Proprietati reologice

Proprietati reologice

Bazele de unguent, formate dintr-o retea solida care ocupa un mediu lichid (reteaua gelica), prezinta proprietati intermediare intre cele doua stari de agregare, cat si proprietati mecanice specifice solidelor:

consistenta semisolida si coerenta dintre faze;

proprietati reologice specifice:

elasticitate;

plasticitate;

rezistenta mecanica;

tixotropie;

bioadezivitate: capacitate de intindere (etalare) si aderare de piele si mucoase.

Consistenta semisolida

Pentru a fi semisolid, un sistem dispers trebuie sa prezinte o structura tridimensionala, care este suficienta sa confere un caracter solid acestui sistem dispers, distribuit neuniform, dar care poate fi usor rupt si refacut sub influenta unor forte externe.

Rigiditatea scheletului solid si echilibrul lui cu faza lichida determina:

mentinerea formei semisolide si tendinta de a se opune oricarei deformari;

caracateristicile curgerii sub influenta temporara a unor forte de forfecare externe sistemului dispers.

2. Comportarea reologica a formelor semisolide

Din punct de vedere reologic, formele semisolide sunt incluse in categoria sistemelor disperse microeterogene cu comportare nenewtoniana, care prezinta o viscozitate structurata, ce se poate modifica in functie de fortele de forfecare externe aplicate.

A. Geluri cu comportare nenewtoniana independente de timp. Elasticitate, plasticitate.

Formele semisolide nu curg la forte de forfecare mici, dar sufera deformari reversibile, ca solidele elastice.

Daca insa fortele de forfecare sunt mari, peste pragul de curgere (engl. yield value sau yield stress), semisolidele curg ca lichidele.

Fortele mici aplicate nu produc curgere, ci numai o deformare elastica; daca insa se depaseste forta de curgere, reteaua este rupta partial si apare curgerea.

Elasticitatea este tendinta unui sistem semisolid de a reveni la forma initiala, daca sub influenta unei forte de forfecare exterioare a suferit o deformare (deformare reversibila).

Curgerea plastica

Plasticitatea reprezinta proprietatea de mentinere a deformarii produse sub influenta unor solicitari mai mari si dupa incetarea actiunii fortelor care au provocat-o: deformare ireversibila.

Astfel de geluri au o rezistenta mecanica foarte slaba; chiar sub actiunea unor forte de forfecare mici, se depaseste limita de elasticitate si se trece in domeniul deformarilor permanente, numita si deformare plastica.

Grafic. 1. Curbele de curgere a doua sisteme disperse cu

comportare plastica (SCOTT H. . 1995)

Reprezentand viteza de forfecare D (sec^-1) in functie de forta de forfecare τ_f (dyne cm^-2) aplicata, se obtine curba de curgere (reograma) a corpurilor plastice (grafic.1).

Sistemul dispers B are un prag de curgere mai mic decat sistemul dispers A si o comportare newtoniana la forte de forfecare mai mari decat pragul de curgere.

B. Geluri cu comportare la curgere nenewtoniana dependenta de timp. Curgere tixotropa

Sisteme disperse, la care consistenta depinde de durata de forfecare cat si de viteza forfecarii sunt numite corpuri tixotrope.

Sub influenta unor forte mecanice intense, reteaua gelica este distrusa in intregime si sistemul dispers revine in stare de solutie.

Dupa un timp mai lung sau mai scurt de la incetarea actiunii mecanice, gelul se reface, iar viscozitatea are o valoare cat mai apropiata de aceea initiala.

Curgerea tixotropa se observa in sistemele disperse cu comportare nenewtoniana plastica, pseudoplastica si dilatanta.

Diferentele curgerii acestor sisteme disperse constau in aspectul reogramei: curba descendenta nu se suprapune peste curba ascendenta si intre ele se formeaza o suprafata mai mare sau mai mica, numita bucla de histereza, care ilustreaza fenomenul de histereza.

Marimea acesteia este masura extinderii depresiunii tixotrope in structura sistemului dispers (grafic 2).

Grafic 2. Curba de curgere a unui sistem dispers

cu comportare plastica si caracter tixotrop

(SCHOTT H. . 1995)

Grafic 3. Reogramele unor corpuri tixotrope

a. deformare in forma de pinten

b. deformare cu umflatura

Proprietati bioadezive

Conceptul de "forma farmaceutica bioadeziva" este aplicat recent si pentru unguente, care sunt constituite din diferiti excipienti lipofili sau hidrofili.

In general, efectul formei farmaceutice administrate pe piele si pe mucoase depinde de eficacitatea cu care se stabileste un contact cu epiderma sau mucoasa considerata si de asemenea durata acestui contact.

Atat in cazul formelor administrate pe piele, cat si al acelora administrate pe mucoase, proprietatile bioadezive sunt detrminate de doua elemente principale:

natura si structura substratului;

structura suprafetei cutanate si proprietatile mecanice ale pileii;

structura suprafetei mucoasei;

natura si structura formei farmaceutice aplicate.

Mecanismele bioadeziunii pe piele

Mecanismele de adeziune la suprafata cutanata sunt complexe si depind de natura si structura formei farmaceutice considerate; ele sunt diferite pentru:

unguente, forme semisolide;

solide (particule foarte fine = pudre);

sisteme bioadezive sensibile la presiune.

Principiile adeziunii

Din punct de vedere fizico-chimic se pot determina doua aspecte ale adeziunii:

aspectul termodinamic;

aspectul cinetic.

Aspectul termodinamic se refera la echilibrul parametrilor termodinamici ca: energia libera superficiala, capacitatea de adeziune, coeficientul de reparti]ie.

Acesti parametri caracterizeaza adeziunea si sunt utilizati pentru estimarea fortei de adeziune.

Aspectul cinetic analizeaza cauzele care duc la neadeziune in conditii energetice favorabile, acestea fiind contactele imperfecte sau interpenetrarea suprafetelor care la randul lor sunt determinate de mobilitatea moleculara mica (fluiditate sau viscozitate mica) de-a lungul suprafetei.

Partea cinetica studiaza proprietatile de difuziune si reologia adezivului si a substratului.

Forme farmaceutice bioadezive

Materii prime

Pentru formularea si fabricarea diferitelor tipuri de unguente, astazi se utilizeaza o gama larga de materii prime ca:

substante medicamentoase;

substante auxiliare:

o    baze de unguente;

o    adjuvanti si aditivi;

materiale si recipiente pentru repartizarea unguentelor.

Substante medicamentoase

Toate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea unguentelor trebuie sa corespunda conditiilor de calitate inscrise in farmacopee sau in fisa de fabricare si sa fie netoxice, neiritante si nealergizante. In general, substantele medicamentoase sunt aplicate pentru obtinerea unei concentratii locale optime, fara riscul unor efecte secundare, toxice, asupra altor organe, ca in cazul medicatiei sistemice.

Aceste substante actioneaza fie la suprafata epidermului, fie in profunzime, la diferite niveluri: derm, hipoderm.

Substantele medicamentoase sunt selectate in functie de proprietatile lor fizico-chimice si farmacologice, in functie de scopul terapeutic urmarit, de locul de actiune, diferite zone ale pielii si mucoaselor (fig 1).

In functie de afinitatea substantei medicamentoase pentru baza de unguent, efectul terapeutic poate fi de suprafata sau in profunzimea stratului cutanat sau poate fi sistemic (fig 1).

Fig. 1. Absorbtia substantelor active

din produsele dermatologice utilizate ca vectori (epiderm, derm, hipoderm)

Un alt factor care prezinta o mare importanta in absorbtie si realizarea efectului terapeutic il constituie gradul de dispersie a substantei medicamentoase insolubile in baza de unguent - cazul unguentelor tip suspensie -, respectiv dimensiunea particulelor solide.

Astfel, FR X prevede o anumita limita a dimensiunii particulelor (tabelul 1).

