Managementul modern al dislipidemiilor ca factor de risc cardiovascular

Managementul modern al dislipidemiilor ca factor de risc cardiovascular

Dislipidemia reprezinta o tulburare a metabolismului lipoproteinelor plasmatice, caracterizata prin cresteri anormale ale unor fractiuni colesterolice, datorate fie producerii excesive, fie metabolizarii si epurarii deficitare a acestora.


In functie de clasele lipoproteice modificate in exces, Fredrickson a emis urmatoarea clasificare: Clasificarea de mai sus nu ia in considerare nivelul HDL si nu reprezinta o clasificare etiopatogenica (hipercolesterolemie izolata, hipertrigliceridemie izolata, dislipidemie mixta cu hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie). Orice forma de dislipidemie reprezinta un factor de risc cardiovascular prin ateroscleroza, dar importanta este diferita in functie de tipul dislipidemiei. Importanta ca factor de risc al bolii cardiovasculare este mai mare decat a hipertensiunii sau a fumatului analizate izolat (vezi figura).
Ultimele recomandari ale Societatii Europene de Cardiologie (2003), cuprinse in programul SCORE de prevent ie a bolilor cardiovasculare, sunt de a mentine colesterolul total < 190 mg/dl si LDL - colesterolul <115 mg/dl in populatia generala si colesterolul total < 175 mg/dl, cu LDLcolesterol < 100 mg/dl la pacientii cu boala cardiovasculara manifesta sau cu diabet zaharat. Desi nu exista obiective clar stipulate, este recomandabil a se atinge tinte pentru HDL - colesterol > 40 mg/dl la barbati si > 46 mg/dl la femei precum si trigliceride < 150 mg/dl. Obiectivul articolului de fata este managementul acestui factor de risc care poate fi didactic conceput respectand urmatoarele etape:

1. prevenirea aparitiei dislipidemiei (preventie primara);
2. tratamentul ce are ca scop prevenirea aparitiei bolii coronariene;
3. preventia secundara.

Preventia primara

Posibilitatile de interventie primara in ceea ce priveste dislipidemia ca factor de risc sunt de natura nefarmacologica si se refera la modificarea stilului de viata al pacientilor, cu reducerea sedentarismului (efortul fizic creste HDL- colesterolul), dieta saraca in grasimi animale si zaharuri. Cantitati mici de vin rosu determina cresterea HDL- colesterolului si, prin efectul antistres, sedativ si antidepresiv, pot duce la o ameliorare globala a profilului lipidic.

Tratamentul factorului de risc - dislipidemia
Terapia se adreseaza pacientilor care au un spectru lipidic modificat, cu sau fara expresie clinica a bolii aterosclerotice. Posibilitatile terapeutice sunt atat nefarmacologice, cat mai ales, farmacologice.

Interventiile nefarmacologice: dieta Grasimile saturate si colesterolul alimentar sunt principalele surse care determina titrul colesterolului plasmatic. Comparativ cu grasimile nesaturate, grasimile saturate cresc mai mult colesterolul plasmatic. Comparativ, intre grasimile saturate si colesterolul alimentar, ponderea majoritara din colesterolul titrabil revine grasimilor. Corelatia puternica intre grasimile saturate si incidenta cardiopatiei ischemice reiese, la nivel populational, din doua mari studii clinice, STARS si SCS. Colesterolul alimentar determina cresterea, in general, a tuturor fractiunilor de colesterol, cresterea LDL-colesterolului fiind mai importanta la barbati, in timp ce, la femei, mai importanta este cresterea HDL-colesterolului. Chiar daca predominant, la femei, este crescuta fractiunea HDL, modificarea profilului lipidic exista si trebuie combatuta pentru prevenirea bolii cardiovasculare manifeste. Dintre grasimile nesaturate amintim acizii omega-3-polinesaturati. Acestia se gasesc in cantitate mare in uleiul de peste si s-a demonstrat in studii clinice internationale reducerea evenimentelor cardiovasculare dupa consumul cronic de astfel de acizi polinesaturat i (DART, LDHS, GISSI).
Excesul caloric, in sine, reprezinta un factor favorizant pentru obezitate si aceasta este un factor major de risc cardiovascular.
Dieta normolipemianta ar trebui sa contina, asa cum sunt recomandarile Societatii Europene de Ateroscleroza, grasimi alimentare de maxim 30% din totalul caloric (lipide saturate 7-10%, lipide mononesatuarate 10-15%, lipide polinesaturate 7-10% si colesterol alimentar sub 300 mg/zi) si glucide 50-55% din totalul caloric zilnic.
Exercitiul fizic si consumul de alcool au fost amintite mai sus.

