)
Ionograma incluzand dozarea Calciului ionic si total
Electroforeza si imunelectroforeza proteinelor serice
Determinarea prezentei proteinei Bence Jones in urina si dozarea ei pe 24 ore
Electroforeza si imunelectroforeza proteinelor in urina din 24 ore
Determinarea vascozitatii sanguine
Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale (in totalitate), bazinului, humerusului si femurului (bilateral)
Mielograma si, eventual biopsia osoasa
Determinarea indexului de proliferare plasmocitara medulara
Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C reactiva
Prezenta acuzelor mentionate asociate cu o hiperproteinemie, cu prezenta unei componente monoclonale la examenul electroforetic, confirmata de imunelectroforeza si imunofixare, si infiltratie medulara cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permit diagnosticul de mielom multiplu. ~n contextul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilant clinico-biologic complet care sa permita diagnosticul bolii, eliminarea altor contexte patologice ce pot avea manifestari similare, si sa permita incadrarea stadiala.
Durie si Salmon au formulat o serie de criterii majore si minore pentru a facilita diagnosticul bolii (vezi Tabelul III). Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore, din care obligator primele doua, permit diagnosticul.
Tabelul III : Criterii de diagnostic ale mielomului
|
Criterii de diagnostic ale mielomului |
|
Criteriile Salmon si Durie |
|
Criterii majore Plasmocitom la biopsia tisulara Infiltratie medulara cu peste 30% plasmocite Prezenta unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice: IgG>35g/l, IgA>20g/l, prezenta de lanturi usoare peste 1g/24 ore, la electroforeza proteinelor urinare Criterii minore Infiltratie medulara cu 10-30% plasmocite Prezenta unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus Prezenta de leziuni osteolitice Normal IgM<0,5g/l, IgA<1g/l, IgG<6g/l Diagnosticul se bazeaza pe asocierea a minim un criteriu major si unul minor, sau trei criterii minore din care 1+2 obligatoriu |
Comitetul de studiu al leucemie cronice si mielomului din cadrul Institutului national al cancerului (SUA) a formulat trei criterii necesare pentru diagnostic :
prezenta unei imunglobuline monoclonale
plasmocitoza medulara de peste 5%
leziuni osteolitice fara alta etiologie posibila.
b) Diagnosticul diferential
Diferite caracteristice clinico-biologice prezente la pacientii cu mielom preteaza la diagnosticul diferential cu alte boli ;
~n primul rand se impune diferentierea de alte gamapatii monoclonale ca : gamapatia monoclonala benigna, gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta, macroglobulinemie, boala lanturilor grele, amiloidoza.
Cresterea imunglobulinelor si/sau plasmocitoza medulara impun diferentierea de colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroza, alte limfoproliferari cronice (leucemia limfatica cronica, LMNH, boala Hodgkin)
Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale metabolismului calcic in hiperparatiroidism, boli renale.
c) Stadializare
Stadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumorala prezenta in organism la un moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz in parte este importanta prin influenta pe care o are acesta asupra prognosticului si deci, a indicatiei terapeutice.
Determinarea masei tumorale sau masei celulare mielomatoase se poate realiza experimental prin determinarea ratei de sinteza a componentei monoclonale de catre organism si a ratei de sinteza a aceleasi componente monoclonale pe fiecare celula mielomatoasa (pe culturi celulare in vitro) cu determinarea ulterioara a raportului intre cele doua.
Pentru facilitarea si simplificarea determinarii stadiului de catre fiecare clinician, Durie si Salmon au utilizat cateva criteii care exprima indirect masa tumorala : valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de proteina monoclonala prezenta in ser, cantitatea de proteina Bence Jones eliminata zilnic in urina si aspectul radiologic al oaselor tinta. ~n functie de aceste elemente ei grupeaza boala in trei stadii (I-III) corespunzatoare unei anumite mase tumorale (Tabel IV). Prezenta sau absenta alterarii functiei renale subclasifica fiecare stadiu in B sau A.
