REACTII MEDIATE DE COMPLEXELE IMUNE

REACTII MEDIATE DE COMPLEXELE IMUNE

(reactii de tip III dupa clasificarea lui GELL si COOMBS)

Complexele imune se formeaza in mod normal in cursul raspunsului humoral prin unirea Atc. cu Atg.. Proportia moleculelor de Atg si Atc. in aceste complexe variaza in timp, deoarece cantitatea globala a Atg. scade progresiv in timp ce titrul Atc. creste. Initial exista un exces de Atg. Complexele sunt mici si in cantitate redusa. Dupa cateva zile, cand Atc. ajung in exces, complexele apar ca agregate macromoleculare insolubile si precipitabile care sunt indepartate rapid de fagocite. Intre aceste doua extreme exista o perioada in care Atg. sunt in exces moderat. In cursul acestei perioade se formeaza complexele solubile de talie intermediara care pot activa complementul (Fig.72)

Fig. 72 Reactia de tip III Hipersensibilitatea mediata de complexe imune

Complexele de acest tip pot fi patogene in anumite imprejurari, producand o RHS cu leziuni vasculare si tisulare (Fig.73)

In patologia veterinara antigenele participante la formarea de complexe imune patogene pot fi heterologe (virusuri, bacterii, fungi, paraziti animali, seruri animale) sau autologe, iar Atc pot fi de clasa IgG sau mai rar IgM. In functie de tipul de agresiune antigenica activarea complementului poate fi indusa pe calea clasica sau prin cea alternativa.

Complexele imune patologice se pot forma la nivelul unor organe-tinta ('in situ') pe seama unor Atg. ale acestora, sau in circulatia sistemica cu depunere tisulara secundara. Doua modele experimentale ilustreaza aceste situatii: fenomenul Arthus si boala serului.

Fig.73

Fenomenul Arthus (modelul de reactie prin CI formate in situ). A fost descris in 1903 la iepurii sensibilizati prin injectii subcutanate cu Atg, solubile (ser de cal). Dupa mai multe administrari se observa la locul injectiei o bula edematoasa dura, insotita de eritem si de mici hemoragii punctiforme care atinge maximul dupa 4-8 ore. Evolutia este uneori efemera (aproximativ 10-12 ore) sau alteori se insoteste de necroza locala.

Reactia poate fi declansata si pasiv la animalele nesensibilizate:

prin administrarea amestecului de Atg. si Atc. preparat in vitro;

prin administrarea s.c. a Atg. si i.v. a Atc. (reactie pasiva directa);

prin administrarea s.c. a Atc. si i.v. a Atg. (reactie pasiva indirecta);

Microscopic se observa leziuni arteriolare cu edem si extravazare de hematii in spatiul perivascular si agregate intraluminale de trombocite si de polimorfonucleare neutrofile (PMN). Folosirea experimentala de complexe Atg. Atc. marcate radioactiv, a permis evidentierea prezentei acestora impreuna cu PMN in peretele vascular intre stratul endotelial si membrana bazala (Fig.74).

Fig. 74  Fenomenul Arthus

Elementul central care produce leziunile din reactia Arthus este formarea complexelor imune (CI) la nivelul peretelui vascular. CI produc 2 relee de activare:

activarea complementului

activarea unor elemente figurate: trombocite, bazofile.

Activarea C' duce la formarea anafilatoxinelor C_3a si C_5a cu efect chemotactic intens asupra polimorfonuclearelor neutrofile (PMN). PMN infiltreaza puternic peretele vascular unde ingera o parte din CI si elimina enzime care produc leziuni necrotice vasculare.

Activarea celulelor duce la eliberarea de enzime vasoactive care produc cresterea debitului sanguin (cu aducerea de noi participanti la conflict) si a permeabilitatii vasculare locale (cu producerea edemului local).

Trombocitele se ataseaza pe CI prin intermediul unor receptori Fc. Trombocitele astfel activate secreta numeroase substante active si agrega intre ele cu formarea de microtrombi care obstrueaza vasele respective.

