Tehnologia de preparare a unguentelor

Tehnologia de preparare a unguentelor

Prepararea unguentelor in farmacie

Atat in farmacie cat si in industrie se utilizeaza urmatoarele doua metode generale de preparare a unguentelor:

Procedeul amestecarii componentelor la temperatura camerei ambianta

Procedeul fuziunii (topirii) excipientilor si amestecarea componentelor pana la racirea complete si obtinerea consistentei semisolide.

Metoda de preparare aleasa, depinde de natura componentelor formularii.

Spatii de lucru si aparatura

Pentru prepararea ungentelor se utilizeaza o aparatura simpla si vesela existente in mod obligatoriu in dotarea farmaciei.Vesela este fabricata din: sticla,portelan, metal emailat sau otel inoxidabil;

.placi din sticla sau din porfir;

.mojar cu pistil din sticla sau portelan;

.capsule din portelan sau table emailata;

.mojare actionate mecanic;

.aparate electrice pentru pulverizarea substantelor;

.site pentru cernerea substantelor.

Fig. 1. Ustensile pentru prepararea unguentelor in farmacie, la receptura

a. mojar cu pistil, din portelan; b. mojar cu pistil din sticla; c. placa din porfir cu pistil plat.

Recipiente si ambalare

Unguentele pot fi ambulate in farmacie in recipiente din material si forme diverse, cu deschidere larga;

. cutii din plastomer opac;

. borcane di sticla cu capac din sticla sau plastomer opac;

. cutii sau borcane din portelan cu capac;

.in farmacie aceste recipiente sau introduce in pungi de hartie sau din plastic si eliberarea pacientului.

Fazele prepararii unguentelor

Prepararea unguentelor magistrale sau oficinale este efectuata de catre farmacist sub supravegherea acestuia si cuprinde urmatoarele faze;

.verificarea retetei

.alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de repartizare si eventual selectarea unor substante auxiliare care nu sunt prescrise in formula unguentului si pe care farmacistul trebuie sa le adauge pentru a obtine un unguent omogen stabil si eficace.

.cantarirea substantelor solide si moi masurarea lichidelor

.preparea bazei de unguent

Fluidizarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre si hidratate;

Preparerea bazelor de unguent-hidrogeluri;

.dispersarea substantelor medicamentoase si altor substante auxiliare in baza de unguent; omogenizarea preparatului;

.transferul (repartizarea) unguentului in recipient, ambalarea, aplicarea etichetei

.controlul organoleptic al preparatului

.pastrarea si eliberarea la pacient.

Prepararea bazei de uguent

Prepararea pripriu-zisa a unguentelor in farmacie se efectueaza utilizandu-se una dintre cele doua metode generale;

.amestecarea la temperature camerei ;

.procedeul fuziunii (topirii excipientilor).

1.Preparea bazelor de unguent grase.

- ceara,parafina, vaselina, lanolina, ulei de floarea soarelui.

2. Baze de unguent de absortie anhidre

-se obtin din excipienti grasi si emulgatori.

3. Baze de unguent-emulsie

- baze de unguent-emulsie de tipul H/L, crème grase sau "cold-crème" se obtin prin dispersarea fazei hidrofile (faza interna) in faza lipofila(grasa), topita (faza externa).

- baze de unguent-emulsie de tipul L/H , crème hidrofile sau "crème lavabile"se prepara prin dispersarea fazei lipofile topite in faza hidrofila ce contine dizolvat emulgatorul de tip L/H (anionic, cationic, neionic sau amfifil).

- bazele de unguent mixte, crème amfifile, se prepara din emulgatori ca fosfolipide disolvate in baza hidrofila.

4.Baze de unguent gelificate

- geluri de surfactant

- geluri de substante macromoleculare

-baze de unguent cu polietilenglicoli

- baze de unguent hidrogeluri

- MC, poloxameri

- polizaharide (tragacanta si alginate de calciu).