Tabelul IV : Stadializarea Mielomului Multiplu
|
Stadializarea Mielomului Multiplu (Durie {i Salmon) |
||
|
Stadiul |
Criterii |
Masa tumorala (celule x 1012/m2) |
|
I. |
Toate criteriile urmatoare trebuie sa fie prezente : a) Hemoglobina peste 10 mg/dl sau Ht > 32% b) Calciul seric normal (sub 12 mg/dl) c) Pe radiografii - structura osoasa normala sau plasmocitom solitar d) Proteina monoclonala la niveluri scazute IgG < 5g/dl IgA < 3g/dl Proteina Bence Jones urinara < 4g/24 ore |
< 0,6 (mica) |
|
II. |
Toti cei care nu se incadreaza in categoria celor cu masa tumorala mica sau mare |
0,6-1,2 (intermediara) |
|
III. |
Toate criteriile urmatoare trebuie sa fie prezente : a) Hemoglobina sub 8.5 mg/dl b) Calciul seric peste 12 mg/dl c) Leziuni osteolitice avansate d) Proteina monoclonala la concentratii crescute IgG > 7g/dl IgA > 5g/dl Proteina Bence Jones urinara > 12 g/24 ore |
> 1,2 (mare) |
|
Subclasificare : A : Functia renala normala (creatinina sub 2 mg/dl) B : Functia renala alterata (creatinina peste 2 mg/dl) |
||
VIII. PROGNOSTICUL
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravietuire a pacientilor, durata ce variaza de la cateva luni pana la cativa (zece) ani. Mediana duratei de supravietuire este de 30-36 luni.
Factorii principali care influenteaza prognosticul sunt :
Factori legati de capacitatea proliferativa a clonei maligne
a) Indexul de proliferare plasmocitara (IPP) (Plasma Cell Labeling Index - PCLI) - se refera la procentajul de celule mielomatoase care sufera mitoze la un moment dat. Se determina in vitro, prin expunerea celulelor medulare, aflate in cultura, la timidina tritiata sau 5-bromo-2-deoxiuridina, si determinarea procentajului de celule ce au incorporat in ADN compusul marcat. ~n cazurile in care procentajul depaseste 1% prognosticul este rezervat, semnificand o tumora activa, agresiva. Acest index se evalueaza la debutul tratamentului, pentru stabilirea prognosticului, sub tratament, pentru a evalua raspunsul terapeutic cu obtinerea unui platou, si ulterior pentru a surprinde o eventuala recadere a bolii (prin cresterea acestui index).
b) Morfologia plasmocitelor medulare - cu cat morfologia de tip plasmoblast, cu anomalii morfologice, predomina (peste 50%), cu atat tumora este mai agresiva.
Factori legati de volumul tumoral.
a) Beta2-microglobulina - este o proteina derivata din lantul usor al moleculelor HLA de clasa 1. Sursele principale sunt celulele sistemului imun si hepatocitele. Astfel cresterea concentratiei serice la pacientii cu mielom reflecta indirect volumul tumoral.
b) LDH - cresterea concentratiei seric are aceeasi semnificatie.
c) Stadializarea clinico-biologica (Durie si Salmon) - cu cat stadiul este mai avansat mediana duratei de supravietuire este mai scurta.
Factori legati de functia renala
Dozarea ureei si creatininei sunt importante pentru aprecierea functiei renale desi, clearance-ul creatininei este mai sensibil, cel putin la debut. Functia renala este alterata la peste 50% din cazuri la debut. ~n majoritatea cazurilor, alterarea functiei renale este reversibila sub tratament. ~n restul cazurilor unde apar leziuni tubulare, dializa amelioreaza prognosticul. Prezenta alterarii renale impune debutul precoce al terapiei. Alterarea importanta a functiei renale afecteaza eliminarea melfalanului facand dificila ajustarea dozelor si deci utilizarea sa terapeutica.
Alti factori
a) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante
b) Dozarea albuminei - albumina scazuta are o valoare prognostica negativa.
c) Anemia - are o valoare prognostica negativa (secundara).
Alaturi de IPP, nivelul seric al beta-2-microglobulinei reprezinta unul din cei mai puternici factori predictivi independenti in MM. Asocierea celor doi factori a permis unor autori incadrarea pacientilor in grupe de supravietuire :
|
risc scazut (beta-2-M + IPP scazute) : supravietuire mediana de 71 luni risc intermediar (unul din cei doi factori crescuti) : supravietuire mediana de 40 luni risc crescut (beta-2-M + IPP crescute) : supravietuire mediana de 16 luni. |
IX. TRATAMENTUL
Tratamentul mielomului multiplu este complex. El antreneaza decizii specifice fiecarui caz, decizii care trebuie sa tina seama de o serie de factori : proliferarea in sine, cu volumul si agresivitatea sa, starea generala si organica a pacientului, prezenta complicatiilor bolii, sensibilitatea terapeutica a tumorii, prognosticul la caz.