Tabelul 1. Dimensiunea particulelor de substanta insolubila

in unguentele-suspensii

I. Substante medicamentoase cu actiune topica locala

Antiinflamatoare locale

glucocorticoizii aplicati local - au actiune antiinflamatoare, antimitotica si vasoconstrictoare; nu se vor aplica pe suprafete mai mari de 30% din suprafata corporala; nu se aplica pe pliuri, periocular sau sub pansament ocluziv; nu se indica la nou-nascuti si copii;

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): se utilizeaza in reumatologie, ca inhibitori ai sintezei de prostaglandine; indometacin, diclofenac fenilbutazona, bufexamac, etofenamat, piroxicom, ketoprofen;

antihistaminice locale: pentru receptorii H₁ si H₂ histaminici: fenotiazine: Fenistil (dimetiden).

Tabelul 2. Clasificarea glucocorticoizilor topici in functie de nivelul activitatii antiinflamatoare

Keratolitice

exfoliante ale stratului cornos; acid salicilic 6%, iar in concentratie 2% este keratoplastic; are rol bactericid, fungicid si fotoprotector;

ureea: 2-20% in ihtioza ereditara si alte hiperkeratoze;

retinoizii: acidul trans-retinoic (tritinoinul) pentru tratamentul acneei comedoniene; motretinidul (etil-amida acitretinului);

acizii alfa-hidroxicarboxilici:lactic, mandelic, malic, glicolic, citric, tartric etc.; au actiunea de diminuare a coeziunii corneocitelor situate in straturile profunde ale stratului cornos.

Antiinfectioase locale

antibacteriene: dezinfectante si antibiotice;

antivirale aplicate local;

antiparazitare propriu-zise si revulsive;

antifungice;

dezinfectantele: tinctura de iod, apa oxigenata, hipocloritul de sodiu, peroxidul de benzoil (in acneea juvenila), sulfadiazina argentica activa;

antibioticele;

antivirale aplicate local in herpes simplu, zona zoster si varicela sunt: idoxuridina 0,2-10%, aciclovir 5%;

antiparazitare: balsam de Peru 5% pentru scabie, dimetiltriantren 3-10% in scabie, benzoat de benzil. In pediculoza se utilizeaza: piretrinoizi si butoxid de piperonil; tiabendazol 5-20% si DMSO 2% in suspensie

repulsivele protejeaza omul de intepaturile insectelor, sunt substante volatile si trebuie utilizate repetat: dietilamida, dietiltoluamida, acidul caprilic, esteri ai acidului ftalic si substante volatile ca: timol, mentol, camfor, ulei de cuisoare (Eugenia cariophylata).

antifungice.

Tabelul 3. Antibiotice si sulfamide utilizate topic

Tabelul 4. Antifungice moderne

4.Citostatice locale (sau antimitotice)

Sunt utilizate in doua cazuri:

dermatoze benigne hiperproliferative ca: psoriazis, vegetatii veneriene, veruci;

cancere si precancere topice.

o    podofilina in solutii alcoolice 10-20% pentru distrugerea tumorilor benigne virale (veruci si condiloame acuminate);

o    fluorouracilul 1-5% in precancere ale pielii si veruci produce fotosensibilizarea;

o    clormetina este o iperita: N-(biscloretil)-metil-amina; ca solutie apoasa 0,02%, ex tempore (stabila 48 ore la + 4 C);

o    carmustina (BCNU): N-biscloretil-nitrozureea pentru tratamentul de limfom cutanat cu celule T ;

o    ditranolul (cignolin, antralin): 1-8 dihdroxi-9-antronul, pentru tratamentului psoriazisului;

o    gudroanele bituminoase (ihtiol, tumenol), de huila (coaltar), de lemn de ienupar (Pix cadi si Pix liquida), contin un complex de substante cu efecte citostatice, antiinflamatoare, antipruriginoase si fotosensibilizante.

5. Antisudorifice

Sunt compusi de aluminiu: alaun, clorura de aluminiu hexahidrat, in solutie si compusii aluminiului cu lipoaminoacizii; aldehide ca formaldehida.

6. Fotoprotectoare

Acestea inhiba secretiile produse de radia]iile u.v., cu λ= 290-400 nm;

substante ecran, care nu lasa razele u.v. sa penetreze stratul cornos si sunt destinate persoanelor cu piele hipersensibila, astfel se utilizeaza: dioxid de titan, oxid de zinc, oxid de magneziu, carbonat de calciu, bioxid de siliciu, colagen, dimeticon;

substante filtru, care absorb selectiv radia]iile u.v., ca: acidul p-aminobenzoic (vitamina H2, PABA), benzofenona, salol, esterii cinamici, derivatii benzimidazolici, acizi izostearici de origine vegetala (acidul elaeostearic cu izomerii sai cis-trans, trans):

Deoarece atat u.v., cat si radiatiile ionizante sunt responsabile de aparitia radicalilor liberi, se folosesc tot mai multe substante cu proprietati antiradicalice (scavanger) de sinteza sau naturale, incluse in lipozomi; astfel sunt: vitamina E (a.tocoferol), vitamina A; derivati flavonici extrasi din alge marine, din samburi de struguri etc.

7.Agenti modulanti ai funtiei pigmentare

care stimuleaza pigmentarea ca: psoralenii, esteri ai acidului chaulmogra, extracte vegetale de brusture, urzica, salvie, rozmarin etc;

care depigmenteaza epidermul, inhiband functia melanocitelor: acidul azelaic, acidul nonandioic HOOC-(CH2)7 - COOH, acidul citric si cel mai activ: mono-benzilesterul hidrochinonei.

II. Substante medicamentoase cu actiune generala

Substante medicamentoase pentru a obtine o actiune sistemica:

unii hormoni ca: estradiolul, progesteronul, care se aplica pe pielea intacta, in zone sensibile si bogat vascularizate,

prostaglandinele, care se aplica numai ca unguente vaginale.

Mai multe substante medicamentoase sunt utilizate pentru actiunea sistemica sub forma de sisteme terapeutice transdermice (STT);

III. Prodrug-uri pentru eliberare dermica

Pentru a creste eliberarea sistemica a unor substante se utilizeaza prodrug-urile, care implica o modificare chimica a unui compus farmacologic activ intr-o forma bioreversibila.

S-au obtinut prodrug-uri pentru eliberare dermica pentru diferite substante ca: aspirina, acidul salicilic, betametazona, cromolina, diflucortolon, ditranol, efedrina, 5.fluorocitozina, 5.fluorouracil, hexaclorofen, estradiol, procaina, progesteron, prostaglandina, teofilina, vidarabina, hidrocortizon, indometacin, metronidazol etc.

2. Substante auxiliare

In cazul unguentelor, substantele auxiliare includ doua mari grupe:

baza de unguent formata dintr-un singur excipient, dar cel mai adesea din mai multi excipienti;

adjuvanti si aditivi, ce sunt substante auxiliare cu rol in asigurarea calitatii unguentelor.

Baza de unguent are urmatoarele roluri importante:

in primul rand, are rolul de a aduce substanta medicamentoasa in forma farmaceutica de unguent care sa poata fi usor administrata bolnavului;

este vehicul al substantei medicamentoase la locul de aplicare (uneori actiune sistemica);

amelioreaza eficacitatea terapeutica prin asigurarea cedarii, penetratiei si absorbtiei substantei medicamentoase;

asigura stabilitatea unguentului.

Baza de unguent va fi selectata in general in functie de mai multi factori:

proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase formulate ca unguent;

actiunea terapeutica urmarita: la suprafata pielii la diferite niveluri sub piele sau sistemica;

localizarea si starea afectiunii: piele sau mucoase, zone intacte sau lezate, insotite sau nu de modificari ca:secretii, inflamatii, cruste, tumefieri etc.;

tipul de piele: normal, seboreic, sebostatic, mixt;

scopul urmarit: obtinerea unor efecte ocluzive, sicative, racoritoare, emoliente, protectoare sau cosmetice;

stadiul bolii: acut, subacut, cronic.