Etape de preparare

Imbibarea

Umectarea

Dizolvare sau dispersare

Preparea unguentelor solutii

Acest tip de unguent se obtine in cazul in care substanta sau substantele medicamentoase sunt solubile in baza de unguent. Prin dizolvarea substantei medicamentoase in baza de unguent se realizeaza o dispersie molecular a acesteia, deci gradul de dispersie cel mai mare (marimea particulei cea mai mica posibila). Aceasta asigura repartitia unuforma a substantei medicamentoase in baza de unguent.

Substante mdicamentoase cu caracter lipofil;

a.     Substante lichide miscibile cu componente lipofile: eucaliptol,salicilat de metal

b.     substante solide lipofile : mentol,camfor, etc.

substante medicamentoase hidrosolubile.

Prepararea unguentelor emulsii.

Unguente -emulsie tip H/L sau crème grase(contin peste 10% apa).

Sunt utilizate cel mai frecvent in farmacie daca substantele medicamentoase sunt insolubile in excipienti lipofili sau in baze de unguent lipofile de hidrocarburi: lipogeluri, uleiuri de silicon, mai pot fi solubile in apa sau solvent hidrofili ca: alcool, glycerol, propilenglicol etc.

Unguente -emulsie tip L/H sau crème hidrofile ( contin 80-90%apa).

Sunt obtinute din substante medicamentoase insolubile in apa dar care pot fi solubile in excipienti lipofile (uleiuri).Substante medicamentoasa se dizolva intr-o cantitate mica de ulei vegetal sau in faza lipofila a bazei de uunguent -emulsie tip L/H.

Prepararea unguentelor-suspensii.

Substantele medicamentoase solide insolubile in excipienti sau in baza de unguent se disperseaza sub forma de suspensie in baza de unguent-suspensie. Pentru a obtine o dispersare uniforma in baza de unguent, substantele medicamentoase insolubile trebuie sa fie mai intai pulverizate foerte fin si cernute printr-o sita adecvata.

Marime particulelor pentru unguente dermatologice este de cel mult 50m (90% dintre particule) iar pentru restul de 10% se admite o marime a particulelor de 100m.

Pentru unguente oftalmice se admite cel mult 25m(90% dintre particule) iar pentru restul de 10% diametrul este de cel mult 50m.

Prepararea unguentelor polifazice.

Acestea contin mai multe substante medicamentoase care sunt dispersate diferit in baza de unguent.substantele solubile sunt dizolvate ,cele miscibile sunt emulsionate si pulberile solide insolubile sunt dispersate sub forma de suspensie. Se mai numesc unguente mixte sau polidisperse.

Unguente magistrale preparate in farmacie din unguente industrial.

Unguentele magistrale sunt preparate:

Fie pentru dispersarea unor substante medicamentoase solide insolubile, intr-un unguent industrial cu corticosteroide de ex: cloramfenicol, nistatin etc.

Fie pentru diluarea unor unguente industrial cu diferiti excipienti sau baze de unguente. Se vor alege pentru diluarea excipenti oficinali si compatibili cu produsul.

Repartizarea unguentelor in recipiente, aplicarea etichetei, ambalarea

denumirea farmaciei

data prepararii

numarul de inregistrare din condica de receptura

cantitatea in grame  (pentru uguente oftalmice).

pretul

"Numai pentru uz extern" si "A se pastra la loc racoros" pentru produsele sterile si mentiunea " steril".

Controlul organoleptic al preparatului.

Pastrarea si eliberarea preparatelor pacientului

Tehnologia de preparare in industrie.

Productia industriala si marketing-ul unguentelor cuprind urmatoarele etape:

Achizitioanarea materiilor prime a articolelor de conditionare-ambalare:

Fabricarea -conditionarea-ambalarea

Controlul produsului finit

Depozitare

Expeditie-distributie

Controlurile corespunzatoare.

Spatii de productie

Asigurarea conditiilor optime de fabricare are la baza urmatoarele conditii:

Lipsa contaminarii cu particule, praf, gaze etc.

