Mediatia chimica centrala. Bazele neurochimice ale comportamentului

Mediatia chimica centrala. Bazele neurochimice ale comportamentului

S-a demonstrat faptul ca medicamentele sau drogurile care produc modificari cognitiv-comportamentale actioneaza in primul rand la nivel molecular, interferand cu sistemul de comunicare interneuronala. Consideram util ca, de la inceput, sa definim tipurile de substante implicate si domeniul lor de actiune.

1 Sistemul colinergic central. Acetilcolina

Corpii celulari ai neuronilor colinergici din creier sunt conectati cu relativ putine arii cerebrale, dar axonii colinergici sunt larg distribuiti in creier. Sistemul colinergic central are un rol important in invatare si memorie. Neuronii colinergici isi au originea in nucleii bazali, mai ales in nucleii Meynert situati in substanta inominata de sub globus pallidus. Neuronii isi transmit fibrele de la acest nivel in scoarta cerebrala, in hipocamp si nucleii amigdalieni.

Uneori se produc degenerescente ale fibrelor colinergice din creier si hipocamp, la persoane trecute de varsta mijlocie, determinand boala Alzheimer, o dementa precoce caracterizata printr-o pierdere a memoriei si a altor functii cognitive. Dupa varsta de 60 de ani la unele persoane incepe sa se reduca numarul neuronilor colinergici din nucleul Meynert, instalandu-se dementa senila, caracterizata, de asemenea, mai ales prin tulburari cognitive. Tratamentul acestor tulburari este, din pacate, cu eficienta redusa in prezent.

2 Sistemul dopaminergic central. Dopamina

Dopamina ia nastere in neuronii dopaminergici, avand aceeasi cale de sinteza ca noradrenalina si adrenalina. Dopamina actioneaza asupra receptorilor  D din care se cunosc trei tipuri.

Exista doua sisteme dopaminergice ascendente: calea nigro-striata si calea mezo-limbo-corticala.

In etiopatogenia schizofreniei sunt incriminati receptorii dopaminergici D₂ din cortexul prefrontal si din structurile limbice, care cresc numeric in aceasta boala psihica. Aceste constatari au dus la tratamentul psihotropic din schizofrenie. Manifestari schizofrenice se pot observa si la bolnavii parkinsonieni carora li se administreaza doze mari de L-DOPA sau dupa amfetamina ce determina sinteza crescuta de dopamina in terminatiile nervoase. Manifestarile schizofreniei constau in aplatizarea afectiva si instrainare, bolnavii devin straini si fata de cei mai apropiati. Se observa o disociere a ideilor (segmente de ganduri anormale, rupte de realitate), halucinatii auditive, delir de persecutie, rigiditate si adoptarea unor pozitii nefiziologice si incomode (catatonie). Tratamentul cu clorpromazina si haloperidol reduce starea de criza.

3 Sistemul adrenergic central si noradrenalina

Mai mult de 40% din corpii celulari noradrenergici centrali se gasesc in locus ceruleus din punte. Ei se proiecteaza difuz in special in cerebel, hipocamp si in intreg neocortexul. Intrarea fibrelor noradrenergice in neocortex se face in principal printr-o regiune restransa a polului frontal, astfel ca o mica leziune prefrontala reduce concentratia noradrenalinei in tot neocortexul. Neuronii noradrenergici corticali au contacte sinaptice cu anumiti neuroni corticali si modeleaza activitatea anumitor neuroni la distanta.

La bolnavi cu sindrom depresiv major se constata o reducere a concentratiei de noradrenalina si serotonina din creier. Sindromul depresiv se manifesta prin: tristete, pesimism, insomnii rebele, abulie, idei de culpabilizare si inutilitate, tentative de suicid. Aproximativ 70% dintre bolnavii depresivi beneficiaza de un tratament medicamentos prin care se provoaca cresterea concentratiei de noradrenalina si serotonina in creier.

4 Sistemul serotoninergic central si serotonina

Sistemul serotoninergic este similar cu cel noradrenergic: corpii celulari se gasesc in regiuni restranse la nivelul trunchiului cerebral, in nucleul rafeului, si se proiecteaza in mod difuz in unele regiuni subcorticale si in intregul neocortex. Enzima care controleaza secretia serotoninei este triptofan-hidroxilaza care transforma l-triptofanul in 5-HT. Enzima este nesaturata in conditii fiziologice normale, motiv pentru care administrarea l-triptofanului mareste concentratia cerebrala a serotoninei. Sistemul serotoninergic are rol in inducerea starii de somn cu unde lente si joaca rol de declansator (trigger) asupra neuronilor din locus coeruleus, care, prin noradrenalina, declanseaza stare paradoxala din timpul somnului.