Caracterele generale ale bazei de unguent se refera la:

aspect si compozitie: baza de unguent sa fie constituita dintr-un numar mic de componente, sa fie usor de preparat, sa prezinte aspect, culoare si miros placut;

sa fie compatibila cu pielea, bine tolerata, neiritanta si nealergizanta;

punctul de topire optim se situeaza in jur de 40 C.

sa aiba pH-ul slab acid sau neutru, dar cel mai indicat este sa fie asemanator cu pH-ul fiziologic (pielea are un pH net acid = 4,2-5,6);

sa fie stabila in timp si sa asigure stabilitatea substantelor medicamentoase;

sa disperseze omogen substantele medicamentoase,

sa permita o etalare usoara pe piele si pe mucoase cu proprietati bioadezive si reologiceadecvate, sa se inmoaie la temperatura corpului, fara sa curga.

sa fie inerta din punct de vedere chimic,

sa faciliteze penetratia substantelor medicamentoase

sa nu produca deshidratarea pielii, sa aiba o actiune emolienta, protectoare fata de piele

lavabilitate

sa nu pateze lenjeria sau tesuturile pe care se aplica;

sa permita asocierea unor promotori de absorbtie percutanata;

pret de cost convenabil.

Caractere specifice, in functie de tipologia leziunilor:

miscibilitatea vehicul/emulsie epicutanata sa fie mica, atunci cand se urmareste o actiune superficiala a unguentului si, din contra, puternica in cazul in care se urmareste o penetrare dermica a substantei medicamentose;

capacitate absorbanta a exudatelor patologice: leziunile de tip eczematos pentru a remite trebuie tratate cu pulberi sau paste absorbante, care sa usuce leziunile;

capacitate protectoare maxima, pentru a evita agresiunea dermica a unor substante iritante: acizi, baze, solventi organici, detergenti, pulberi de metale etc. sau a razelor u.v. . in acest caz se numesc unguente-bariera;

sa poata fi sterilizata, proprietate importanta in cazul prepararii unguentelor oftalmice si a altor unguente sterile (care se aplica pe arsuri, leziuni cu risc de infectare, pielea sugarilor).

Clasificarea bazelor de unguent

Fig. 2. Clasificarea excipientilor pentru baze de unguent in functie de lipofilie si hidrofilie

(DELATTRE L. 1993)

Baze de unguent hidrocarbonate, oleaginoase si excipienti

1. Hidrocarburi

Vaselina

Este un excipient si totodata o baza de unguent (FR X).

Produs de consistenta moale, obtinut din reziduurile de la distilarea petrolului, constituit din hidrocaburi saturate.

Vaselina contine atat hidrocarburi solide (10-30%), cat si hidrocarburi lichide.

Produse sintetice

Vaselina artificiala: contine un amestec de parafina lichida si parafina solida, in proportie de 1:4, numita si unguentum paraffini, care nu are totdeauna o consistenta omogena, avand un aspect grunjos si tendinta de a separa componentele fluide.

Vaselina sintetica este obtinuta prin sinteza si este foarte scumpa.

Gaci-vaselina este o vaselina artificiala standardizata in parafine ciclice si izoparafine.

Vaselina alba (Vaselinum album, FR X) este un amestec semisolid mixt de hidrocarburi saturate alifatice, ciclice, ramificate si neramificate care variaza in diferite proportii, obtinuta din petrol, purificata si albita.

Se prezinta ca o masa alba, cu aspect omogen, filanta, onctuoasa, opaca, in strat gros, translucida in strat subtire, inodora si insipida, compatibila cu majoritatea substantelor medicamentoase.Este usor solubila in acetona, benzen, eter, cloroform, practic insolubila in apa, alcool, glicerol, miscibila cu parafina lichida si uleiurile grase; are punct de picurare cuprins intre 38 si 55 C.

Existenta trichitelor si ordonarea lor in sensul fortelor tangentiale (ungere pe piele, de exemplu) confera vaselinei capacitate de etalare pe piele si caracterul filant.

Avantaje:

Vaselina este un produs ductil, prezinta o capacitate mare de intindere si etalare pe piele, cand formeaza un film uniform si continuu; este inerta fata de substantele medicamentoase, carora le asigura o stabilitate mare in timp, proprietate ce explica utilizarea larga ca excipient in dermatologie.

Este o foarte buna baza de unguent pentru substantele sensibile la umiditate, dar nu emulsioneaza solutiile apoase.

Este un corp nenewtonian-tixotrop.

Se poate steriliza prin caldura uscata.

Dezavantaje:

toleranta scazuta, efect iritant, nu penetreaza prin piele, emulsioneaza cantitati mici de apa: 3-5 g%, nu se amesteca cu balsamul de Peru, gudroane vegetale, ihtiol;

inactiveaza novobiocina, degradeaza eritromicina;

un alt dezavantaj al vaselinei il constituie faptul ca viscozitatea si consistenta sa sunt dependente de temperatura.

Ozocherita, ceara de pamant sau ceara minerala.

Amestec de hidrocaburi parafinice cu masa molculara mare, care contine si cantitati mici de hidrocarburi rezinoase, cu oxigen si nesaturate, hidrocarburi aromatice.

Este o masa cu consistenta mare, chiar dura, friabila, de culoare galben-deschis pana la brun-inchis, inodora, cu p.t. = 65-75 C. Se obtine din distilate de petrol foarte vascoase si din reziduurile de la distilarea petrolului.

Prin prelucrarea ei se obtine cerezina.

Cerezina

Amestec de ozocherita si parafina solida, cu p.t. variate, dependent de continutul in parafina solida. Are o cantitate mare de hidrocarburi parafinice cu masa moleculara mare.

Se prezinta ca o masa alba,inodora, insolubila in apa, solubila in solventi lipofili si grasimi; la cald, are p.t. = 50-80 C.

Se utilizeaza ca agent de marirea consistentei in unguente.

Naftalanul este un produs format din amestec de hidrocarburi, obtinut din petrol naftalenic din Caucaz se recomanda ca baza de unguent.

Parafina este un amestec de hidrocarburi saturate solide (n-parafine in special si mai putin izoparafine) obsinut prin distilarea petrolului si separat din fractiunile adecvate prin presare sau dizolvare si rafinare acida sau cu argila.

Se poate obtine si din uleiul produs la distilarea distructiva

a sisturilor.

Parafina este constituita din hidrocarburi saturate aciclice,

cu lanturi drepte (C₂₂-C₃₅).

Se prezinta ca o masa solida, cu structura cristalina translucida,

inodora, insipida, onctuoasa, cu p.t. = 50-57 C; este inerta din punct de vedere chimic, insolubila in apa, alcool, solubila in eter si cloroform.

Se utilizeaza ca excipiente de marire a consistentei in bazele de unguent.

Se poate steriliza prin caldura uscata.

Parafina lichida (Paraffinum liquidum, FR) se mai numeste ulei de parafina sau ulei de vaselina sau ulei mineral.

Se obtine din petrol prin colectarea fractiunii cu viscozitate controlata si poate fi fabricat in diferite domenii de viscozitati si densitati.

Parafina lichida este un amestec de hidrocarburi saturate lichide: aciclice, cu lanturi drepte sau ramificate si naftenice; se prezinta frecvent in doua variante:

sortul vascos (paraffinum subliquidum), cu o viscozitate de cel putin 100 mPa s; contine mai mult n-parafine;

sortul .usor. (paraffinum perliquidum), cu o viscozitate de cel putin 65 mPa s; contine hidrocarburi saturate lichide.

FR X inscrie primul sort, cel vascos. Se prezinta ca un lichid incolor, viscos, uleios, inodor, insipid, lipsit de fluorescenta la lumina zilei; este insolubil in apa si alcool, solubil in eter si cloroform; densitate relativa: 0,810-0,875 si viscozitate cuprinsa intre 110-230 mPa.s.

Se utilizeaza ca excipient pentru bazele de unguent, in asociere cu vaselina, parafina solida, lanolina etc., schimba consistenta bazelor de unguent, care devin mai putin vascoase.

2. Lipogeluri

a. Gliceride naturale

Uleiuri vegetale si grasimi animale

Uleiurile vegetale sunt numite si uleiuri fixe. Se obtin prin trei procedee, din semintele sau pericarpul fructelor:

1. presare la rece

2. presare la cald

3. extractia cu solventi

Uleiurile vegetale contin in principal trigliceride, cu formula generala: CH₃-(CH₂)n-COOH, astfel: acidul lauric: C₁₂; acidul miristic: C₁₄, acidul palmitic: C₁₆, acidul stearic: C₁₈, acidul arahidic: C₂₀.