Fenomenul Arthus se deosebeste de anafilaxie: nu necesita fixarea prealabila a Atc. in tesuturi, nu este mediat de IgG, necesita activarea C' si a PMN, necesita mai multe ore pentru a se manifesta, etc. (tabelul 14)

Tabelul 14

Compararea intre anafilaxie si fenomenul Arthus

Fenomenul Arthus apare ca un exemplu de patologie locala prin complexe imune. Tulburarile pulmonare de tip Arthus pot fi observate printre persoane care practica anumite profesii prin care se expun la inhalarea repetata a unor antigene: in cazul alveolitei fermierilor antigenul este o specie de mucegai al fanului; asa numita maladie a crescatorilor de pasari este provocata de Atg. din excrementele unor pasari ca porumbei, papagali sau mai rar, pui de gaina. Reactiile de hipersensibilitate se manifesta prin crize de tuse cu dispnee severa care apar dupa circa 6- 8 ore de la inhalarea antigenului, fara asocierea unui bronhospasm (ca in astmul alergic) dar cu depunere de Ig si C' in peretele alveolar urmate de fenomene locale de tipul celor descrise mai sus. Diagnosticul etiologic poate fi afirmat prin teste de provocare constand fie din inhalarea unei solutii apoase de Atg. purificat (reproduce fenomenul clinic) fie din injectarea i.d. a Atg. (produc o reactie cutanata).

Boala serului (model de reactie de HS prin CI circulante)

A fost descrisa la iepuri de catre von PIRQUET in 1911, ca o reactie sistemica aparuta dupa injectii i.v. cu doze mari de proteine xenogenice (ser de cal, serum-albumina bovina, etc). In perioada cand vaccinarile umane se faceau cu heteroseruri imune (de ex. serul antitetanic sau antirabic) boala serului era observata destul de frecvent. Semnele clinice apar dupa 14-21 zile de la injectie cu febra, urticarie generalizata, edem facial, poliadenopatie, artralgii, hematurie. Fenomenele clinice se insotesc de neutropenie si de hipocomplementemie.

In aceasta reactie Atg. persista in circulatie unde se cupleaza cu Atc. pe masura aparitiei acestora. Complexele circulante se depun in vasele diverselor tesuturi unde determina hiperplazia endoteliului, hiperpermeabilitate si leziuni necrotice. Patogeneza leziunilor o aminteste pe aceea a reactiei Arthus (Fig.75):

fixarea si activarea C' cu afluxul ulterior al PMN;

atasarea si activarea trombicitelor;

Consecintele acestor activari sunt:

hiperemie;

vasopermeabilitate crescuta si edem;

leziuni vasculare induse de PMN;

Fenomenele se sting pe masura cresterii titrului Atc., care se insoteste de inversarea raportului Atg/Atc din circulatie si de formarea de CI macromoleculare care sunt retinute rapid de Mcf. din ficat si din splina. Dupa epuizarea Atg. din circulatie formarea CI inceteaza si prin aceasta si inducerea de noi leziuni, iar leziunile vechi regreseaza.

Modelul de mai sus ilustreaza o reactie acuta indusa de o doza masiva si unica de Atg. Repetarea injectiilor cu Atg. va intretine formarea de CI patogene in exces de Atg. si va duce la o reactie cronica a carei tinta principala va deveni glomerulii renali

Fig. 75  Boala serului

Depunerea CI si a unor componente ale C' poate fi evidentiata prin imunofluorescenta:

complexele solubile de talie mica se depun preferntial pe versantul extern al membranei bazale, producand o glomerulonefrita cu depozite extramembranoase. Accesul CI la membrana bazala glomerulara (MGB) este facilitat de 2 factori care permit un contact nemijlocit intre MGB si sangele glomerular; existenta normala a unor pori in stratul de celule endoteliale (reamintim ca celulele endoteliale care formeaza peretii capilarelor glomerulare sunt dispuse pe fata interna a MGB) si contractia celulelor endoteliale produsa de amine vasoactive, care mareste spatiile dintre aceste celule (Fig.76)

CI cu talie intermediara se depun mai ales in mesangium.

Boala serica cronica poate avea o evolutie severa daca injectiile cu Atg. sunt prelungite, cu instalarea unei insuficiente renale cu sfarsit fatal.

Bolile renale in care leziunile sunt produse de CI circulante constituie ponderea majoritara in cadrul afectiunilor renale cu componenta imuna din patologia umana.

Fig. 76  Leziuni renale (glomerulare) provocate de complexe imune circulante

Atg. poate fi heterolog (bacterii- ca de ex. streptococul, virusuri sau paraziti) sau autolog (acizi nucleici ca in cazul LED, Ig). Depunerea de CI poate fi observata pe oricare din fetele MGB: subendotelial sau subepitelial (intre MGB si podocite) atunci cand CI au traversat MGB. Astfel de complexe au fost de exemplu in LED (complexele ADN anti-ADN). Consecintele acestor depuneri sunt ingrosarea MGB, proliferarea endoteliala si alterarea filtrarii glomerulare.