Lipsa contaminarii microbiene.

Gradul de umiditate

Temperature

Luminozitatea

Spatii sterile pentru unguente sterile.

La scara pilot se prepara 5-25kg si la scara mare 250-500kg unguent. Principalele compartimente din spatiile de productie destinate fabricarii unguentelor sunt :

1 .Compartimentul de receptive si depozitare a materiilor prime.

2. Compartimentul de acces al personalului.

3. Compartimentul de curatare, spalare, si uscare.

4. Compartimentul de generare a vaporilor de apa

5. Compartimentul de preparare si pastrare a apei ditilate.

6. Compartimentul de topire a excipientilor.

7. Compartimentul pentru statia pilot.

8. Compartimentul de stocare a containerelor mobile, murdare care urmeaza sa fie spalate.

9. Compartimentul de stocare a compartimentelor mobile , murdare.

10. Compartimentul de preparare

11. Compartimentul de umplere a recipientulor.

12. Compartimentul de control receptive.

13. Compartimentul de control macroscopic.

14. Compartimentul de depozitare a pachetelor cu produs  finit, in vederea efectuarii buletinului de analiza.

15. Compartimentul de control al produselor finite care elibereaza buletinul de analiza ce insoteste medicamentele la expeditia din fabrica.

Echipamente de productie.

Fiecare compartiment din spatiile de productie este prevazut cu echipamnet specific:

Sisteme de manipulare si transport simple sau automate pentru materii prime.

Balante de cantarire si sisteme de masurare a lichidelor.

Containere- recipiente de otel inoxidabil, mobile, cu capac, pentru stocarea produselor semifinite.

Containere (tancuri), pentru prepararea unguentelor fabricate dinotel inoxidabil  cu pereti dubli( manta), prin care circula vapori supraincalziti sau apa rece.

Pompe , pneumatic pentru tranferul unguentelor.

Diferite omogenizatoare: moara coloidala.

Recipiente de conditionare.

Pentru divizarea unguentelor se utilizeaza diferite tipuri de recipiente  fabricate din material si de forme variate:

Cutii si borcane din sticla, portelan alb sau plastomeri.

Tuburi metalice din staniu sau aluminiu.

Tuburi din plastomeri , flexibili

Sasete unidoza (saculete) din aluminiu, hartie, platomeri sau complecsi

Capsule gelatinoase (unguente oftalmice unidoza);

Flacoane presurizate.

Tuburile pentru unguente dermatologice au o capacitate de la 5la 75g, rar 100g si ocazional si mai mare, frecvent intre 15-30g.

Pentru unguentele oftalmice, tuburile au o capacitate mai mica, de 3-5g.

Tuburile destinate unguentelor aplicate pe mucoase au diferite forme si accesorii pentru a putea fi folosite pe caile: rectala, vaginala, otica, nazala, si oftalmica.

Avantajele tuburilor de aluminiu siliconate in interior

a.     Unguentul si componentele nu reactioneaza cu metalul

b.     Recipientele sunt opace si sigure, asigura protectia substantelor.

c.     Permit imprimarea etichetei direct pe tub

d.     Asigura o inchidere ermetic

e.     Dupa extruziunea unguentului tubul ramane preset si nu revine la forma initiala.

f.      Pot fi sterilizate.

Fabricarea unguentelor in faza pilot.

Prepararea unor loturi mici de 2,5-25kg, pentru evaluarea clinica a produsului ofera obsevarea corecta a variatiilor in procesul tehnologic sau ale formulei.

Fazele procesului tehnologic.

Fabricarea industriala a diferitelor tipuri  de unguente se realizeaza la scara mare, pe baza unei fise de fabricatie si este divizata in loturi (sarje) cu marimea de 250-500kg.