Terapia farmacologica a dislipidemiilor este bine fundamentata si verificata in mari trialuri clinice. Studii controlate sau randomizate au demonstrat ipoteza conform careia, scaderea LDL- colesterolului la pacientii cardivasculari a redus nu doar rata morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare, ci si pe cea generala. Acest fapt a fost dovedit indiferent de nivelul de colesterol de la care s-a inceput farmacoterapia (studiile HPS, ASCOT). La pacientii fara expresie clinica a aterosclerozei, dar cu factor de risc prezent, necesitatea de utilizare a medicamentelor este nuantata. Astfel, daca valorile factorului de risc sunt mult crescute, farmacoterapia se impune (studiile WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS). In celelalte cazuri, farmacoterapia este indicata ca a doua intentie, daca schimbarea stilului de viata si dieta nu au controlat, la valorile tinta, factorul de risc.
Terapia farmacologica a dislipidemiilor poate fi analizata sub doua aspecte: terapie adresata direct spectrului lipidic si terapie adjuvanta.

Terapia adresata spectrului lipidic

Ne referim aici la o terapie care sa modifice absorbtia intestinala a colesterolului si a grasimilor alimentare, metabolizarea lipoproteinelor sau epurarea lor. In ceea ce priveste terapia ce modifica absorbtia colesterolului alimentar, pana de curand aveam la dispozit ie doar colestipolul si colestiram- ina ca sechestranti de acizi biliari, substante neabsorbite din tractul digestiv. Utilizarea lor este limitata de efecte digestive greu de suportat (constipatie, senzatie de plenitudine) si de posibila crestere a nivelului trigliceridelor. Sunt indicate ca terapie adjuvanta la pacientii cu hipercolesterolemie familiala, cu fractiunea LDL crescuta. Din anul 2002 avem la dispozitie o noua clasa de medicamente care inhiba absorbtia colesterolului la nivelul celulei epiteliale intestinale. Unicul reprezentant este ezetimibe. Aceasta substanta este folosita ca terapie adjuvanta la medicat ia hipolipemianta, fie ea din clasa blocantilor de HMG-CoA reductaza, fie din clasa derivatilor acidului fibric. Este o substanta care se absoarbe digestiv si se metabolizeaza intr-un derivat activ. Este indicata in hipercolesterolemiile familiale cu fractiuni de LDL, trigliceride sau colesterol total crescute. Pe spectrul lipidic are actiune de scadere a colesterolului total, a LDL-colesterolului, a trigliceridelor si a apolipoproteinei apo B. Nu are efecte digestive notabile. Terapia care actioneaza direct la nivel hepatic, modificand sinteza si excretia de fractiuni lipoproteice, este reprezentata de inhibitorii hidroximetil- glutaril-coenzima A reductazei (statinele), derivatii acidului fibric (fibratii), acidul nicotinic si uleiul de peste.

Statinele actioneaza pe enzima limitanta de viteza a biosintezei colesterolului. Rezultatul final il constituie cresterea activitatii receptorului LDL hepatocitar si consecutiv accelerarea ritmului de epurare a particulelor LDL plasmatice. Efectul global este de scadere a LDL-colesterolului, a VLDLcolesterolului, a trigliceridelor si de crestere a HDL-colesterolului. Statinele sunt indicate in toate formele de dislipidemii, singure sau in asociere cu fibratii sau cu inhibitori ai absorbtiei colesterolului alimentar. Pe langa efectele strict lipidice, statinele au multe efecte nonlipidice sau pleiotrope, demonstrate in numeroasele trialuri clinice sau paraclinice initiate pentru verificarea potentei si sigurantei lor de administrare. Efectele adverse ale statinelor sunt rare, modificarea cea mai frecventa intalnita fiind a transaminazelor, cu sau fara expresie clinica. O reactie adversa de temut, dar foarte rara, o constituie rabdomioliza. Premergatoare aparitiei rabdomiolizei este aparitia durerilor musculare si o crestere a creatinfosfokinazei totale si a fractiunii sale musculare (paraclinic, rabdomioliza este sugerata de o crestere >10x a nivelului seric al acestor enzime). Pe piata se gasesc mai multi reprezentanti ai acestei clase de medicamente, o parte fiind naturale, produsi de metabolism fungic (lovastatina, pravastatina si simvastatina), iar o alta parte sunt compusi sintetici (atorvastatina, fluvastatina si rosuvastatina). Exista o statina sintetica retrasa de pe piata - cerivastatina- in urma unor posibile cazuri fatale de rabdomioliza. Eficienta si siguranta de administrare a celorlalte statine a fost verificata intr-un mare numar de trialuri clinice, in majoritate randomizate, care au inclus peste 100.000 pacienti. Trialurile cu cel mai mare impact asupra folosirii acestei medicatii au fost 4S, LIPID, CARE, LCAS, HPS, ASCOT, si acestea sunt doar cateva.