Serotonina faciliteaza procesele mnezice. Ea creste pragul durerii, diminua comportamentul agresiv instinctual si amelioreaza tonusul afectiv. Serotonina este incriminata in alcoolism pentru ca se considera ca ea regleaza apetitul pentru alcool. Stimularea directa de catre alcool a nucleului accubens sta la originea efectelor de intarire pozitiva a sistemului de recompensa cerebral. Alcoolul creste activitatea serotoninergica a neuronilor din rafeul dorsal, care, la randul lor, se proiecteaza in nucleul accubens interceptand receptorii serotoninergici din neuronii de la acest nivel (serotonina poate actiona asupra a cinci tipuri de receptori serotoninergici). Deci, serotonina este principalul mediator al recompensei cerebrale, alaturi de dopamina, dar alcoolul exercita si efecte sedative mediate prin potentarea mecanismelor inhibitorii cerebrale GABA-ergice. Acest fenomen sta la baza initierii si mentinerii alcoolismului.

3.5.5 Sistemul histaminergic central si histamina

Sistemul histaminergic joaca rol in reglarea sintezei de hormoni adenohipofizari, in reglarea transmiterii semnalelor algice si in controlul reactiei de trezire. S-au semnalat proiectii histaminergice din nucleii tuberomamilari spre striat, hipotalamusul posterolateral, formatia reticulara mezencefalica si neocortex. Proiectiile histaminergice ajung si la cateva structuri din trunchi si maduva spinarii. Desi proiectiile histaminergice sunt larg raspandite, se pare ca aferentele nucleului tuberomamilar constau in principal din fibre de la hipotalamus, complexul amigdalian si de la nucleii septali. Acesti neuroni joaca rol in producerea somnului, in comportamentul sexual, in agresivitate si memorie.

6 Sistemul GABA-ergic central si acidul gama-aminobutiric. Alte sisteme mediatoare centrale

Acidul gama-aminobutiric, alaturi de glicina, sunt principalii acizi aminati mediatori chimici inhibitori. Precursorul GABA este acidul glutamic, reactia fiind catalizata de glutamic-dehidrogenaza care are ca si cofactor vitamina B₆. GABA actioneaza asupra a doua tipuri de receptori postsinaptici: GABA_A si GABA_B.

Sinapsele GABA-ergice sunt prezente in toate structurile cerebrale, incepand cu cele corticale si terminand cu cele de la nivelul cordoanelor spinale. Ele reprezinta circa 35% din totalul sinapselor creierului uman. Datorita omniprezentei sinapselor GABA-ergice, acestea sunt apte de a regla capacitatea functionala a tuturor sinapselor corticale. Se poate face o corelatie intre alterarea sistemului GABA-ergic si starile de anxietate, foarte frecvente in patologia psihica umana. Exista hormoni neurosteroizi ce se aseamana din punct de vedere chimic cu hormonii sexuali androgeni. Aceasta asemanare a sugerat actiunea modulatoare diferita a hormonilor sexuali masculini, comparativ cu cei feminini asupra sistemului GABA-ergic central, cu consecinte privind cresterea nivelului agresivitatii in cazul androgenilor.

Glutamatul si aspartatul sunt mediatori excitatori ai sistemului nervos central. Pentru glutamat s-au descris cinci tipuri de receptori. Unul din ei este receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra caruia actioneaza glutamatul, intervenind in mecanismul invatarii si memoriei prin potentarea de lunga durata (LTP). Acesti receptori au fost evidentiati in neocortex, striat si sistemul limbic, mai ales in hipocamp. In cerebel, acesti receptori au fost evidentiati pe celulele granulare si celulele Purkinje.

Glutamatul poate determina o stimulare asa de puternica incat este capabil sa provoace distructia neuronului postsinaptic. Astfel, in ischemiile cerebrale, distructiile celulare sunt produse de glutamat, conditie in care nivelul acestui mediator este foarte crescut in zona de ischemie. Blocarea receptorilor glutaminergici cu substantele antagoniste duce la efecte neuroprotectoare limitand leziunile induse de ischemia cerebrala. Leziunile sunt mult amplificate de administrarea glutamatului.

Opioidele endogene reprezentate de endorfine si dinorfina sunt peptide opioide care functioneaza ca neurotransmitatori sau neuromodulatori la nivelul cailor senzitive dureroase si la nivelul formatiunilor implicate in procesele emotionale, in comportamentele instinctuale, precum si al unor mecanisme endocrine centrale. Receptorii opioizi de la nivelul striatului au o distributie similara cu receptorii dopaminergici, implicandu-se in sistemul de recompensa si in comportamentul motor. Dar receptorii opioizi functioneaza si in relatie cu alti neurotransmitatori cum ar fi: acetilcolina, noradrenalina si substanta P.