Principalii acizi grasi nesaturati sunt:

acidul oleic: C₁₈ cu o legatura dubla:CH₃-(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-COOH

acidul linoleic: C₁₈, cu doua legaturi duble:

CH₃-(CH₂)₄-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₇-COOH

acidul linolenic: C₁₈, cu 3 legaturi duble:

CH₃-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH-CH₂-CH=CH-(CH₂)₇-COOH

Uleiurile vegetale sunt lichide mai mult sau mai putin colorate si vascoase, uleiul de cacao este solid in zona temperata. Sunt insolubile in apa si alcool, mai solubile in solventi organici ca: benzen, cloroform, eter etc.

Se pot oxida usor, daca uleiurile contin acizi grasi nesaturati in cantitate mare; sub influenta oxigenului din aer formeaza peroxizi, soarelui, de soia, de ricin, de masline, susan, arahide, migdale dulci, seminte de bumbac. Fiind excipienti lichizi, pentru a forma o baza de unguent se asociaza cu excipienti ce au p.t. crescut: ceruri, parafine si produse moi ca vaselina, lanolina, pentru a scade punctul de topire a unguentului la temperatura corpului.

Axungia (Adeps suillus) este un produs semisolid alb, omogen, p.t. = 38-41 C; emulsioneaza 7,1% apa, dar prezinta un proces de autooxidare rapid. S-a incercat o stabilizare cu 3% benzoe: axungia benzoinata.

Are afinitate pentru piele si cedeaza usor substantele dispersate, dar a fost inlocuit cu alti excipienti moderni, mai stabili.

b. Gliceride derivate din gliceride naturale

prin procedee de hidrogenare, alcooliza cu propilenglicoli, gliceroliza, se obtin:

gliceridele poliglicolizate nesaturate, hidrodispersabile;

uleiurile hidrogenate;

gliceridele semisintetice solide (Adeps solidus) cu proprietati hidrofile;

uleiuri poliglicolizate saturate;

trigliceride cu lant mediu etc. (fig. 55).

Fig. 3. Fabricarea de gliceride derivate din gliceride naturale

(LE HIR A. . 1997; KARLSHAMNS . Shea butter family . 2000)

Ceara galbena (Cera flava, FR X) este produsul obtinut prin topirea fagurilor de albine (Apis melifera, Apideae).

In principal, ceara contine trei tipuri de constituenti:

70-75% esteri ai alcoolilor superiori (C₂₆-C₃₂) cu acizi liniari si saturati pari (C₁₄-C₂₀) ca:palmitic, hidroxipalmitic si cerotic; (miricina sau palmitat de miricil);

14% acizi grasi liberi, in special acizi liniari si saturati pari (C₁₄-C₃₀);

12% hidrocarburi corespunzatoare alcoolilor de ceara (carburi liniare si saturate in C₂₇, C₂₉ si C₃₁);

cantitati mici de alcooli liberi si fitosterina.

Acesti compusi ii imprima un caracter lipofil.

Se prezinta ca o masa solida, cu aspect uniform, cu fractura mata si granuloasa, de culoare galbena pana la brun, cu miros slab, caracteristic, insipida. Are p.t. = 62-65 C, Ia = 17-22, indice de saponificare 83-104 si

indice de peroxid de cel mult 5; insolubila in apa.

Din ceara galbena se obtine ceara alba, oficializata in alte farmacopei: dupa topire la 110-120 C, ceara este albita pentru a distruge germenii si a elimina unele deseuri vegetale; frecvent se trece peste argile si carbune, apoi este expusa la soare.

Ceara este un solid de culoare alba, mata, cu suprafasa lucioasa, insolubila in apa, solubila in uleiuri fixe si uleiuri volatile.

Ambele sorturi nu se utilizeaza singure ca baze de unguent, datorita consistentei solide. Se asociaza cu alti excipienti pentru a creste consistenta bazei de unguent si a punctului de topire. Mareste capacitatea de emulsionare a apei in asociere cu vaselina.

Cetaceu (cetaceum, FR X), spermaceti, spermantet este un alt excipient de natura animala, o ceara cristalina care provine din cavitatile craniene si pericraniene ale casalotului (Physeter macrocephalus).

Componentul principal il constituie palmitatul de cetil, un ester al alcoolului cetilc cu acidul palmitic, mai contine si miristat de cetil.

Se prezinta ca o masa solida, de culoare alba, cu aspecto cristalin si structura lamelara, care cliveaza usor in foite translucide, sidefii, onctuoase la pipait, cu miros slab, caracteristic si gust fad, nu lasa pata pe hartie.

Este insolubil in apa si alcool rece, solubil in uleiuri grase, uleiuri volatile si alcool fierbinte.

Umectat cu alcool sau cu ulei vegetal, devine usor pulverizabil.

Are indicele de aciditate de cel mult 2, indicele de perxido de cel mult 8, de saponificare 115-135 si punct de picurare 43-50 C.

La aer si lumina rancezeste, de aceea indicele de perxido se va controla anual (se coloreaza in galben).

Ca si ceara, cetaceul se asociaza cu alti excipienti pentru a forma baze de unguente: uleiuri vegetale, vaselina, parafina lichda, in scopul de a se obtine consistenta semisolida.

Acidul oleic, acid 9-octodecanoic (acid elaic, acid oleinic). Se obtine din seu si alte grasimi comestibile.

In mod obisnuit contine si cantitati variabile ale altor acizi grasi ca linoleic si stearic.

Rezulta ca subprodus de la fabricarea acizilor stearic si palmitic.

Acidul oleic (C18 si o legatura dubla) fiind nesaturat se autooxideaza foarte usor. Reactioneaza cu alcalii, formand sapunuri cu rol de emulgatori L/H.

Sarurile de calciu si magneziu sunt insolubile in apa, fiind deci emulgatori de tipul H/L.

In concentratie de 2-5%, acidul oleic este un bun promotor de absorbtie, sub forma de oleat de sodiu.

In bazele de unguent oleaginoase se utilizeaza acizii grasi alifatici saturati, ca acidul stearic.

Stearina (Stearinum, Acidum stearicum, Acidum stearnicum, FR X)

Produsul este un amestec de acizi grasi superiori, constituit in principal din acid stearic si acid palmitic.

Se prezinta ca o masa solida dura sau pulbere cristalina alba, onctuoasa, sau slab galbuie (produsele mai vechi), cu un miros slab, caracteristic.

Are indicele de aciditate = 200-210, de iod = 4, de saponificare = 200-210 si p.t. = 56-70 C.

Singur nu poate fi o baza de unguent; se asociaza cu uleiurile vegetale si minerale pentru prepararea de unguente

emoliente si creme.

Dintre toti excipientii descrisi in aceasta grupa, numai vaselina este si baza de unguent. Ceilalti excipienti lichizi, semisolizi sau solizi nu se pot folosi singuri, trebuie sa se asocieze cel putin doua componente, pentru a forma o baza de unguent adecvata. Produsele se topesc si se

amesteca pana la racire.

Siliconele

Se mai numesc poliorganosiloxani, polisiloxani, silastic.

Sunt o categorie aparte de substante organice, polimeri sintetici ai siliciului, ce contin lanturi in care atomul de oxigen alterneaza cu atomul de siliciu, cu grupari organice sbstituite, frecvent metil sau fenil, atasate la fiecare atom de siliciu.

Se prepara sintetic, prin condensarea silanolilor alchilati sau arilati.

Se disting patru grupe:

uleiuri de silicone,

grasimi de silicone;

rezine de silicone;

cauciucuri de silicone.

Diferitele tipuri de silicone au urmatoarele proprietati:

hidrofilie mare;

stabilitate la temperaturi crescute (300 C); scazute si la lumina;

inertie chimica mare;

rezistente la aer si agenti oxidanti; doar clorul, acizii si

bazele concentrate ataca siliconele;

nu sunt toxice, nu au actiune fiziologica;

proprietatea de a se fixa pe numeroase tipuri de suprafete care devin hidrofobe, formand filme fine;

eficacitate ca agenti antispumanti.