Mielomul multiplu face parte din afectiunile cu potential curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durata de supravietuire cat mai mare cu o calitate a vietii, optima. Astfel se vizeaza :
stoparea progresiei clonei maligne
tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase si prevenirea deformarilor si fracturilor patologice
prevenirea si tratamentul durerii, simptom central al bolii
tratamentul complicatiilor
Tratamentul clasic, specific bolii cuprinde doua optiuni terapeutice, utilizate separat sau in combinatie : chimioterapia si radioterapia. Relativ recent, au fost evaluate noi metode pentru ameliorarea rezultatelor terapeutice : interferonul si grefa de celule suse hematopoietice.
a) Raspunsul terapeutic
Nivelul componentei monoclonale din sange si/sau urina reprezinta un indicator al masei tumorale. Masurarea periodica a nivelului componentei monoclonale permite monitorizarea variatiilor masei tumorale si astfel reprezinta metoda cea mai accesibila de apreciere a raspunsului terapeutic la pacientii cu MM. Sub tratament acesta scade pana la un nivel la care ramane stabil - faza de platou - care semnifica starea de repaos a bolii, corelata cu valori scazute ala IPP si TKS, acalmie simptomatica.
Studiile efectuate au aratat faptul ca nivelul de scadere a componentei monoclonale are mai putina importanta prognostica. Mult mai important este de a atinge faza de platou, cu mentinerea ei pentru cel putin 4 - 6 luni. Obtinerea fazei si durata ei au o valoare prognostica. Nici viteza de instalare nu are o semnificatie prognostica obligatorie. Scaderea dramatica si rapida a componentei monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate mare a celulelor mielomatoase, semnificand si o activitate tumorala crescuta, cu recuperare rapida si supravietuire scurta.
Remisiunea completa este definita prin disparitia completa a componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociata cu un aspect normal al maduvei osoase. Scaderea cu peste 50%, din nivelul initial, a componentei monoclonale reprezinta un bun raspuns terapeutic. La 3-4 luni de tratament se impune un bilant complet, inclusiv medular pentru a stabili atitudinea terapeutica ulterioara.
Absenta scaderii proteinei monoclonale serice si persistenta proteinuriei Bence Jones dupa acest interval semnifica o forma rezistenta la tratament si impune trecerea la o terapie de a doua linie.
b) Mijloace terapeutice
Radioterapia
Radioterapia joaca in arsenalul terapeutic al MM doar un rol paliativ sau adjuvant. Indicatiile de electie sunt reprezentate de :
leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic - uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaza relativ rapid ;
in fracturile patologice si alte leziuni litice - pentru consolidare ;
in leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinatate - cum este cazul leziunilor vertebrale cu compresie medulara ;
plasmocitomul solitary;
formele extramedulare.
Utilizarea radioterapiei este, in general, limitata de efectul mielosupresor care se poate dezvolta si de rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, in alte teritorii.
Radioterapia mai face parte, alaturi de chimioterapie, din terapia de conditionare pentru grefele medulare. Se aplica o iradiere corporala totala cu doze fractionate de 2,5 Gy.
Radioterapia poate fi folosita si paliativ, in formele rezistente la alte terapii. Se administreaza ca iradieri hemicorporale - cranial de 7,5 Gy si caudal de 10 Gy - cu rezultate acceptabile, se pare.
Chimioterapia
Reprezinta tratamentul de electie pentru pacientii cu MM, tinand seama de faptul ca, cel mai adesea, boala este sistemica.
Una din intrebarile importante : cand este indicata initierea tratamentului ? Pacientii asimptomatici, aflati in stadiul I de boala, fara implicare renala, nu trebuie tratati. Ei trebuie supravegheati prin controale periodice pentru surprinderea evolutiei. Ca semne de evolutivitate pot fi luate in considerare : cresteri ale proteinei monoclonale circulante, cresteri ale beta-2-microglobulinei, cresterea IPP peste 1%.
