Sindromul Down sau trisomia 21

Sindromul Down sau trisomia 21

"daca ai vazut un astfel de copil i-ai vazut pe toti" Jean AntoninMarfan

 

Sindromul Down sau trisomia 21 este cea mai frecventa si cea mai bine cunoscuta boala cromozomiala. A fost descrisa clinic de John Langdon Down in 1866,dar abia in 1959 Jrome Lejeune si colaboratorii sai au stabilit ca afectiunea este produsa de trisomia 21.

Incidenta trisomiei 21 a fost estimata la 1: 650-1:800 nou nascuti vii; frecventa produsilor de conceptie cu trisomia 21 este insa mult mai mare, dar circa sunt eliminate cu avorturi spontane. Boala este mai frecventa la copiii de sex masculin, raportul sexelor fiind de 3 baieti la 2 fete.

Simtomatologia clinica difera in functie de varsta la care este examinat pacientul. De obicei sindromul Down este diagnosticat clinic in perioada neonatala sau la sugar, datorita dismorfiilor evocatoare , care desi variaza la diferiti pacienti, realizeaza un aspect fenotipic caracteristic.

Nou-nascutul cu trisomia 21 are talia si greutatea mai mici decat parametri varstei gestationale, prezinta hipotenie musculara, hiperextensibilitate si reflexe comportamentale reduse. Capul este brahicefalic cu occipit turtit si fontanele largi. Fata este rotunda , plata si prezinta o dismorfie sugestiva : epicantus ( un repliu in unghiul intern al ochiului),fantele palpebrale oblice in sus si in afara;nasul mic cu radacina turtita si narile mici,anteversate;gura deschisa si protruzie linguala( datorita cavitatii orale mici);urechile mai jos situate,mici si displazice.Gatul este scurt,cu exces de piele pe ceafa;mainile sunt scurte si late,brahidactilie, clinodactilie(incurbare) a degetului 5 si frecvent,un singur pliu de flexie palmara(pliu simian);inconstant sunt prezente unele malformartii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenala,imperforatie anala).

La sugar si copil fenotipul sindromului Down prezinta elementele descrise mai sus.Talia si greutatea se afla sub media varstei.Hipotonia musculara persista si se asociaza cu hiperlaxitate articulara si hiporeflexie nervoasa.Unele semne devin mai evidente:microcefalia cu occipit turtit, fantele palpebrale oblice in sus si in fata(mai ales cand sugarul plange), irisul pestrit(cu pete Brushfield,de culoare maronie),hipoplazia etajului mijlociu al fetei(fata plata),limba protruzionata(si mai tarziu plicaturata)la nivelul membrelor,brahidactilia si clinodactilia auricularului sunt mai pronuntate,se pot observa dermatoglifele anormale(pliu palmar transvers unic,exces de bucle cubitale,triradius axial situate distal s.a.),iar spatiul interdigital I la picior este mult mai larg.Vom preciza ca nici unul dintre aceste semne,luate separat,nu este relevant;numai in asociere cu celalalte semne permit evocarea diagnosticului de sindrom Down.Confirmarea citogenetica este obligatorie,mai ales pentru realizarea unui sfat genetic corect.

Asa cum am precizat,unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformatii viscerale:cardiovasculare,digestive si renale.Malformatiile cardiace afecteaza aproximativ 40% dintre nou-nascutii cu sindrom Down, majoritatea fiind defecte septale(atrio-ventriculare,ventriculare sau atriale). Malformatiile digestive(3-5%)mai frecvente sunt atreziile sau stenozele duodenale si megacolonul.

In al doilea an de viata devine evidenta intarzierea de dezvoltare psiho-motorie:apoi toate achizitiile copilariei se fac cu 2-3 ani mai tarziu decat la copilul normal;mersul este mult timp nesigur,iar vorbirea relativ simpla. Copiii sunt insa linistiti,ascultatori,au o personalitate atragatoare,iubesc anturajul,muzica,veselia.Dar,din pacate,sindromul Down se asociaza intotdeauna cu un retard mintal care variaza de la sever la moderat si este asociat cu tulburari de limbaj.Un bolnav cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de cunostinte comparabil cu cel al unui copil normal cu varsta intre 6 si 8 ani si nu este capabil de o viaa independenta.

In sindromul Down ritmul de crestere este redus si talia va fi cu ≥2DS sub media normala a varstei(talia maxima la adult va fi de 140-160 cm). Frecvent,se asociaza obezitatea,iar dezvoltarea pubertara este mult intarziata si incompleta.Barbatii sunt sterili,iar femeile au o fertilitate redusa;reproducerea este insa numai accidentala,tinand cont de handicapul intelectual.

Diagnosticul clinic diferential al sindromului Down se impune in putine situatii.Macroglosia si microstomia din sindromul Down trebuie diferentiate de cele din hipotiroidia congenitala sau din sindromul Beckwith-Wiedemann;unele elemente ale dismorfiei cranio-faciale se intalnesc si in sindroamele Smith-Magenis,Zellweger sau triplo-X.Prin efectuarea cariotipului se realizeaza certificarea diagnosticului de sindrom Down.