Uleiuri de silicone

In ultimii ani, uleiurile de silicone au fost mult utilizate in formularea produselor pentru piele.

Uleiurile de silicone sunt lichide inodore, insipide, insolubile in apa, alcool, propilenglicol, uleiuri vegetale, parafina lichida, cu care nu se amesteca; de asemenea, nu se amesteca cu vaselina li ceara.

Se amesteca cu alcoolii cetilic si stearilic, cu stearina, untul de cacao, lanolina, monostearatul de gliceril, monostearatul de polietilenglicol 400, sapunuri, polietilenglicoli.

Uleiurile de silicone cu viscozitatea cuprinsa intre 30-500 mPas se utilizeaza ca excipienti pentru unguentele de protectie si cosmetice.

Bazele de unguent cu uleiuri de silicone prezinta proprietati similare cu bazele de unguent de hidrocarburi, sunt produse hidrofobe, cu actiune de suprafata.

Baze de absorbtie de tip H/L

In general, aceste baze de unguent sunt formate din excipienti anhidri, dar care au proprietatea de a emulsiona cantitati mari de apa, mentinandu-si consistenta semisolida de baza de unguent.

Aceste baze de unguent contin emulgatori cu HLB cu valori mici.

Cei mai utilizati excipienti pentru a obtine baze de absorbtie de tip H/L anhidre sunt: lanolina anhidra si derivati, steroli (colesterol), eucerit, ceara alba, ceara galbena, alcoolul cetilic, alcoolul stearilic, alcoolul cetilstearilic.

1. Lanolina anhidra (Adeps lanae anhydricus FR X, Cera lanae, Cera lanae ovis). Este materia grasa si purificata obtinuta din grasimea de pe lana de oaie si are o compozitie chimica extrem de complexa, asemanatoare cerurilor si nu grasimilor, cu denumirea corecta de Cera lanae.

Contine:

acizi grasi liberi si hidrocarburi 1-2%;

alcooli liberi, neesterificati: colesterol si izocolesterol 3-4%;

esteri ai acizilor grasi steroidici si terpenici 95%;

apa cel mult 0,25%;

esteri ai colesterolului si oxiacizi grasi 16-18%;

esteri ai acidului miristic si cerotic cu alcoolii cetilic,cerilic, carnaubic, cerotic, lanoceric, lanopalmitic si palmitic, unii dintre acizi fiind si liberi.

Se prezinta ca o masa vascoasa, onctuoasa, cu aspect filant, de culoare galbena pana la brun inchis, cu miros caracteristic, are p.t. 36-42 C, indice de aciditate cel mult 1, de iod 18-32, de peroxid cel mult 6, de saponificare 94-106.

Lanolina este insolubila in apa, dar se amesteca cu lichidele apoase, pe care le emulsioneaza, in proportie de 2-3 ori greutatea sa; putin solubila in alcool rece, mai solubila in alcool fierbinte, solubila in eter si cloroform; este relativ stabila la rancezire dar in stare hidratata, sub

influenta aerului, luminii si caldurii se altereaza mai usor. FR X prevede baza de unguent: Lanolina hidratata, ce contine 25% apa. Poate emulsiona glicerol pana la 140%, alcool diluat pana la 40%.

Un dezavantaj important este reprezentat de potenta sa alergena. Compusii specifici responsabili pentru alergia la lanolina sunt inca necunoscuti, totusi mare parte din lanolina, care este alergena, este formata din fractiunea alcoolilor de ceara de lana.

Lanolina produce sensibilizarea cutanata si are o reactie pozitiva la .testul cu lanolina., atribuit impuritatilor.

Lanolina de buna calitate, purificata in mod corespunzator, fara urme de oxidanti, este bine tolerata de piele; ea nu impiedica pierderea apei transdermice, nu are efect ocluziv pronuntat ca vaselina.

Fata de bazele de unguent oleaginoase poseda o capacitate superioara de penetratie si de cedare a substantelor medicamentoase; dar prezinta totusi o penetratie transepidermica redusa, de aceea se preteaza ca excipient pentru baze de unguent ca actiune de suprafata, protectoare.

Absorbtia transcutanata este favorizata de asocierea cu produse lipofile fluide sau solutii apoase. In general, se indica sa nu se utilizeze o proportie mai mare de 5% lanolina, in bazele de unguent anhidre, pentru

a nu se obtine produse prea adezive. Frecvent, lanolina se asociaza cu vaselina si formeaza o baza de unguent cu mare capacitate de emulsionare a apei, cand se obtin baze de unguent-emulsii de tipul H/L sau creme hidrofobe.

Astfel este unguentul simplu prevazut de FR X, format din lanolina 10% in vaselina.

Lanolina se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina, la loc racoros, pana la cel mult 25 C; se admite adaugarea de antioxidanti.

FR X mentioneaza ca in formulele magistrale in care se prescrie .lanolina. se va utiliza .lanolina hidratata.

Principalele dezavantaje ale lanolinei ca: mirosul specific, caracterul filant, adezivitatea mare, potentialul alergenic au determinat purificarea sau prelucrarea ei industriala pentru obtinerea de derivati de lanolina, cu calitati imbunatatite (fg. 1).

Fig. 1. Principalii derivati obtinuti din lanolina (LE HIR A. . 1997)

2. Alcoolii de lanolina sau alcoolii din lana . reprezinta fractiunea nesaponifiabila din lanolina cu p.t. 54-58 C, care este constituita in principal din: colesterol 22-35%, colestanol 2,5-5,1%, agnosterol 5,3%, laurosterol 21,3-26,6%.

Se prepara prin saponificarea acizilor grasi, extractia portiunii nesaponificabile cu solventi organici si in final prin rafinare. Prin aceasta metoda, randamentul de alcooli de lanolina ajunge la 50%.

Produsul se prezinta sub forma unei mase de culoare galben-deschis, pana la brun-deschis, asemanator cerii, friabil, cu fractura stralucitoare si omogena, care la incalzire devine plastic si poate fi malaxat in mana.

Alcoolii de lanolina sunt solubili in eter, eter de petrol si etanol anhidru la fierbere, insolubili in apa. Se utilizeaza in emulsii si unguente ca emulgatori de tipul H/L, dar pot stabiliza si tipul L/H.

Alcoolii de lana sunt preferati in locul lanolinei deoarece formeaza produse cu aspect placut, mai deschise la culoare si fara mirosul specific.

3. Steroli: dintre acestia se utilizeaza: colesterolul, lanosterolul, oxi- si izocolesterolul.

Colesterolul (Cholesterolum, FR X) este o pulbere cristalina, alba sau alb-galbuie, sau foite cristaline sidefii, fara miros si gust, p.t. = 147-150C. Se dizolva usor in produse grase.

Capacitatea de emulsionare a bazei de unguent ce contine colesterol este micsorata daca ea contine ceara si cetaceu.

Adaosul de uleiuri vegetale, alcooli grasi esteri ai aciduluioleic, parafina lichida maresc capacitatea de emulsionare a apei, cu scaderea consistentei bazei de unguent.

Asocierea colesterolului la vaselina mareste cifra de apa a acesteia de la 11-12% la 100% (cu 1% colesterol), la 150% (cu 1,3 % colesterol), la 250% (cu 3,3% colesterol) si la 500% (cu 5% colesterol).

In parafina lichida cifra de apa ajunge la 700%, cu 25% colsterol.

4. Esterii acizilor grasi cu alcoolii se utilizeaza ca emulgatori de tip H/L in baze de absorbtie; sunt derivati neionogeni, cu HLB scazut.

