Sindroame de fragilitate cromozomiala

SINDROAME DE FRAGILITATE CROMOZOMIALA

In aceasta categorie intra sindroame caracterizate printr-o instabilitate cromozomiala crescuta, o sensibiltate deosebita fata de anumite categorii de agenti mutageni si o susceptibilitate ridicata la neoplasme. Se apreciaza ca sensibilitatea crescuta fata de mutageni este datorata unei deficiente în repararea ADN, proces enzimatic complex care are loc în mai multe trepte. Incapacitatea de reparare a unor leziuni ADN poate fi datorata:

unui defect în sinteza enzimelor necesare repararii ADN;

oprirea accesului enzimelor din citoplasma în nucleu;

combinarii celor doua mecanisme.

Instabilitatea cromozomiala crescuta este evidentiata prin numarul mare de schimburi între cromatidele surori (SCE=sister chromatid exchanges) în culturile de celule. SEC reprezinta schimburi de material genetic între cromatidele aceluiasi cromozom, în mitoza si pot fi observate microscopic datorita colorarii diferite a celor doua cromatide cu 5-bromdezoxiuridina (BudR) care se va încorpora doar în catena nou sintetizata dupa doua diviziuni celulare succesive.

Anemia Fanconi

Anemia Fanconi este o boala recesiva autozomala cu incidenta variabila (1/360.000 în America de Nord si 1/70.000 în Europa Centrala). Se caracterizeaza prin greutate mica la nastere, întârzieri de crestere, anomalii osoase ce afecteaza în special radiusul si policele, hiperpigmentarea pielii si pancitopenie datorata deficientelor de functionare ale maduvei hematogene. Moartea survine timpuriu, în primii ani de viata datorita în special, insuficientei medulare. Indivizii care supravietuiesc mai mult prezinta un risc crescut de a dezvolta o forma de cancer, în special leucemii, limfoame sau carcinom hepatic. O incidenta crescuta a leucemiilor s-a observat si la parintii sau rudele apropiate ale indivizilor afectati.

In vederea diagnosticarii precise se impune analiza citogenetica a limfocitelor din sângele periferic, a fibroblastelor si a celulelor din maduva hematogena. La indivizii afectati, s-a constatat o incidenta crescuta a aberatiilor cromozomiale spontane. Procentul de aberatii creste în prezenta agentilor alchilanti bivalenti precum mitomicina C. Cele mai frecvente anomalii sunt lacunele si rupturile ce apar în special la nivelul benzilor G negative. Incidenta altor tipuri de aberatii structurale (translocatiile, inversiile pericentrice, cromozomii inelari sau dicentrici), este, de asemenea, crescuta la indivizii afectati comparativ persoanele sanatoase. O incidenta crescuta a anomaliilor cromozomiale a fost observata si la rudele pacientilor cu Anemie Fanconi. Studiul comparativ al transformarii fibroblastelor normale si a celor provenite de la indivizi cu Anemie Fanconi au aratat ca incidenta transformarii este de 10-50 de ori mai mare la persoanele din ultima categorie.

In prezent se cunosc cinci subtipuri ale Anemiei Fanconi, cauzate de mutatii recesive ale unor loci autosomali diferiti. Genele mutante intervin, prin produsii lor, în mecanismul reparator al cross-linkerilor. Cel mai comun tip de Anemie Fanconi este tipul A pentru care gena mutanta este localizata pe bratul lung al cromozomului 16 (16q24).

Ataxia telangiectazia

Ataxia telangiectazia este o boala recesiva autosomala cu o incidenta de cca. 1/40.000 de nasteri si se caracterizeaza prin: ataxie cerebeloasa, telangiectazii oculocutanate (apar întâi pe conjunctiva, apoi pe urechi, mâini si picioare), sensibilitate crescuta la radiatii si susceptibilitate marita la infectii pulmonare. Acest tablou clinic este însotit de o deteriorare neurologica progresiva si deficiente imunitare datorate unei slabe dezvoltari (sau chiar lipsei) a timusului. Speranta de viata se întinde pâna în jurul vârstei de 20 de ani.

Analiza citogenetica pe culturile de limfocite si fibroblasti a evidentiat o frecventa crescuta a lacunelor si rupturilor ce apar în special pe unul din cromozomii grupei D. Schimburile între cromatidele surori apar, de asemenea, cu frecventa crescuta (32-35/celula fata de 5-10/celula cât ar fi normal). Cercetarile au evidentiat faptul ca celulele provenite de la indivizii afectati prezinta o sensibilitate foarte mare la radiatiile gamma în tip ce raspunsul la radiatii UV este normal. Incidenta tumorilor maligne (leucemii, limfoame, reticulosarcoame, cancere gastrice) este de cca. 10-20%.

Ataxia telangiectazie este cauzata de mutatia unei gene autosomale notata ATM localizata pe bratul lung al cromozomului 11 (11q23). Rolul precis al acestei gene nu este cunoscut dar se apreciaza ca atunci când ea functioneaza normal este probabil responsabila de initierea mecanismelor reparatorii ale ADN si oprirea diviziunii celulare, astfel încât, repararea ADN sa poata fi încheiata înainte ca celula sa intre în mitoza.

Sindromul Bloom

Sindromul Bloom este o maladie recesiva autosomala caracterizata prin întârziere severa a cresterii, eriteme pe regiunile corporale expuse la soare, sensibilitate crescuta la radiatii UV si un nivel scazut al imunoglobulinelor (IgA si IgM). Faciesul indivizilor afectati are un aspect caracteristic, fiind îngust, cu nasul proeminent si mandibula retractata. Riscul tumorilor maligne este de cca. 20%.

Gena raspunzatoare de aparitia sindromului Bloom este localizata pe bratul scurt al cromozomului 15 (15p26) si codifica o helicaza. Helicazele sunt enzime responsabile de dezrasucirea dublei catene de ADN înaintea replicarii sau repararii, jucând un rol important în mentinerea stabilitatii genomului. In situatia în care gena mutanta apare în stare homozigota, apar deficiente în mecanismul reparator iar ca urmare, rata schimburilor între cromatidele surori va creste în mod dramatic.

Xeroderma pigmentosa

Xeroderma pigmentosa este o maladie determinata de mutatia unei gene recesive autosomale. Indivizii afectati sunt foarte sensibili la actiunea razelor UV care le provoaca eriteme cutanate. Pacientii mor cel mai adesea de cancer de piele înaintea vârstei de 20 de ani. Boala este datorata unor deficiente în mecanismele reparatorii prin excizie. Aceste mecanisme implica taierea (de catre endonucleaze) catenei de ADN de o parte si de alta a nucleotidei gresit incorporate, excizia ei urmata de refacerea catenei afectate folosind ca matrita catena opusa, intacta.