Trebuie tratati : pacientii asimptomatici dar aflati in stadiul II - pentru prevenirea complicatiilor, toti pacientii simptomatici, care prezinta complicatii evolutive, cei care au markeri de evolutivitate tumorala. Se impune tratamentul tuturor pacientilor cu afectare renala. Aceasta poate fi reversibila, sub tratament, la o mare parte dintre ei.
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinica si biologica in majoritate cazurilor. Pentru aprecierea raspunsului terapeutic au fost luate in considerare cateva criterii (Karnovski) : (1) scaderea concentratiei componentei monoclonale serice si urinare, (2) scaderea beta-2-microglobulinei, (3) cresterea valorilor hemoglobinei, (4) stergerea leziunilor osteolitice, (5) normalizarea imunoglobulinelor, (6) corecterea hipercalcemiei.
Mielomul multiplu face parte din bolile fara potential curabil. Chimioterapia nu va antrena remisiuni complete, doar partiale. Este important gradul acestui raspuns, exprimat prin atingerea unei faze de platou pe o durata cat mai lunga, posibil.
Melfalan (Melphalan, Alkeran)
Tratamentul standard al bolii este reprezentat de asocierea Melfalan + Prednison, denumita si cura Alexanian. Se administreaza Melfalan in doze de 9 mg/m2/zi timp de 4 zile sau 1 mg/kg repartizat pe 4 zile (per os), asociat cu Prednison in doze de 100 mg/zi 4 zile sau 80 mg/zi, 4 zile, 60 mg ziua 5-a si 40 mg in ziua 6-a. El antreneaza o mielosupresie tardiva care trebuie verificata la 2-3 saptamani. Cura se administreaza la 4-6 saptamani interval, in functie de masa tumorala si raspunsul terapeutic.
2. Ciclofosfamida (Endoxan)
Ciclofosfamida este tot un agent alkilant, ca si precedentul. Este eficace in tratamentul MM. Este mai toxic asupra celulelor in activitate. Efectul sau este dependent de doza, preferandu-se administrarea intermitenta de doze mai mari. Se administreaza in asociere cu Prednison. Se pot utiliza mai multe scheme
Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 i.v. in prima zi + Prednison 100 mg/zi, 4 zile sau aceeasi doza de Ciclofosfamida, fragmentata pe 4 zile si administrata per os. Curele se administreaza la 3-4 saptamani interval. Aceasta schema permite recuperarea medulara intre cure.
Ciclofosfamida 300 mg/m2 i.v. sau p.o. saptamanal asociat cu prednison 100 mg la doua zile
Ciclofosfamida 60-150 mg/m2/zi in continuu - este mai toxic pentru hematopoieza normala
Alte medicamente utilizate in monoterapie (in asociere cu Prednison) sunt Ifosfamida (Holoxan) in doze similare Ciclofosfamidei, Carmustina (BCNU) in doze de 150 mg/m2 la 4-6 saptamani.
3. Corticosteroizii
Corticosteroizii au fost introdusi in tratamentul MM de catre Salmon. Ei pot fi utilizati ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) in asociere cu agenti citostatici in cure ca cele amintite mai sus, sau cure polichimioterapice. Dintre acestea, mai cunoscuta este cura de tip VAD in care, se pare ca cel mai eficient rol terapeutic il joaca Dexmetazona.
Dexmetazona singura, in doze de 40 mg/zi timp de 4 zile administata din zilele 1-4, 9-12 si 17-20, in cure lunare, are (se pare) aceeasi eficacitate ca asocierea Melfalan - Prednison.
Corticoizii sunt eficienti in inducerea raspunsului terapeutic, chiar si in cazurile refractare. Raspunsul terapeutic este in functie de numarul de receptori pentru glucocorticoizi, prezenti pe celulele mielomatoase.
4. Interferon-alfa
Primele cazuri tratate cu Interferon au fost communicate in 1979. Mecanismul de actiune ramane necunoscut. Se pare ca are un efect antiproliferativ asupra celulelor mielomatoase. ~n acelasi timp actioneaza ca un modulator al raspunsului biologic exercitand efecte asupra imunoreglarii tumora-celula tumorala.
Utilizarea la pacientii rezistenti a determinat un raspuns global la 15-20% din cei tratati. Poate fi utilizat singur sau in asociere cu celelalte chimioterapice.
