Nefropatia interstitiala cronica indusa de medicamente

Nefropatia interstitiala cronica indusa de medicamente

Nefropatia analgezica

Definitie. Nefropatia analgezica (NA) este o nefropatie interstitiala cronica consecutiva unui consum excesiv si prelungit de analgezice asociata frecvent cu necroza papilara.

Etiologie

Analgezicele non-narcotice (aspirina, fenacetina, acetaminofen, paracetamol etc) sunt printre cele mai utilizate medicamente pe plan mondial. Fenacetina este substanta analgezica incriminata in principal in producerea NA. Actiunea sa toxica se realizeaza prin metabolitul sau principal, acetaminofenul.

Subiectii cu risc crescut de NA sunt³: de sex feminin, peste 30 de ani, cu situatie economica precara, cu cefalee si tulburari psihice care determina consumul abuziv de analgezice. Studii clinice si epidemiologice au aratat legatura de tip doza - efect, abuzul de analgezice cu risc de aparitie a NA fiind definit de ^[2]:

administrare zilnica (peste 100 mg/zi ^[3]),

cel putin 5 ani,

cantitatea totala intre 2 si 7kg de analgezice.

Afectarea renala din NA cuprinde urmatoarele forme clinice ^{[1, 2]}.

▪ nefropatie interstitiala cronica cu evolutie lent progresiva spre boala cronica de rinichi (BCR)

▪ necroza papilara

▪ carcinom uroepitelial cu celule de tranzitie (10% din NA confirmate) ^[4]

▪ stenoza ateromatoasa a arterei renale

Epidemiologie

Prevalenta NA este variabila geografic, fiind responsabila de 1% din cazurile de BCR in stadiul 5 in SUA, 3% in Europa si 9% in Australia ^[2]. Frecventa NA este mai mare la pacientii cu combinatii de analgezice, efectul nefrotoxic fiind aditiv ^[3]. Interzicerea vanzarilor de medicamente fara prescriptie medicala a condus la scaderea cazurilor noi de NA.

Fiziopatologie

Fenacetina se concentreaza in medulara renala, in special la nivelul papilei, prin mecanism de contracurent si inhiba sinteza de prostaglandine vasodilatatoare cu ischemie medulara. Leziunile celulelor interstitiale si ale matricei medulare sunt determinate de metabolitii reactivi ai acetaminofefenului. Radicalii liberi rezultati reactioneaza cu oxigenul si genereaza superoxid care determina peroxidare lipidica si proteoliza si in final moarte celulara ^[14].

Acetaminofenul inhiba direct ribonucleotid reductaza care reduce cresterea celulara prin stoparea replicarii ADN. Aceste efecte genotoxice ale acetaminofenului pot contribui la dezvoltarea tumorilor de uroepiteliu care acompaNefropatii interstitiale acuteza NA.

Mecanismul imun nu a fost demonstrat in producerea NA.

Diagnosticul NA

Manifestarile renale:

▪ in stadiile initiale ale bolii apar nicturie, poliurie

▪ piurie sterila

▪ colica renala cu hematurie macroscopica (eliminare de sfacele necrotice in necroza papilara sau fragmente de carcinom de uroteliu)

▪ tardiv manifestari ale BCR.

▪ examen de urina: leucociturie, proteinurie, hematurie microscopica sau macroscopica.

▪ in ser: anemie severa, cresterea produsilor de retentie azotata cand se instaleaza BCR.

▪ radiografia renala simpla: rinichi de dimensiuni reduse, cu contur boselat;calcificari parenchimatoase; imagine inelara in necroza papilara;

▪ ecografie renala sau TC renala (fara substanta de contrast) evidentiaza: rinichi de dimensiuni reduse, inegali, cu contur boselat, calcificari papilare.

Manifestari extrarenale:

▪ manifestari generale: cefalee, dureri articulare, dureri osoase

▪ nervozitate, depresie; uneori prezinta un profil psihiatric, devenind dependenti de analgezice;

▪ anemie (feripriva prin pierderi cronice digestive, hemoliza, deficit de eritropoetina in cazul dezvoltarii BCR)

▪ manifestari digestive: gastrita eroziva, ulcer gastric sau duodenal, hemoragii digestive superioare

▪ asocierea cu manifestari de ateroscleroza accelerata (mecanism incert).