Fazele procesului tehnologic sunt sunt urmatoarele:

Livrarea materiilor prime

Cantarirea  sau masurarea materiilor prime

Prepararea unguentului:

a.     Fluidificarea excipientilor si prepararea bazei de unguent anhidre sau hidratate

b.     Prepararea bazelor de unguent hidrogeluri

c.     Dispersarea substantelor medicamentoase si a altor substante auxiliare in baza de unguent.

d.     Omogenizarea produsului.

Stocarea intermediara a unguentului

Transferul unguentului in recipiente, marcare , grupare,ambalare.

Prepararea unguentelor

Metode de preparare a unguentelor sunt diferite in functie de natura componentelor associate si a bazelor de unguent care intra in compozitia lor. Metodele industrial sunt aceleasi ca in farmacie, diferenta consta in marimea sarjei.

Unguent cu baze anhidre

Contin cantitati foarte mici de apa, se prepara prin procedeul fuziunii componentelor.

a.     Substantele liposolubile se dizolva in baza de unguent fluida fie sub forma de solutie, fie ca pulbere.

b.     Substantele solide insolubile in baza de unguent se pulverizeaza foarte fin si se adauga in amestecul topit, sub agitare continua.

Unguente -emulsii si crème

Procesul tehnologic de fabricare a unguentelor-emulsie este influentat de trei factori.:

Timpul de lucru

Temperature de amestecare

Lucrul mechanic depus.

a.    Pregatirea fazelor

Bazele de unguente-emulsie se prepara in mod obisnuit la cald. Cele doua faze se incalzesc separate la o temperature ce depinde de punctul de topire a componentelor, in general la 60-80˚C. Incalzirea este indispensabila pentru topirea materiilor grase cat si pentru a accelera migrarea surfactantului in toata baza de unguent. De asemenea faza hidrofila se incalzeste si ea la o temperature cu 5˚C peste temperatura fazei lipofile, deoarece ea pierde mai usor caldura.

Fig. 2. Fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor anhidre tip solutie, suspensie sau paste

(S.M. = substante medicamentoase)

Fig. 3. Schema unei instalatii de fabricare a unguentelor-emulsie (BURI P. . 1996)

1, 2. recipiente pentru stocarea materiilor prime grase (excipienti lipofili); 3. container cu manta si agitator,

pentru topirea excipientilor; 4. debitmetru pentru masurat apa (faza hidrofila); 5. sursa de incalzire a apei;

6. tanc de amestecare, cu manta, sisteme de agitare si instalatie de vid

b.    Amestecarea fazelor.

Cele doua faze hidrofila si lipofila sunt in mod usual amestecate la o temperature de 70-72˚C, deoarece aceasta temperature asigura o amestecare intima. De aceea este foarte important ca fazele sa prezinte aproximativ aceasi temperatura, de cele mai multe ori de 50-60˚C. Temperatura de amestecare poate fi scazuta cu cateva grade, daca punctul de topire al unei faze lipofile este destul de scazut pentru a preveni cristalizarea premature sau solidificarea componentelor grase.

Fig. 4. Omogenizator planetar -1. Model de cuva care se rastoarna . Model de cuva cu amestecare sub vid, cu manta dubla pentru incalzire si racire; golire pe la partea inferioara . Model de cuva cu amestecare sub vid ;4. Model de cuva cu amestecare sub vid, care se poate scoate sau rasturna (rabatabila)

c.     Racirea amestecului la temperatura camerei.

Viteza de racire este in general mica pentru a permite o amestecare adecvata atata timp cat produsul este lichid. Dac produsl solid se ingroasa mult dupa racire poate include mult aer, se va urmeri eliminarea lui mai ales in aceasta etapa.Adaugarea substantelor volatile a parfumurilor,in unguente-emulsie tip L/H este cel mai bine sa se efectueze daca temperatura este de 43-45˚C, pentru a facilita dizolvarea lor in faza lipofila incomplete racita.

d.    Omogenizarea unguentului.

Unguentele-emusie, unguentele-suspensie, pastele si cremele necesita in continuare un tratamentpentru a asigura o dispersie fina a componentelor.Aceste produse sunt transportate sau aspirate cu pompe intr-un omogenizator selectionat in functie de gradul si viteza de agitare necesare.