Se pare, totusi, ca rolul sau principal este in terapia de mentinere a fazei de platou induse de citostatice.
5. Polichimioterapia
Asocierea de droguri citostatice, in tratamentul MM, a fost introdusa la inceputul anilor '70. Dat fiind procentajul scazut de raspunsuri la tratamentul cu Melfalan, au fost create scheme terapeutice care sa asocieze mai multe citostatice la doze non-mieloablative. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednison), VMCP (aceeasi fara BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicina, Prednison), alternarea curelor de tip VBAP/VMCP. Compararea acestor cure cu cea standard a evidentiat o superiorinate a numarului de raspunsuri dar fara nici un avantaj asupra supravietuirii. Polichimioterapia pare mai utila in cazurile cu prognostic rezervat.
Cura VAD asociaza Vincristina 0,4 mg/m2/zi + Doxorubicin 9 mg/m2/zi timp de 4 zile si Dexmetazona 40 mg/zi in zilele 1-4, 9-12 si 17-20 ale curei. Curele se administreaza la 4 saptamani interval. Vincristina si Doxorubicina se administreaza in continuu pe seringa automata, efectul lor depinzand de timpul de administrare (timpul de contact intredrog si celulele tumorale). Este o cura eficace care da rezultate superioare fata de cura clasica. Raspunsul este rapid, cu reducerea masei tumorale. Drogurile pot fi administrate la dozele prescrise, nefiind influentate de functia renala. Este util in special la pacientii care au o grefa in perspectiva.
Pornind de la aceasta ultima schema, au fost create variante in scopul ameliorarii raspunsului terapeutic si duratei acestuia. Prin asocierea de Ciclofosfamida a fost creata schema C-VAD. Adriamicina a fost inlocuita de unii autori prin Mitoxantron (MOD) sau Idarubicin.
Tratamentul decis la fiecare pacient in parte trebuie continuat pana la obtinerea fazei de palatou (confirmata prin mentinerea constanta a unui nivel scazut a proteinei monoclonale si a IPP, fara semne de progresie). Obtinerea si durata acestei faze vor influenta pozitiv durata de supravietuire. ~n toata aceasta perioada vor fi supravegheate lunar : componentul monoclonal, timidin kinaza serica, sIL-6R si, periodic mielograma si IPP. ~n faza de platou tratamentul poate fi intrerupt.
Prelungirea fazei de platou se poate realiza prin aplicarea unui tratament de intretinere cu Interferon-alfa-2a sau -2b in doze de 3-5 milioane UI x 3/saptamana pana la recadere.
Tratamentul recaderilor
La aparitia recaderii, se reia chimioterapia. Deobicei, se poate relua tratamentul initial dar, raspunsul va fi de mai scurta durata. Procentul de raspunuri si durata acestuia depinde de durata primului raspuns.
Ca tratament de a doua linie, se poate relua tratamentul utilizat in prima linie sau se poate schimba. Cei tratati initial cu Melfalan pot primi in a doua intentie Ciclofosfamida sau cure de tip VMCP, VBMCP. Schema VAD poate fi utila in aceste cazuri.
Tratamentul formelor rezistente
Aproximativ 30-35% din pacienti nu vor raspunde la tatamentul initial. Sunt cazurile rezistente care impun un tratament mai intensiv.
Tratamentul de electie a acestor cazuri este schema VAD in cure administrate la 28 zile. Se pot obtine remisiuni la aproximativ 40% din cazuri. Sunt autori care folosesc numai Dexmetazona, in aceleasi doze sau Metilprednisolon (Solumedrol) i.v. 2 g x 3/saptamana timp de 4 saptamani cu scaderea ulterioara a dozelor.
Alte variante terapeutice sunt : VBAP, Ciclofosfamida 600 mg/m2/zi x 4 zile + Prednison.