NA face parte impreuna cu manifestarile extrarenale descrise mai sus din "sindromul la analgezice".

Diagnostic pozitiv

- anamneza: consum a peste 2 kg de analgetice (fenacetina);

- anemie severa discordanta cu gradul BCR;

- BCR de etiologie incerta;

- episoade de necroza papilara (colici renale si hematurie);

- calcificari medulare / papilare.

Evolutie lent progresiva spre BCR. Stoparea (auto)administrarii analgezicelor permite stabilizarea functiei renale. Riscul de aparitie al tumorilor de uroteliu impune monitorizarea imagistica renala, iar aparitia unui episod de hematurie macroscopica necesita efectuarea cistoscopiei ^[4].

Profilaxie:

- utilizarea pe perioade cat mai scurte de timp a analgezicelor continand un singur component terapeutic la pacientii cu nefropatii cronice cunoscute.

Tratament

- oprirea ingestiei de analgezice

- hidratare pentru mentinerea unei diureze de 1500-2000 ml/zi (reduce concentratia analgezicului in medulara renala) ^[1]

- simptomatic: antispastice in colica renala

- corectia anemiei - eritropoetina umana recombinata, transfuzii de masa eritrocitara

- tratament de substitutie a functiilor renale in stadiul 5 al BCR;

- extirparea chirurgicala a tumorilor de uroteliu.

Nefropatia interstitiala cronica indusa de litiu

Afectarea renala la pacientii cu psihoze maNefropatii interstitiale acuteco-depresive tratati cu carbonat de litiu pe perioade lungi de timp se traduce prin nefropatie interstitiala cronica, diabet insipid nefrogenic (poliurie si polidipsie), acidoza tubulara renala cu evolutie lent progresiva spre BCR in 10-15 ani in 15% din cazuri^{[1, 2]}. Pentru preventia nefropatiei este necesara administrarea celei mai reduse doze care controleaza psihoza, cu monitorizarea anuala a creatininei serice ^[4].

Nefropatia interstitiala cronica indusa de citostatice

Principalele citostatice care determina NIC prin efect nefrotoxic dependent de doza si de durata tratamentului sunt cisplatina, derivatii de nitrozuree, metotrexatul, alfa si gama interferonul.

Cisplatina este un citostatic folosit in tratamentul neoplasmului pulmonar, renal sau de prostata, excretat preponderent pe cale renala, cu afectarea segmentului S3 al tubului proximal, unde produce necroza tubulara si fibroza interstitiala. Poate produce IRA, NIC, hipomagneziemie. Efectele nefrotoxice pot fi prevenite sau diminuate prin hiperhidratare si infuzia lenta a citostaticului ^{[1, 3]} .

Derivatii de nitrozuree (semustine, lomustine, carmustine, streptozocina) sunt agenti alkilanti folositi in tratamentul tumorilor solide, care determina proteinurie, fosfaturie si sindrom Fanconi dupa cativa ani de la administrare ^[3].

Metotrexatul este un antimetabolit care precipita in tubul distal la doze de peste 200 mg/m², la pH urinar acid, cu aparitia IRA. Leziunile renale pot fi prevenite prin hidratare, reducerea dozelor de metotrexat, alcalinizarea urinii si asocierea de acid folic ^[3].

Alfa si gama interferonul determina necroza tubulara parcelara si IRA reversibila.

Nefropatia interstitiala cronica indusa de AINS

AINS produc mai frecvent NEFROPATII INTERSTITIALE ACUTE, leziunile de NIC fiind consecinta cronicizarii NEFROPATII INTERSTITIALE ACUTE. Manifestarile clinice si leziunile histologice sunt similare celor induse de analgezice, insa in NIC secundare ingestiei cronice de AINS apar retentia de apa si sodiu (edeme) si HTA (frecventa) severa.