Ex . de omogenizatoare.:

Moara coloidala

Moara cu cilindri

Moara cu bile

Omgenizatoare cu valve

Omogenizatoare cu tubina

Omogenizatoare combinate.

Dezavantaje:

. in timp valturile se incalzesc si necesita pause de racire, utilajele modern sunt prevazute cu sisteme de racire

.au o structura deschisa, deci pericolmare de contaminare.

e.     Maturarea unguentului.

Dupa fazele de amestecare si omogenizare, unguentul este lasat in repaus un timp mai lung sau mai scurt, la temperature obisnuita, pentru structurarea gelica si realizarea consistentei semisolide definitive.

Fig. 5. Fluxul tehnologic de fabricare a unguentelor-emulsie si a cremelor

Fig. 6. Procedeul conventional de fabricare a unguentelor-emulsie (BURI P. . 1996).

Hidrogeluri.

Se realizeaza prin umectarea pulberilor de macromolecule naturale , semisintetice sau sintetice cu un solvent hidrofob, apoi sunt agitate usor in timp lung.

Pentru a evita includerea aerului se lucreaza cu tancuri de amestecare sub vid si /sau pin dezaerare ulterioara. In cazul altor geluri o influenta mare o au: temperature, ph-ul mediului, si alti stimuli.

Substanta medicamentoasa se suspenda sau se dizolva in faza hidrofila cu care se prepara gelul. Substantele insolubile in apa se pot dizolva in mediu hidroalcoolic si ulterior se realizeaza gelificarea.

Stocarea intermediara.

Dupa amestecare, omogenizare si eventual maturarea unguentului, produsul este scos din tancul de preparare si stocat in containere curate si/sau acoperite cu capac mobile in vederea conditionarii in recipiente specifice.

Containerele de stocare intermediara au o capacitate de 500-1000l si sunt din otel inoxidabil. Se va evita evaporarea apei din unguente; aceasta se poate realize prin plasarea unui capac din plastomer nereactiv, in contact direct cu suprafate cremei sau gelului.

Repartizarea in recipiente de conditionare

Conditionarea unguentelor se efectueaza in compartimente destinate acestei operatii cu ajutorul masinilor automate cu cadenta mare, care constituie "linia de umplere".

Masinile pot fi in linie sau monobloc cu miscare alternative sau continua in functie foarte variate.

Aceaste masini realizeaza umplerea unui produs, inchiderea, plierea, etichetarea si ambalarea tuburilor.

Transferul semisolidelor in aparatele de umplere se efectueaza prin aspirare cu pompe, mai rar prin gravitatie.Echipamentul de umplere se curate dupa fiecare lot cu apa clorinata, formalina, sau alt agent antimicrobian. Tuburile inscriptionate specific produsului de ambalat, inchisela orificiul de extrudere cu dop, sunt verificate innainte de umplere sunt plasate pe banda rulanta, care le aduce pe discul masinii de umplere unde sunt pozitionate vertical cu baza deschisa in sus. Tuburile se umplu pe rand, apoi sunt pliate, inchise prin stantare si sigilare.La fel se umplu si cutiile si borcanele.

Ambalarea recipientelor

Pe cutii si borcane se aplica eticheta adeziva inscriptionate specific, modern, autocolante.

Tuburile sunt inscriptionate cu vopsele in ulei, in procesul de formare si vernisare la cald. Pe ele nu se aplica eticheta de hartie sau plastomeri deoarece se deterioreaza in timpul utilizarii. Recipientele; cutiile, borcanele, tuburile, sasetele sunt ambulate in cutii de carton inscriptionate specific inpreuna cu prospectul produsului si eventualele accesorii de aplicare: palete, tampoane, applicator vaginal etc.

Masinile modern au capacitate mare de productie 4800 articole pe ora: cele mai utilizate sunt masinile de ambalare orizontale, multiforma, automatizate, care lucreaza intermittent sau continuu.