Analiza cito-genetica este esentiala pentru diagnostic si obligatorie in fiecare caz,chiar daca examenul clinic este relevant,deoarece in functie de rezultatul analizei cromozomiale se calculeaza riscul de recurenta si se acorda sfatul genetic.Analiza cromozomiala poate evidentia:

v     Trisomie 21 libera si omogena,in circa 92-95% dintre cazurile de sindrom Down;ele se produc prin nedisjunctie meiotica,cel mai frecvent materna si in special meioza I

v     Trisomie 21 libera si in mozaic cromozomial,in circa 2-3% dintre cazuri;rezulta prin nedisjunctie mitotica postzigotica,sau,foarte rar prin pierderea unui cromozom 21 in celulele ce deriva dintr-un zigot trisomic

v     Trisomie 21 prin translocatie Robertsoniana neechilibrata - intre cromozomul 21 si un alt cromozom acrocentric-poate fi observata in 4-5% dintre cazuri;cel mai frecvent se intalneste translocatia t( 14q;21q) care in jumatate din cazuri este mostenita de la unul dintre parinti(cel mai adesea de la mama dar fara nici o legatura cu varsta materna);translocatiile t(21q;22q) sau t (21q; 21q) sunt mult mai rare si majoritatea sunt de novo.

v     Trisomia 21 partiala,in mai putin de 1% dintre cazuri;rezulta prin segregarea meiotica a cromozomilor derivati,formati in urma unor translocatii reciproce echilibrate(ce implica un segment din cromozomul 21),prezente la unul dintre parinti

Evolutie si prognostic. In primii ani din viata multi dintre copiii cu sindromul Down sunt confruntati cu diferite probleme medicale.Cele mai importante sunt determinate de malformatiile viscerale,in special cardiacice si digestive.Infectiile respiratorii sunt frecvente iar riscul de a dezvolta leucemia este de 15-20 de ori mai mare decat in populatia generala.Din aceste motive,mortalitatea in primii cinci ani de viata era mare;in 1960 , numai jumatatea dintre copii cu sindromul Down supravietuiau pana la aceasta varsta.In ultimii 30 de ani,in tarile dezvoltate,rata de supravietuire s-a imbunatatit semnificativ,iar speranta de viata este acum de circa 60 de ani. Intre 5 si 39 de ani mortalitatea in sindromul Down este aproximativ asemanatoare cu cea din populatia generala;totusi morbiditatea este mai crescuta;circa 10-15% dintre pacientii cu sundromul Down pot prezenta una dintre urmatoarele probleme medicale:epilepsie,tulburari vizuale

(cataracta,glaucom,strabism),surditate,hipotiroidie,instabilitate atlantoaxia--la.Dupa 40 de ani se instaleaza frecvent o dementa senila precoce,si mortalitatea creste smnificativ prin accidente vasculare.In tarile dezvoltate rata de supravietuire la 50 de ani este 85% iar la 60 de ani este de numai 44% adica jumate din cea a populatiei generale.

Etiologie si patogenie. Sindromul Down este produs de trisomia cromozomului 21 si mai exact de trisomia regiunii 21q22(numita si DSCR- Down Syndrome Critical Region). Prin analiza moleculara a rarelor cazuri de trisomii 21 partiale s-a stabilit ca in regiunea 21q22 .1-22.3se gasesc genele care prin efect de dozaj produc majoritata semnelor clinice caracteristice sindromului Down.

La nivelul regiunii DSCR au fost cartografiate urmatoarele gene: APP- gena pentru proteina precursor a amiloidului beta si S100B- gena pentru o proteina de legare a calciului,SOD1- gena pentru superoxid dismutaza 1, ETS2 - oncogena , CBS- gena pentru cistationin -beta-sintetaza si CRYA1 - gena pentru proteina alfa a cristalinului.Cateva gene candidat pentru retardul mintal in sindromul Down sunt:DYRK1A,ce codifica o proteina kinaza,SIM2(necesara pentru sincronizarea diviziunilor celulare in timpul dezvoltarii cerebrale),GART ce codifica o fosforibozil gliacinamid -formil-transferaza,PCP4-proteina tip 4 a celulelor Purkinje, DSCAM-(considerate a fi implicate in cresterea axonala,si,probabil in defectele congenitale cardiacice)si GRIK1-receptor pentru glutamate.Cu toate progresele realizate,patogenia sindromului Down are inca multe enigme.Problema esentiala este insa elucidarea etiologiei acestei trisomii frecvente.Varsta materna este singurul determinant evident al nedisjunctiei dar numai circa 25% dintre pacientii cu sindromul Down se nasc din femei care au peste 35 de ani.Si totusi faptul ca 85-90% dintre cazuri rezulta prin nedisjunctie materna sugereaza interventia unui factor de risc ce actioneaza la acest nivel.S-au emis diferite ipoteze,dar nici una nu a fost validata de probe convingatoare.Evidentierea asocierii intre unele polimorfisme ale genelor care codifica enzime implicate in metabolismul folatiilor si riscul pentru nedisjunctia cromozomiala ce conduc la sindromul Down a fost initial demonstrate intr-un studio follow-up,dar nu a putut fii confirmata in alte studii ulterioare.