Pentru cazurile rezistente la terapiile anterioare se pot aplica :
Melfalan 100 mg/m2 in doza unica (mortalitata 15%)
Ciclofosfamida 3.000 mg/m2 + Etoposid 900 mg/m2 + GM-CSF (remisiune de 8 luni)
Transplantul de celule suse hematopoietice
Transplantul de celule suse hematopoietice reprezinta o alteraniva terapeutica a pacientilor cu MM, mai ales in cazurile care au reevoluat si cele rezistente la tratamentele conventionale. Reprezinta singura terapie cu potential curativ. ~n functie de originea grefonului se poate recurge la allogrefa sau autogrefa.
a) Allogrefa utilizeaza un grefon (maduva osoasa sau celule suse periferice obtinute prin citafereza) de la un donator, compatibil HLA. Primii candidati fac parte din fratrie. Date fiind varsta pacientilor si sansa de a avea un donator, numarul celor tratabili in acest mod, este redus (5-10%). Allogrefa antreneaza o mortalitate crescuta datorita rectiei grefa contra gazda. Conditionarea utilizeaza doze mari de Ciclofosfamida sau Melfalan (140-200 mg/m2) si iradiere corporala totala. Din cei tratati, 30-75% vor intra in remisiune completa, cu o supravietuire la 5 ani de peste 40%. Reprezinta singura terapie cu potential curabil.
b) Autogrefa utilizeaza celule suse medulare sau periferice recoltate de la pacient intr-un moment de remisiune. Conditionarea se realizeaza cu Melfalan in doze de 140 mg/m2 cu sau fara iradiere. Aceasta metoda este mai accesibila, limita de varsta fiind mai putin stricta (sub 65 ani) si nu exista problema existentei unui donator. Mortalitatea este mai redusa (absenta reactiei de grefa contra gazda) dar riscul contaminarii grefonului cu celule mielomatoase scade numarul de remisiuni si creste numarul de recaderi. Raspunsul este superior la cei tratati cat mai precoce dupa diagnostic, putin pretratati si cu un status general mai bun (0 - 1 OMS). Utilizarea celulelor suse periferice asigura o prindere mai rapida a grefonului, dar recoltarea se face mai dificil ca in alte boli, necesitand mai multe citafereze dupa mobilizare cu doze mari de Ciclofosfamida +/- GM-CSF. Tehnici mai noi utilizeaza o dubla autogrefa : prima utilizand conditionare cu Melfalan 140 mg/m2 si iradiere corporala totala, iar a doua Melfalan 200 mg/m2. Se pare ca supravietuirea este superioara autogrefei unice.
Aceste metode raman, inca, a fi evaluate.
Tratamente noi
Mai recent a fost introdusa Talidomida, cu rezultate relativ bune. Tratamentul se demareaza in doze de 200 mg/zi, iar dupa doua saptamani se creste la 400 mg/zi. Pentru cei care raspund se continua cu aceleasi doze. La cei care nu raspund, se creste doza pana la 800 mg/zi.
Talidomida a fost utilizata si ca tratament de intretinere post grefa, in doze de 200 mg/m2/zi. Se pare ca antreneaza o durata de supravietuire superioara celor fara acest tratament de intretinere.
Unul din noile medicamente, promitatoare pentru tratamnetul MM in reevolutie sau refractar, este PS-341 (Bortezomib). Acest preparat este administrat i.v. in doze de 1,3 mg/m2 in zilele 1, 4, 8, 11 si 21 a ciclului terapeutic. Se pot administra pana la 8 cure, in functie de toleranta. Se poate asocia cu Dexmetazona.
c) Strategia terapeutica
Vezi tabelul.