Se utilizeaza: monostearatul de gliceril, esteri ai acizilor grasi cu sorbitanul (span-uri), esteri ai acizilor grasi cu glicolii.

monostearatul de dietilenglicol . are HLB = 2,7; se utilizeaza in concentratii de 2-5% in emulsii si unguente de tip H/L;

distearatul de dietilenglicol cu p.t. 54 C, masa ceroasa, solubila in uleiuri grase si grasimi;

monolauratul de dietilenglicol are HLB = 6,1;

miristatul de izopropil: lichid uleios, pusin vascos, stabil, miscibil cu parafina lichida si uleiurile vegetale;

palmitatul si stearatul de izopropil sunt produse vascoase, cu capacitate de emulsionare.

5. Alcoolii grasi

Sunt excipienti care se asociaza frecvent in bazele de unguent pentru a diminua senzatia grasa, cresc consistenta si capacitatea de emulsionare a apei; sunt bine tolerati si usor de etalat pe piele.

alcoolul oleic;

alcoolul cetlic sau hexadecanolul;

alcoolul stearilic sau octadecanolul;

alcoolul cetostearilic (Alcoholum cetylstearylicum, FR X)-are denumirea comerciala de Lanette 0.

Se prezinta ca o masa sau lamele albe sau alb-galbui, cu aspect cristalin, de consistenta solida, onctuoasa, fara gust, miros slab caracteristic; insolubil in apa; miscibil

In stare topita cu uleiurile vegetale, parafina lichida si lanolina anhidra topita.

Se utilizeaza ca excipient pentru baze de unguent, intra in formula la: unguentul emulgator (FR X) si la alcool cetilstearilc emulgator (FR X).

5.1 Baze de unguent emulgatoare de tipul L/H

Aceste baze de unguent sunt constituite din excipienti lipofili la care se asociaza emulgatori de tipul L/H, cu valori HLB mari. Datorita acestor emulgatori pot include cantitati considerabile de apa si formeaza unguente-emulsii de tip L/H sau creme hidrofile sau lavabile.

In funcsie de caracteristicile emulgatorului utilizat, se pot clasifica in baze de unguent: anionice, cationice si neionice.

De obicei, in formula acestor baze de unguent alaturi de emulgatorul

primar se mai asociaza si un emulgator secundar, in general un alcool gras cu masa moleculara mare, numit si co-surfactant sau esteri ai acizilor grasi cu polioli, pentru a se obtine o consistenta semisolida si a asigura stabilitatea cremelor de tip L/H, care provin din aceste baze. Amestecul emulgator si coemulgator se numeste ceara emulgatoare (emulsyfing wax).

Pentru a garanta plasticitatea si extensibilitatea bazelor de unguent emulgatoare, ele trebuie sa contina o proportie importanta de substante lipofile ca: uleiuri vegetale, parafine, silicone modificate etc.

Comparativ cu bazele de unguent lipofile si cu bazele de absorbtie de tipul H/L, bazele de absorbtie de tip L/H (numite si baze emulgatoare) prezinta o capacitate de penetrare si de cedare mai mare pentru substantele medicamentoase.

Aceste proprietati se explica prin faptul ca emulgatorul de tip L/H emulsioneaza lipidele filmului hidrolipidic al pielii, favorizand astfel contactul cu suprafata epidermului si trecerea barierei lipidice.

Bazele emulgatoare de tipul L/H se elimina usor de pe piele, prin spalare cu apa; in acest mod se facilitaza eliminarea lor de pe zona tratata, dupa timpul de contact necesar, pentru o actiune corecta a substantelor medicamentoase.

1. Emulgatori anionici

Un emulgator tipic L/H este laurilsufatul de sodiu, la fel si cetilstearilsulfatul de sodiu.

Emulgatori anionici similari includ sapunurile alcaline: de stearat de sodiu, de potasiu, amoniu sau ale aminelor organice (trietanolamina sau propilamina).

2. Emulgatori cationici

Acest tip de emulgatori au o capacitate tensioactiva crescuta; partea activa a moleculei de surfactant este in general o sare de amoniu cuaternar, incluzand de obicei un derivat al unui acid gras, de exemplu: clorura de dilauril-dimetlamoniu.

3. Emulgatori neionici

Prin caracterul lor neionic, acesti emulgatori sunt compatibili cu majoritatea substantelor. Emulgatorii neionici includ in molecula lor atat grupe lipofile, cat si grupe hidrofile, care sunt intr-un echilibru numit balanta hidrofil-lipofila (abrev. HLB).

5.2. Baze de unguent-emulsii. Creme

Bazele de unguent emulsionate sunt cele mai utilizate pentru formularile dermatologice si cosmetice. Prin adaugarea de apa in bazele de unguent de absorbsie, de tip H/L sau in bazele de unguent emulgatoare, de tip L/H, se obtin baze de unguent-emulsii de ambele tipuri, numite si creme, daca proportia fazei hidrofile este peste 10%.

Cremele ofera urmatoarele avantaje:

permit punerea in contact cu pielea, simultan, a substantelor medicamentoase liposolubile si hidrosolubile, dispersate in una din cele doua faze ale bazei de unguentemulsie, in functie de afinitate;

pot modula caracterele de ocluzivitate, uscare si de penetrare a substantelor medicamentoase de o forma mai precisa, datorita utilizarii de emulgatori moderni, cat si prin includerea in emulsii a unor excipienti cu functii proprii ca: lipozomi, ceramide, ciclodextrine, ciclosilicone;

in functie de cerintele dermatologice si cosmetice, se pot obtine variate formulari cu diferite consistente si tipuri: creme L/H sau H/L;

sunt cele mai preferate de pacienti, fata de celelalte tipuri de baze de unguent: ele se pot aplica usor pe piele si mucoase, nu greseaza pielea, nu pateaza (cu exceptia produselor care contin substante colorate);

se spala mai greu sau mai usor cu apa, dependent de tipul de crema.

5.3 Baze de unguent-emulsii de tip H/L. Creme grase

Bazele de unguent-emulsii de tip H/L se obtin prin adaugare de apa sau solutii apoase in baze de absorbtie de tip H/L.

In aceste baze de unguent, faza hidrofila este emulsionata ca faza interna.Pe piele dau o senzatie onctuoasa, formeaza un film gros si stralucitor.

Aceste baze de unguent au actiune lubrifianta, emolienta si protectoare, mai mare decat a cremelor de tip invers,

5.4 Baze de unguent-emulsii tip L/H. Creme lavabile

Cremele lavabile sau cremele hidrofile sunt baze de unguent-emulsii tip L/H in care faza lipofila este emulsionata ca faza interna. Faza hidrofila predomina in raport de 80-90% si reprezinta faza externa, fiind formata din apa sau solutii apoase.

Faza hidrofila contine emulgatorul sau o parte a sistemului emulgator. Pentru a se asigura stabilitatea, este necesar sa se utilizeze diferite substante auxiliare ca: antioxidanti, umectanti, sisteme tempon, conservanti antimicrobieni. In faza lipofila a acestor baze de unguent intra: vaselina si parafina lichida la care se adauga unul sau mai multi alcooli grasi superiori, cu masa moleculara mare sau esteri ai acizilor grasi cu polioli, care stabilizeaza tipul de emulsie L/H si confera consistenta produsului.

5.5.Baze de unguent cu stearina. Creme de lapte

Aceste baze sunt constituite din: acid stearic, un ulei vegetal si apa. Emulsia este stabilizata prin actiunea emulgatoare a unui stearat alcalin format cu: amoniac diluat 10%, trietanolamina 1-4%, solutii de carbonat de sodiu sau de potasiu 1-2%.

Acest sapun se formeaza  in situ , in cursul prepararii cremei, prin reactia acidului stearic cu substantele alcaline si are rol de emulgator de tip L/H.

In aceste baze se includ agenti umectanti ca: glicerol, propilenglicol.

Mai pot contine si alte componente lipofile ca: ceara, cetaceu, uleiuri vegetale, uleiuri volatile

Desi utilizarea acestor creme, cu caracter evanescent, este foarte generalizata in cosmetica, ele nu pot fi folosite in dermatologie, datorita caracterului alcalin; au un pH = 7,5-9.