Principalele faze de lucru:

Incarcarea automata a articolelor inalveolele de transport

Aranjarea in forma de sir

Distribuirea prospectelo

Introducerea recipientului in cutia de carton

Inchiderea cutiei de carton

Iesirea cutiilor de carton pline si inchise intre doua bande laterale.

Depozitare si expeditie.

Produsele finite sunt stocate in depozitul sectiei de unguente in vederea efectuarii buletinului de anliza.

Caracterele si controlul calitatii

Controalele efectuate asupra produsului finit au ca obiectiv sa asigure:

Calitatea produsului obtinut dupa fabricare si in timpul depozitarii pe perioada de valabilitate:

Reproductibilitatea metodei

In FR X sunt inscrise urmatoarele teste: aspectul, omogenitatea, determinarea marimii particulelor, ph-ul masa total ape recipient, controlul stabilitatii, dozarea substantelor medicamentoase.

Examenul caracterelor macroscopice

Examenul macroscopic se realizeaza pe produsul finit in recipiente de conditionare definitive sau pe esantioane destinate acestui scop.

Caractere vizuale.

Aspectul

Consistenta

Omogenitatea

Caractere olfactive.

Miros specific substantelor medicamentoase

Absenta mirosului

Miros anormal sau pierderea mirosului.

Caractere tactile.

La atingere :pipait gras, evanescent, lipicios, granulos sau neted.

Senzatia care poate fi cald sau racaros.

Examenul microscopic si distributia granulometrica.

Controlul fizic are ca scop determinarea:

Marimii, formei si omogenitatii repartitiei substantei medicamnetoase in unguentele-suspensie si paste sau a globulelor in unguente-emulsie si crème.

Verificarea absentei particulelor anormale in suspensie sau a bulelor de aer.

FR X prevede ca;

-90% dintre particulele examinate sa prezinte un diametru de cel mult 50μm , iar pentru restul 10% dintre particule examinate se admite un diametru de 100μm. Pentruunguentele oftalmice FR X prevede ca la 90% dintre particule diamtrul sa fie de 25μm iar pentru restul de 10% diametrul sa fie de 50μm.

Determinarea ph-ului.

Ph-ul poate avea influente asupra stabilitatii fizice si chimice a unei crème sau a unui gel, dar si asupra substantelor medicamentoase , modifica activitatea conservantilor, caracterele reologice sau poate fi responsabil de o incompatibilitate intre excipienti si substantele medicamentoase. De asemenea ph-ul unguentelor poate modifica ph-ul pielii (cuprins intre 4,2-5,8) dupa aplicare. In masura posibilitatilor, ph-ul unguentelor trebuie sa fie apropiat de cel al pielii si mucoaselor; in unele afectiuni cutanate, pentru toate unguentele.

FR X prevede urmatoarea tehnica:

5g unguent se topesc intr-un balon pe baia de apa, se adauga 20 ml apa fierbinte, cu care se agita puternic un minut. Dupa racire se filtreaza, filtratul obtinut I se detrmina ph-ul potentiometric. Ph-ul prevazut de FR X este de 4,5 si 8,5.

Analiza reologica.

Cunoasterea comportamentului reologic al formelorsemisolide dormice, topice este foarte importanta, deoarece acest parametru exercita influente la nivel:

Tehnologic

Utilizare

Activitatea terapeutica

Determinarea caracterelor reologice

Determinarea consistentei

Determinarea punctului de picurare .

Determinarea caracterelor reologice.

Aceste proprietati ale semisolidelor sunt determinate de:

Comportarea lichidului la curgere prin determinarea curbelor de curgere (reograma)

Viscozitatea dinamica.

Pentru studierea proprietatilor reologice ale unguentelor se utilizeaza vascozimetre rotationale cu cilindri coaxiali.

Se determina vascozitatea in mPa, la diferite tensiuni de forfecare(ζ), in dyne/cm², si diferite gradiente de viteza (D), in s^-1.