|
strategia terapeutic| ~n mm |
|
Pacientii diagnosticati care se afla in stadii precoce (IA), asimptomatici, fara insuficienta renala, sau cu forma subclinica (smoldering) nu vor fi tratati. Sunt supravegheati prin controale periodice pana la aparitia semnelor de evolutivitate, devin simptomatici sau apar complicatii. Pacientii simtomatici, in stadiile IB-IIIB vor fi tratati cu schema clasica (Melfalan + Prednison) in cure la intervale de 5 - 6 saptamani. Sub tratament vor fi monitorizati periodic : hemograma va fi efectuata la 3 saptamani de la cura precedenta (inhibitia medulara tardiva) si imediat inainte de cura urmatoare (pentru modularea dozelor). calcemia, ureea, creatinina - la fiecare cura electroforeza si imunelectroforeza - la fiecare 2 luni proteinuria si dozarea proteinei Bence Jones - la 2-3 luni beta2-microglobulina - la fiecare 2 luni radiografii osoase - la 6 - 12 luni mielograma in caz de citopenii pentru a diferentierea intre efectul mielomului si cel terapeutic. Se va aprecia periodic raspunsul terapeutic, in principal scaderea concentratiei proteinei monoclonale si aparitia fazei de platou. ~n caz de raspuns terapeutic, se aplica curele pana la atingerea platoului pentru minim 3 luni. Ulterior tratamentul poate fi sistat cu supraveghere periodica si reluale in caz de reevolutia bolii, sau se aplica tratament de intretinere cu Interferon-alfa2 (3 MUI x 3/sapt). ~n caz de raspuns terapeutic dar fara obtinerea platoului stabil se continua curele MP timp de minim 2 ani. ~n caz de rezistenta la tratament, la cei cu prognostic rezervat si cu varsta sub 55 ani se va cauta donor pentru allogrefa, iar in absenta acestuia sau varsta 55-65 ani se va recurge la autogrefa. ~n caz de rezistenta terapeutica la cei fara donatori, peste 65 ani sau fara conditii tehnice se recurge la cure cu corticoizi (Dexmetazona in doze mari). ~n caz de raspuns dupa doua cure, acestea se continua pana la obtinerea raspunsului maxim apoi inca 4 cure suplimentare. ~n caz de absenta raspunsului se recurge la cure de tip VAD, VMCP, VBMCP. ~n caz de recadere dupa tratamentul clasic : recaderea dupa mai mult de 6 luni fara terapie se reia tratamentul initial recaderea survine sub tratament sau la mai putin de 6 luni de la sistarea acestuia se trece la cure de tip VAD, VMCP, VBMCP La cei tratati cu VAD : in caz de raspuns curele se continua pana la obtinerea raspunsului maxim plus 4 cure suplimentare. in caz de absenta raspunsului se va recurge la autogrefa, interferon, iradiere secventiala hemicorporala sau alte noi posibilitati Pe tot parcursul se va face tratamentul profilactic si curativ al complicatiilor. |
d) Tratamentul complicatiilor bolii
Hipercalcemia
Survine la aproximativ 30% dintre pacientii cu MM. Tratamentul este de urgenta datorita riscului de aparitie a insuficientei renale si a tulburarilor electrolitice. Se impun urmatoarele masuri :
Corectarea deshidratarii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o diureza cotidiana de minim 2.000 ml. Diureza antreneaza cresterea eliminarii sodiului si, in consecinta, a calciului. Pentru cei cu hipercalcemie usoara (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl) se perfuzeaza in ritm de 120-150 ml/h, iar la cei cu forma severa (> 15 mg/dl) se administreaza 5.000-6.000 ml/24 ore apoi se continua cu 3.000 ml/24 ore.
La cei cu diureza scazuta sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la doua ore, in functie de diureza si sub controlul ionogramei.
Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespunatoare de preparat injectabil. Raspunsul este rapid datorita scaderii absorbtiei intestinale a calciului, inhibarea activitatii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.
Instituirea rapida a chimioterapiei la cei inca netratati sau aflati la distanta de ultima cura.
Administrarea de bifosfonate - preparate care se leaga la hidroxiapatita din os inhiband dizolvarea cristalelor, inhiba functia osteoclastica, reduc viabilitatea osteoclastica. Bifosfonatele inhiba evolutia monocitelor in osteoclaste si se crede ca promoveaza apoptoza osteoclastelor, reducand astfel capacitatea lor de rezorbtie osoasa. Bisfosfonatele previn deplasarea osteoclastelor spre suprafata osului, si se pare ca inhiba productia de citokine cu rol in rezorbtia osoasa, ca IL-6 de catre celulele medulare stromale. ~n plus, se pare ca, aceste produse ar avea un efect direct asupra plasmocitelor maligne, inducandu-le apoptoza. Aceasta activitate este observata, mai ales in cazul preparatelor care contin azot. Preparate utilizate : Etidronat 7,5 mg/kg i.v. in 4 ore, timp de 3-7 zile, Clodronat 300 - 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi, Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat in hipercalcemiile maligne) se administreaza 30-90 mg in perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste preparate pot fi administrate p.o. in scop preventiv.
Mitramicina 25 microg/kg inhiba sinteza ARN cu moartea osteoclastelor. Se utilizeaza in caz de ineficienta a precedentelor. Actiunea este intarziata, debuteaza la 24-48 ore de la administrare.
Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorbtia intestinala si creste eliminarea renala a calciului. Se administreaza in asociere cu corticoizii.