Sfat genetic. O problema frecventa in sfatul genetic este determinarea riscului nasterii unui copil cu sindrom Down. Datele actulale arata ca riscul depinde in principal de varsta mamei.Incidenta medie a sindromului Down in populatia generala este de 1 la 700 nou-nascuti;dupa 35 de ani riscul incepe sa creasca de la 1 la 375(deci 0,3%)pana la 1 la 100 la 40 de ani si 1 la25(sau4,4%)la 45 de ani;de aceea s-a ales varsta de 35 de ani ca o indicatie de screening ecografic si biochimic,precum si diagnosticul prenatal(riscul unui fetus cu sindrom Down fiind mai mare decat riscul de avort asociat procedurii).

O problema delicata este,in cazul unui cuplu care are o ruda cu sindrom Down(cu frati sanatosi si cariotip necunocut);luand in discutie frecventa trisomiei in functie de varsta femeii,precum si posibilitatea unei translocatii ,cel mai mare risc este calculat la 1 la 640(deci aproape de prevalenta in populatie)si este valabil pentru copilul surorii bolnavului.Desigur efectuarea cariotipului la membrii cuplului "limpezeste" situatia.

In practica,cel mai adesea un cuplu solicita determinarea riscului de recurenta al sindromului Down dupa ce s-a nascut un astfel de copil.In acest caz riscul este dependent de tipul de trisomie 21.

In trisomia 21 libera si omogena riscul de recurenta este in medie de 1%;pentru femeile sub 30 de ani riscul de recurenta este putin mai mare,de circa 1,4%;pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelasi cu cel determinat de varsta maternala. Desi riscurile de recurente sunt mici se recomanda efectuarea analizei cromozomiale prenatale la toate gravidele care au deja un copil cu sindromul Down prin trisomie 21 libera si omogena,si mai ales la gravidele peste 35 de ani.

Riscul de recurenta este nesemnificativ in trisomiile prin mosaic (<0,1%)deoarece anomalia este detrminata de un accident mitotic in primele etape ale dezvoltarii embrionare.

In cazul unui copil cu trisomie 21 prin translocatie neechilibrata se impune obligatoriu efectuarea analizei cromozomiale la ambii parinti

daca translocatia este de novo,ambii parinti avand cariotip normal riscul de recurenta a bolii este mai mic de 1 % ;

in cazul in care translocatia este prezenta la tata,riscul de recurenta este mic,de circa 1%,deoarece prezenta anomaliei cromozomiale induce o blocare a meiozei in spermatocitele care au dezechilibre cromozomiale ;

daca translocatia este prezenta la mama,riscul de recurenta depinde de tipul anomaliei;in translocatiile Roberstoniene intre cromozomii acocentrici neomologi,riscul de nastere al unui nou copil cu sindrom Down este de 10%;in schimb,in cazul prezentei unei translocatii Roberstoniene(21;21)riscul de recurenta este de 100% .

Depistarea prenatala a sindromului Down poate fii efectuata(la orice varsta dar mai ales dupa 35 de ani)pe baza unor metode de screening - biochimic si ecografic,urmate de confirmarea cazurilor suspecte prin realizara cariotipului.

Prima metoda de screening este triplu test bazat pe determinarea in sangele matern a - fetoproteinei(AFP) gonadotropinei coionice umane si a estriolului neconjugat. Testul este sugestiv pentru sindromul Down cand sunt depistate:un nivel crescut al fetoproteinei,un nivel crescut al gonadotropinei carionice umane si un nivel scazut al estriolului neconjugat. Acest test are o acuratete de 70% si un procent de 5% rezultate fals pozitive. De cativa ani se foloseste cvadruplul test care asociaza la triplul test si doza inhibinei A a carui sensibilitate este de 81% ,de asemenea a fost introdusa analiza unor markeri biochimici in trimestrul I in special proteina plasmatica A asociata sarcinii -PAPP-A si fractia libera a -hCG care cresc acuratetea metodei de 85% reducandu-se totodata si frecventa rezultatelor fals pozitive.

A doua metoda de screening este reprezentata de ecografia fetala(la 11-14 saptamani de sarcina),principalele semne de alarma fiind edemul cefei in primele luni de sarcina si scurtarea femurului sau a humerusului in a doua parte a sarcinii.

Ingrijirea copiilor cu sindrom Down ridica numeroase probleme care sunt bine standardizate si implica diversi specialisti.Vom sublinia ca este necesara o sustinere psihologica continua si un sprijin adecvat al parintilor pentru a face fata problemelor ridicate de cresterea unui astfel de copil.

De asemenea nu trebuie ignorate problemele etice ale sfatului genetic si ale diagnosticului prenatal in aceste cazuri.

BIBLIOGRAFIE;

MIRCEA COVIC , DRAGOS STEFANESCU, IONEL

SANDOVICI " GENETICA MEDICALA"

EDITURA POLIROM , 2004

C. MAXIMILIAN " GENETICA MEDICALA"

EDITURA MEDICALA , BUCURESTI , 1986