Diferite baze de unguent industriale contin emulgatori neionici ca: span-uri si tween-uri. In general, acesti doi emulgatori se utilizeaza in asociere pentru a stabiliza mai bine sistemul emulsiv. Proportiile de span si tween se stabilesc

in functie de valoarea HLB necesara conform relatiei:

HLB = 20 (1- S/IA), in care:

S = cifra de saponificare a esterului

IA = indicele de aciditate

In diferite formule, tween-urile se asociaza cu alcoolul cetilic, cand se formeaza un emulgator complex, de tipul L/H.

Tween-urile sunt compatibile cu multe substante medicamentoase, diferiti solventi polari si nepolari, dar sunt incompatibili cu: rezorcina, fenoli, salicilati si unii agenti conservanti.

5.6 Baze de unguent mixte. Creme mixte

Bazele de unguent mixte sunt numite si creme amfifile.

Aceste creme mixte se obtin cu emulgatori ca fosfolipidele si au un caracter H/L sau L/H, in functie de apa disponibila: ele pot fi diluate de cele doua faze: lipofila, respectiv hidrofila. Se folosesc fosfolipide naturale ca lecitinele sau

sintetice de tipul triesterilor acizilor grasi ai orto-fosfatului

5.7 Baze de unguent gelificate

Bazele de unguent din aceasta grupa se obtin din lichide care pot fi gelificate cu diferite substante. Gelurile obtinute sunt transparente sau opace si se clasifica in doua grupe:

. geluri de surfactanti;

. geluri de substante macromoleculare.

5.8 Geluri de surfactanti

Dupa cum s-a prezentat la structura bazelor de unguent, aceste geluri se obtin dintr-un amestec ternar: apa-ulei-surfactant sau cuaternar, in care intra si un co-surfactant.

In aceasta categorie pot fi incluse .gelurile pentru dus., in care surfactantul formeaza o retea tridimensionala, conferind si viscozitate mare: de exemplu alchilaminobetaina (TagatR . Betaina L7, lauriletersulfatul de sodiu, colorant, parfum, conservant si apa)

5.9 Geluri de substante macromoleculare

In functie de vehiculul utilizat se impart in doua grupe:

organogeluri sau geluri anhidre;

hidrogeluri sau geluri hidratate.

Organogeluri si excipienti

Termenul de .organogel. indica un sistem dispers care include un solvent organic ca lichid component si un agent de gelificare. Sistemele disperse obtinute sunt semisolide si se utilizeaza ca baze de unguent.

In aceasta categorie se includ trei baze:

. bazele de unguent cu polietilenglicoli, care sunt baze anhidre;

. unele geluri neapoase, preparate cu solventi organici anhidri miscibili cu apa: alcool, glicerol, propilenglicol si un agent gelificant;unele geluri lipofile sau lipogeluri.

Polietilenglicolii (PEG-uri) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa si au formula generala:HO-CH2-(-CH2-O-CH2-)_n-CH2OH, in care .n. este numarul mediu al grupelor de etilenoxid.

Sunt produse lichide, moi sau solide, nevolatile, solubile in apa sau miscibile cu apa (cele lichide) si relativ inerte din punct de vedere chimic, cu masa moleculara care variaza de la cateva sute la cateva mii. Sinonime: macrogoli sau carbowax-uri. Sunt produsi neionici, foarte stabili, nu se altereaza si nu se oxideaza.

Produsul cu masa moleculara 1500 prezinta o consistenta semisolida si poate fi utilizat si singur ca baza de unguent.

Totusi, rezultate mai bune se obtin prin amestecarea de PEG-uri lichide cu sorturi solide, in raport de 1:1, astfel este unguentul cu macrogoli oficializat in diferite farmacopei.

Unguentul cu macrogoli

Sinonime: unguent cu polietilenglicol, inscris in FR X.

Contine:

Macrogol 400 50g

Macrogol 4000 50g

O alta baza de unguent anhidra este unguentul de glicerina, preparat prin gelificarea amidonului in glicerol.

Unguent de glicerol

Baza de unguent este cunoscuta si sub numele de glicerolat de amidon sau glicerogel de amidon.

Contine:

Amidon 7g

Glicerol 93g

p-hidroxibenzoat de metil 0,18g

p-hidroxibenzoat de propil 0,2g

Apa 7g

Este o baza de unguent anhidra, un organogel, deoarece apa prevazuta in formula se evapora in timpul prepararii gelului.

Glicerogelul de amidon se utilizeaza ca emolient sau ca baza de unguent hidrofila pentru diferite substanse medicamentoase cu actiune topica: vitamina A, acid salicilic, oxid de zinc etc.

. Cea de-a treia categorie de organogeluri folosite ca baze de unguent sunt geluri lipofile (lipogeluri), preparate din uleiuri si grasimi mineale, animale sau vegetale ca: parafina lichida, uleiuri de silicone, miristat de izopropil, ulei de soia, ulei de porumb si agenti gelifianti ca: surfactanti de tipul H/L:

. esteri ai sorbitanului (grupul span-ului);

. esteri ai glicerinei cu acizii grasi (grupurile de Tegin-uri)

Astfel, dependent de prezenta sau nu a apei, pot fi: unguente (geluri lipofile), unguente-emulsii de tipul H/L sau creme de tipul H/L. Daca agentul gelifiant este intr-o proportie mica se pot obtine si forme fluide (lotiuni).

Hidrogeluri si excipienti

Hidrogelurile reprezinta o clasa importanta de baze de unguent hidrofile, cu un continut mare de apa: 80-95%, obtinute prin hidratarea si umflarea substantelor macromoleculare in apa, care formeaza o retea prin legaturi: fizice, chimice (covalente) si prin reticulare.

Sunt mult preferate ca baze de unguent si pentru unguentele oftalmice, pielea lezata si alte mucoase. Hidrogelurile prezinta o buna capacitate de cedare a substantelor. Capacitatea de penetrare a hidrogelurilor este redusa, de aceea sunt utilizate in principal pentru tratamentele superficiale.Sunt bine tolerate de piele si mucoase.

I.Hidrogeluri anorganice

Hidroxid de aluminiu coloidal (Baymal)

Se utilizeaza gelul bifazic de hidroxid de aluminiu, obtinut prin reactia de precipitare dintre o sare solubila de aluminiu cu o baza sau un carbonat. Dupa maturare, isi schimba structura amorfa intr-o forma cristalina. Este un polimer liniar cu aspect de fibrile microcristaline cu un diametru de aproximativ 50 nm.

Prin uscare trece intr-un produs asemanator cu boemita:AlO(OH).

Aerosil

Este un dioxid de siliciu coloidal, numit si silice, folosit ca gel in concentratie de 8%; in apa formeaza un gel transparent consistent, datorita numeroaselor grupari silanol de la suprafata particulelor. Gelul este bine tolerat

de piele si mucoase, cu exceptia mucoasei oftalmice.

Bentonita

Silicat de aluminiu hidratat cu formula Al2O3 4SiO2 H2O, are in strucura sa stratificata punti de oxizi sau cationi care fixeaza apa, marindu-si volumul de 10-20 de ori. Gelul obtinut este tixotrop, are sarcina negativa si pH=8-10.

Capacitatea de a forma geluri e conferita prin adaosul de mici cantitati de substante alcaline (se formeaza bentonita alcalina).

Pentru a evita pierderea apei se adauga: glicerol 4-5%, solutie de sorbitol 70%, 5-10%;

Hidrogelul de bentonita este stabil, usor de aplicat, filmogen si lavabil cu apa.

Veegum

Silicat de aluminiu si magneziu coloidal, obtinut prin purificarea montmorilonitelor. Absoarbe cantitati de apa mai mari decat bentonita. Se asociaza cu glicerol, sorbitol, propilenglicol, laurilsulfat de sodiu, tween 80. Se

utilizeaza in proportie de 10% pentru a forma un gel stabil, care aplicat pe piele produce un film transparent si flexibil.

II. Hidrogeluri organice

Amidon

Polimer natural obtinut din seminte de grau, orez, porumb sau tuberculi de cartof. Macromolecula este formata din amiloza si amilopectina. Capacitatea de gelificare depinde de procentul de amiloza si de temperatura, de sortul de amidon. Temperatura de gelificare este de 75º. FR X prevede unguentul cu glicerina, care a fost descris la bazele de unguent anhidre, hidrofile.