Durerea
Este simptomul dominant al tabloului clinic la acesti pacienti. Afecteaza major calitatea vietii acestora. ~n acest context se impun o serie de masuri pentru ameliorarea lor.
mobilizarea pe cat posibil a pacientilor
utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca salicilatii sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate in caz de trombocitopenie. ~n cazul in care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub forma orala sau injectabila, Mialgin.
corticoizii sunt utili in tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. ~n acelasi context sunt utile bifosfonatele.
antidepresoarele triciclice sunt indicate in calmarea durerilor de etiologie neuropata (amitriptilina 50-150 mg).
radioterapia locala poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale si morfinice.
Hiperuricemia
Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi in cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat in doze de 200-400 ml/zi) si administrarea de Allopurinol 200-400 mg.
Hipervascozitatea
Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasma la doua saptamani) asociata cu chimioterapie (efect de lunga durata).
Insuficienta renala
Este mai usor de prevenit decat de tratat. Pentru preventie se impune :
tratarea rapida a oricarei infectii urinare
hidrararea corecta sub tratament si in afara lui
demararea terapiei specifice, cat mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.
Odata instalata, insuficienta renala poate raspunde la hidratare pentru a asigura o diureza corecta, asociata cu chimioterapia, sau in cazurile severe, se impun manevre de rehidratare, corectie a bilantului electrolitic, plasmafereza, hemodializa. La cei cu leziuni tubulare ireversibile, sedinte periodice de hemodializa pot ameliora evolutia.
Infectiile
Aparitia infectiilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunzatoare germenului cauzal. Se recomanda evitarea antibioticelor cu toxicitate renala.
}inand cont de afectarea imunitatii umorale la pacientii cu MM se pot preveni infectiile prin corectarea acesteia cu ajutorul administrarii periodice de imunglobuline intravenoase.
Complicatiile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) si complicatiilor osoase impun :
Mobilizarea frecventa - imobilizarea prelungita antreneaza demineralizare si hipercalcemie.
Evitarea traumatismelor de orice natura care pot determina fracturi pe os patologic.
Utilizarea mijloacelor ortopedice de contentie (ex corsetul) in cazul unor leziuni litice mari ce pot favoriza complicatii majore (ex tasare vertebrala cu protruzie anterioara si compresie medulara.
Administrarea de bifosfonate : Clodronat in administrare orala cotidiana, sau Pamidronat in administrare intravenoasa, lunara. Pamidronate iv 90 mg/luna este benefic pentru diminuarea distructiei osoase. Administrarea a 9-12 cure lunare poate prelungi supravietuirea si asigurarea unei ameliorari a calitatii vietii. Datorita actiunii anti-plasmocitare, Pamidronat-ul a fost utilizat in administrare bisaptamanala ca monoterapie cu unele rezultate positive, mai ales la cei in recadere. Au fost sintetizate bifosfonate mai noi : ibandronate and zoledronate. Zoledronate este de aproape 100 pana la 1.000-de ori mai puternic decat pamidronate.
Utilizarea cronica de fluorati (Ossin) in asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balanta calcica cu remineralizare osoasa si diminuarea durerilor osoase.
Compresiunea medulara
Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvoltarii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebrala cu deplasare anterioara. Diagnosticul va fi stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). ~n primul caz se impune interventia de urgenta cu laminectomie de necesitate si corticoizi in doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va asocia si radioterapia locala, in doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. ~n a doua situatie se impune laminectomie de necesitate si terapie de reconstructie osoasa a peretelui posterior.
Anemia
Se recomanda utilizarea Eritropoietinei in doze de 150 UI/kg de trei ori pe saptamana. ~n functie de raspuns (insuficient) se creste progresiv doza la 200 UI/kg, respectiv 250 UI/kg la fiecare trei saptamani.
~n caz de raspuns terapeutic se va continua tratamentul cu tatonare pentru a determina doza optima pentru mentinerea Hb peste 10 g/dl. (Atentie la instalarea deficitului in fier si necesitatea de corectie a acestuia).
~n caz de raspuns insuficient se vor folosi hormoni androgeni - Testosteron 50 - 100 mg/luna, im sau Fluoximesteron in doze de 5 mg x 3 zi, po.
|
Politica de confidentialitate | Termeni si conditii de utilizare |
Vizualizari: 2909
Importanta: 
Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2024 . All rights reserved