Fibratii, de regula, nu reusesc sa reduca nivelurile de colesterol sangvin la fel ca statinele si acidul nicotinic. Ei pot fi preferati statinelor la pacienti cu nivele ale trigliceridelor foarte crescute. Sunt indicati in special in tipul III Fredrickson de dislipoproteinemie si in dislipidemiile cu hipertrigliceridemie si HDL-colesterol scazut. Efectele principale lipoproteice ale fibratilor sunt de scadere a nivelului VLDL-colesterolului, a trigliceridelor si de crestere a HDLcolesterolului. Fata de LDL-colesterol, comportarea fibratilor este variabila in functie de produs, doza si pacient, in general efectul fiind de scadere a LDL-colesterolului. Spre deosebire de statine, fibratii influenteaza si apolipoproteinele. Efectele adverse ale administrarii fibratilor sunt de natura cutanata, digestiva, inclusiv biliara si posibila disfunctie erectila. Sunt semnalate interactiuni medicamentoase, in special cu anticoagulantele orale.

Acidul nicotinic (niacina) este cea mai veche substanta hipolipemianta folosita in practica medicala. Se foloseste de peste 40 ani si este cel mai ieftin tratament hipolipemiant. Face parte din grupul vitaminelor B. Niacina inhiba secretia de lipoproteine la nivel hepatic si scade mobilizarea acizilor grasi liberi, determinand o scadere a LDL-colesterolului, a VLDL-colesterolului, a trigliceridelor si o crestere de HDLcolesterolului prin scaderea epurarii sale. Este singura medicatie hipolipemianta care reduce semnificativ, la doze uzuale, nivelul lipoproteinei (a), Lp (a). Efectele favorabile ale niacinei au fost confirmate in mai multe trialuri clinice (CDP, CLAS, FATS etc.). Efectele adverse generate de necesitatea utilizarii unor cantitati mari de medicament sunt in principal eritemul cutanat tranzitor insotit de prurit si piele uscata, gastrita si ulcerul peptic, hiperuricemia, guta, hiperglicemia. Acidul nicotinic potenteaza actiunea anticoagulantelor orale. Asocierea cu statinele permite utilizarea unor doze mai mici, cu efecte adverse atenuate.

Uleiul de peste reprezinta o medicatie hipolipemianta naturala. Principiul activ este reprezentat de acizii grasi omega-3-polinesaturati. Acestia au un efect puternic inhibitor al secretiei de VLDL-colesterol. Dozele mari pot determina reduceri ale trigliceridelor de pana la 75%, cu pretul unei cresteri a LDL-colesterolului si a glicemiei, in special la pacientii diabetici. Efectele favorabile au fost confirmate in studii clinice (DART, LDHS etc.), dar este nevoie de o confirmare unitara a efectelor. Reactiile adverse sunt legate de aportul caloric important si de efectele digestive - dispepsie, diaree.

Terapia adjuvanta

Terapia adjuvanta este reprezentata de substitutia hormonala postmenopauza si vitaminele antioxidante. In trialuri recente, HOPE si HPS pentru vitamine antioxidante si HERS pentru substitutia estrogenica, nu s-a obtinut o ameliorare a obiectivelor primare, ceea ce impune, pentru moment, retinere in folosirea lor ca medicatie antidislipidemica adjuvanta.

Preventia secundara a factorului de risc

Reprezinta atitudinea terapeutica in contextul coexistentei factorului de risc, aici dislipidemia, cu boala cardiovasculara. Posibilitatile terapeutice sunt aceleasi, cu eventuale variatii ale dozelor.

Dupa analiza tuturor acestor posibilitat i terapeutice, raman ca sigure in administrare si eficiente, statinele si fibratii.
Domeniul managementului dislipidemiilor este foarte activ, in care cercetarea si viitorul pot aduce terapii mult mai eficiente, precum terapia genica, de la care se asteapta rezultate senzationale.