Tragacanta

Hidrogelul de tragacanta 10% a fost utilizat ca baza de unguent si ca excipient aglutinant. Astazi se foloseste mai rar singur, in general se poate asocia cu alte macromolecule, pentru a mari viscozitatea.

Pectina

Poate fi utilizata ca baza de unguent, in concentratie de 8%, prin umectare cu o cantitate dubla de glicerol si apa, la cald; pH aproximativ 4.

Alginatii

Alginatul de sodiu se utilizeaza in concentrasie de 3% pentru formarea unor geluri transparente, a caror viscozitate variaza cu temperatura, pH-ul. Gelul are viscozitatea maxima la pH=7.

Chitozan si derivati

Chitozanul este polimerul natural cel mai raspandit de pe glob; el poate fi adaptat pentru prepararea de forme farmaceutice din cauza ca este biocompatibil, biodegradabil si netoxic. Este utilizat pentru prepararea de hidrogeluri cu eliberarea controlata, pe piele, a steroizilor sau de geluri orale cu ampicilina.

III. Hidrogeluri cu polimeri semisintetici

Metilceluloza (MC)

Formeaza hidrogeluri in concentratie de 3-6%, care au caracter pseudoplastic; concentratia variaza in functie de gradul de polimerizare, iar viscozitatea gelului scade proportional cu cresterea temperaturii pana la 50 C. De la 60-90 C are loc o floculare cu coagulare reversibila.

Adaosul de alcool, glicerol, glicoli sau oze mareste viscozitatea hidrogelului.

Alcoolul nu trebuie sa depaseasca concentratia de 55-60c, deoarece produce coagularea macromoleculei.

Ca baza de unguent oftalmic, hidrogelul de metilceluloza trebuie sa fie perfect transparent, proprietate obtinuta prin pastrarea la 4 C timp de 1-2 zile.

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC)

Solutia 2% de HPMC 4500 gelifica la 65 C, spre deosebire de MC

4500, care gelifica la 50 C.

Carboximetilceluloza sodica (CMC sodica)

Se utilizeaza in concentratii de 5-15% dependent de gradul de polimerizare;

Hidrogelurile de CMC-sodica sunt pseudoplastice, iar in concentratii de 5-6% CMC sunt tixotrope.

IV. Hidrogeluri cu polimeri sintetici

Alcoolul polivinilic

Se utilizeaza in concentratii de 20-25% si se prepara la cald. Poate fi folosit in concentratii de 10% in apa, cu adaus de glicerol 10%, alcool 20-25% sau propilenglicol 5-10%. Hidrogelul fara agent umectant produce pe piele, dupa evaporarea apei, o pelicula fina, transparenta aderenta, elastica, care nu influenteaza schimburile normale ale pielii.

Carbopolii

Se utilizeaza sorturile 934, 940, 941, rar 1342. Carbopolul formeaza geluri in concentratii de peste 0,5% si neutralizare cu o substanta alcalina. Gelurile sunt clare, transparente si vascoase.

1. Adjuvanti si aditivi

1.1.Antioxidanti

Concentratia de antioxidant este de 0,1%. Astfel, pentru faza lipofila se utilizeaza: tocoferolii, esterii acidului galic (etil-, propil- sau dodecil gala]i), alcoolul coniferilic, acidul nondihidroguajoretic (NDGA), butilhidroxi-anisolul (BHA), butilhidroxitoluenul BHT). In unguentele-emulsii (creme) de tip L/H se asociaza substante reducatoare solubile in apa ca: acidul ascorbic, metabisulfiul de sodiu, cisteina, pirosulfitii. Antioxidantii selectati trebuie sa fie compatibili cu substantele medicamentoase dispersate in baza de unguent si sa le asigure

stabilitatea chimica.

1.2. Agenti chelatanti

Au rolul de a complexa eventualele urme de metale grele din materiile prime (inductoare ale proceselor de oxidare). Se utilizeaza EDTA si sarurile de sodiu si calciu.

1.3. Sisteme-tampon

Pentru controlarea pH-ului, care are rol in obtinerea efectului terapeutic.

1.4.Conservanti antimicrobieni

alcooli: alcool etilic 15-20%, alcool benzilic 0,5-1%, clorbutanol (alcool triclorter]iar butilic) 0,5%;

fenoli: benzofenol 0,5%, timol 0,1-0,2%;

esteri ai acidului benzoic: p-hidroxibenzoatul de metil 0,02%, p-hidroxibenzoatul de propil 0,02%;

acizi si saruri: acid sorbic 0,1%, acid benzoic si sarea de sodiu 0,1%;

derivati organo-mercuriali: boratul de fenilmercur 0,002%, trimersal 0,01%;

saruri de amoniu cuaternar: clorura de benzalconiu 0,01%.

1.5.Emulgatori

Aceste substante auxiliare se adauga in unguentele-emulsii. Au o mare importanta pentru stabilizarea cremelor, ca sa nu separe cele doua faze. Emulgatorii au fost descrisi la bazele de unguent-emulsii si sunt clasificati in

4 grupe: anionici, cationici, neionici si amfoteri. Cei mai utilizati sunt emulgatorii neionici.

Cei mai folositi sunt:

. esterii partiali ai sorbitanului;

. esteri de polioxietilen sorbitan;

. esteri ai acizilor grasi cu polietilenglicolul;

. alcooli grasi polioxietilenati;

. esteri ai sucrozei;

. emulgatori derivati de silicone.

1.6.Agenti umectanti

Umectantii sunt inclusi in faza hidrofila a unei baze de unguent-emulsie sau in hidrogeluri in proportie de 10% sau mai mult. Acestia au rolul de a facilita dizolvarea sau dispersarea unor substante medicamentoase in faza hidrofila

a unguentului. De asemenea, au rolul de a micsora pierderea apei in produsul final, prin caracterul lor higroscopic si totodata realizeaza un produs mai acceptabil, mai putin gras.

Se utilizeaza: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi 10%, solutia de sorbitol, lactat de sodiu si unii surfactanti ca tween-urile. Sorbitolul in

concentratie de 3-5% este un bun umectant, iar la 10-20% este si emolient.

Substante cu rol de ameliorare a consistentei cu punct de topire ridicat si

au rolul de a mari consistenta bazei de unguent.

Ceara de albine, parafina, alcoolul cetilic, cetaceul, ceara de carnauba.

1.7.Coloranti

In bazele de unguent se pot adauga coloranti adecvati, pentru a distinge diferitele concentratii ale aceleiasi substante medicamentoase, din produsele industriale.

1.8.Agenti de parfumare

In formulele unguentelor se introduc diferite uleiuri volatile si parfumuri, dupa ce emulsia formata a atins temperatura de 35 C, pentru a nu se evapora.

1.9.Promotori ai absorbtiei

Aceste substante se numesc: promotori ai absorbtiei, agenti de permeabilizare (engl. penetration enhancers).

. promotori de absorbtie polari: apa, alcoolul, acetona, propilenglicolul, hexilenglicolul, polioxietilenglicolii, dimetilsulfoxiful (DMSO . 1964), dimetilformamida (DMF . 1965), dimetilacetamida (DMA . 1965), acidul

2 pirolidon-5-carboxilc, taurodezocicolatul de sodiu, acizii biliari, EDTA si saruri, tween 80, derivaþii de N, N-dietil-m-toluamida, derivatii de hexametilenlauramida, crotamitonul, ureea, alcoolul tetrahidrofurfurilic, esteri ai

colinei, acilcornitina, ciclodextrine, derivati polioxietilenati;

. promotori de absorbtie nepolari (lipofili): acidul oleic, benzenul, cloroformul, alcoolul laurilic, ciclohexanul, uleiurile volatile, cineol, terpinol, L-mentol, ciclohexan, tetraclorura de carbon, azone (1987), miristatul de izopropil, uleiurile de silicone, 1-hexanolul, 1-octanolul, N-decilalcoolul, alcoolul miristic, acizii: caproic, caprilic, capric, lauric, N-metil-pirolidona.