TULBURARILE METABOLISMULUI BILIRUBINEI

TULBURARILE METABOLISMULUI BILIRUBINEI

PREMISE FIZIOLOGICE

Hematiile sunt produse la nivelul maduvei hematogene din celule precursoare, ajung in sange, iar dupa un ciclu de viata de aproximativ 120 de zile, hematiile senescente sunt degradate la nivelul splinei de catre macrofagele splenice → produsele de degradare sunt transportate prin vena splenica direct catre vena porta si ficat

Produsele rezultate prin desprinderea fierului si a globinei din hemoglobina (Hb) la nivelul splinei sunt:

o        Fierul

Majoritatea ramane in sange si este reutilizat in refacerea Hb la nivel medular

o        Globina trece printr-o secventa de transformare

Globina → Biliverdina (BV, verde) → Bilirubina (BR, galben-portocalie)

BR este in final preluata din sangele portal de catre hepatocite si excretata prin bila in duoden

Transferul bilirubinei din sange prin hepatocit in bila are loc prin mai multe etape

o        Incorporarea in hepatocit

o        Legarea de proteine intracelulare

Ligandine - rol de a deplasa BR in citosol

o        Conjugarea cu acid glucuronic:

In RE sub actiunea UDP-glucuronil transferazei

o        Excretia din hepatocit in "capiliculul" aflat intre doua cordoane de hepatocite si apoi in canaliculele sau ductele biliare din spatiul port

TERMENI UZUALI

Hiperbilirubinemia

o        Reprezinta cresterea bilirubinei serice totale la peste 1mg/dl ser

BR totala este reprezentata de BR neconjugata si BR conjugata (refluata in sange)

Icterul

o        Reprezinta colorarea in galben a tegumentului, mucoaselor, scleroticelor, viscerelor, din cauza unei hiperbilirubinemii de peste 2 mg/dl

CLASIFICARE

Icterul prehepatic

Def: producere crescuta a BR prin distrugerea excesiva a hematiilor si cresterea BR neconjugate in sange

Macroscopie: tegument, sclerotice galben pai (asociaza si lipsa Hb)

Cauze:

Hemolize masive intravasculare

o        Defecte ereditare ale hematiilor: sferocitoza ereditara, siclemia, talasemia

o        Hemolize imune

Incompatibilitatea de grup sanguin

Eritroblastoza fetala din incompatibilitatea Rh (dintre mama Rh negativa care a dezvoltat anticorpi impotriva fatului Rh pozitiv)

Hemolize extravasculare

o        Hematoame foarte mari

o        Infarcte hemoragice (intestin, plamani)

o        Hemoragii interne mari

Consecinte:

Reduse la adult

Severe la nou nascut

o        Icterul neonatal, sau icterul "nuclear", uneori foarte marcat, cu BR de peste 15 mg/dl

→ Retard neuro-motor datorita depunerii BR in nucleii bazali ai creierului

Icterul hepatic sau hepatocelular

Def: cresterea in sange a BR, de obicei neconjugate, de cauze hepatocitare

Macroscopie: tegument, sclerotice galbene 

Cauze:

Scaderea preluarii BR de catre hepatocite

o        Leziuni hepatocitare (hepatita)

o        Actiuni ale medicamentelor (rifampicina)

o        Nou nascut - imaturitate relativa a ficatului

Scaderea conjugarii BR de catre hepatocite

o        Nou nascut - imaturitate temporara a ficatului - a UDP-GT

De asemenea componenta a icterului neonatal

o        Leziuni hepatocitare - cum ar fi cele din hepatita virala

o        Sindroame genetice

Sindromul Gilbert

Transmitere AD

Patogeneza: scaderea activitatii GT

Clinic: initial asimptomatic, ulterior fatigabilitate, episoade de icter declansate de efort fizic, inanitie

Hiperbilirubinemii usoare neconjugate

Sindromul Criegler-Najjar

Tip I

o        Transmitere AR

o        De obicei mai severe

o        Patogeneza: absenta GT

o        Moarte la adolescenta prin encefalopatie datorata acumularii BR neconjugate in creier

Tip II

o        Transmitere AD

o        Penetranta si severitate variabila

o        Patogeneza: scaderea variabila a GT

o        Clinic: afectare cerebrala si hiperbilirubinemii mai putin marcate

Interferenta cu excretia BR din hepatocit

o        Leziuni hepatocitare - hepatita virala

o        Administrare de medicamente: clorpromazina

o        Sindroame congenitale: sindromul Dubin-Johnson si sindromul Rotor

Transmitere AR

Patogeneza: defect al transportului BR conjugate din hepatocit in "capiliculul"  dintre cordoanele hepatocitare si apoi in canaliculele biliare

Creste BR conjugata care reflueaza din hepatocit in sange

Clinic variabil: de la asimptomatic la icter fluctuant

Debut la adult tanar in caz de sdr. D-J si in copilarie la sdr. R

Macroscopie: ficat pigmentat negricios-cenusiu in sdr. D-J, nepigmentat in sdr. R

Microscopie: pigment brun in hepatocite in sdr. D-J

Icterul posthepatic (colestatic)

Def. Hiperbilirubinemie conjugata in urma unei colestaze hepatice, rezultand un icter verdin (colestatic)

Patogenie

Colestaza hepatica = stagnarea retrograda a bilei si retentia de bilirubina conjugata in ficat (+acizi/saruri biliare, colesterol, etc)

Icterul colestatic = refluarea bilirubinei conjugate in sange (alaturi de alti compusi biliari), cu hiperbilirubinemie de peste 2 mg/dl, in urma unei colestaze hepatice

Cauze de colestaza hepatica

Colestaza de cauza extrahepatica - prin obstructia mecanica a ductelor biliare extrahepatice

o        Calculi obstructivi din ductele biliare extrahepatice

o        Tumori ale ductelor (carcinom ductal)

o        Stricturi ductale (dupa inflamatii, interventii chirurgicale)

o        Compresiuni externe asupra ductelor (carcinomul de cap de pancreas), limfoganglioni mariti (metastatici, tbc)

Colestaza de cauza intrahepatica - afectiuni ale hepatocitelor si ale canalelor biliare excretoare intrahepatice

o        Capiliculii cordoanelor hepatocitare

Leziuni hepatocitare: hepatita virala, alcoolica

Medicamente: eritromicina, hormonii steroizi, anticonceptionalele orale

Sarcina

Consecinta obstructiei biliare extrahepatice

o        Canalele Herring

Medicamente; Inflamatii

o        Ductele biliare din spatiul port

"Ciroza biliara primitiva"; Atrezia congenitala a ductelor biliare intrahepatice

o        Ductele biliare mijlocii si mari

"Colangita sclerozanta"; Colangiocarcinoame; Litiaza biliara  

Clinic/macroscopie

Icter verdin, prurit, xantoame cutanate + modificari hepatice

o       Ficat mare brun verzui → Ficat ferm, micsorat, nodular, brun verzui = "ciroza biliara"

Tratament

In cazul unor colestaze extrahepatice - tratamente chirurgicale