Fig. 7. Rheotest tip RV-2 cu dispozitiv de masura cu cilindri coaxiali

Pentru trasarea curbelor de vascozitate se reprezinta valorile medii ale vascozitatii pe abscisa sip e ordonata tensiunea de forfecare.

Interpretarea acestor curbe este una complexa de tip nenewtonian.:

Plastic

Pseudoplastica

Dilatanta

Tixotropa

Reopexa.

Fig. 8. Curbele universale, zonele optimale (hasurate)

si valorile optimale (liniile solide 0) valabile pentru produsele lipofile (L), pentru produsele emulsionate de tip L/H (E) si pentru hidrogeluri (G) (BURI P. . 1996)

Determinarea consistentei.

Consistenta este proprietatea unguentului de a se opune la deformarile provocate de fortele exterioare.

Poate influenta:

Facilitatea de extrudere a unguentului din tub

Capacitatea de curgere , etalare pe piele sau mucoase

Adeziunea de tesuturi (bioadeziunea)

Biodisponibilitatea

Stabilitate in timp a unguentelor.

In functi de consistent:

Clasa I: unguente oftalmice

Clasa II: unguente medicamentose commune

Clasa III: unguente de protective

Pentru aprecierea consistentei se determina:

Duritatea unguentelor prin penetrometrie

Forta de extrudere a unguentului din tub

Capacitatea de atalare a unguentului

Capacitatea de deziune

Ductibilitatea

Limita de curgere

Timpul de curgere.

Tipuri de penetrometre:

Penetrometru MAHLER

Penetrometru LABOR

Fig. 9. Instalatie pentru determinarea Fig. 10. Penetrometru Labor

penetratiei cu ajutorul baghetei

Masurarea fortei de extruziune

Dipozitiv SEILLER

Fig. 11. Dispozitiv de masurare a fortei de extruziune a

unguentelor din tub (SEILLER M. . 1996)

Determinarea capacitatii de etalare

Extensiometru

Fig. 12 Extensiometru

Determinarea capacitatii de adeziune

Determinarea capacitatii de adeziune se efectueaza prin masurarea rezistentei unguntului la intindere.

SEILLER

Fig. 13. Dispozitive de masurare a capacitatii de adeziune (SEILLER M. . 1996)

1. lame; 2. produs aplicat; 3. proba plasata intre doua placi metalice.

Determinarea capacitatii de absortie apei

Aceasta se realizeaza pentru toate bazele de unguent anhidre si hidratate in scopul de a evalua capacitatea de fixare total a apei.

In acest scop se determina;

Continutul in apa absorbita (CA),este procentul maxim de apa absorbita de 100 g baza de unguent.

Indicele de apa sau cifra de apa (IA), este cantitatea maxima de apa (g) pe care o pot retine 100g unguent anhidru la 15-20˚C, in timp de 24h.

Determinarea continutului de apa.

Se determinaprin:

Umiditatea normal de apa

Cantitatea dispersata in unguent

Determinarea timpului de emulsie a unguentelor-emulsie si a cremelor.

Se determina prin urmatoarele metode:

Metoda diluarii

Metoda solubilitatii colorantilor

Metoda masurii conductibilitatii eletrice

Metode fluorescente.

Controlul includerii aerului.

Se efectueaza numai pentru unguentele industrial, conditionate in tuburi de metal. Proba se executa la tuburi inchise care se incalzesc la 50 ˚C si apoi se deschid.

Determinarea pierderii de apa sau de solvent volatili.

Aceasta determinare detectabila printr-o diferenta de masa este semnul unei conditionari defectouase.

Masurarea efectului racoritor.

Este caracteristica unguentelor de tipul L/H si hidrogelurile exercita un effect de racire la aplicarea pe piele si pe mucoase.

Aceste unguente necesita o oarecare instabilitate fizica,  la tempertura corporala, pentru a permite formarea unui film de apa, pe piele, film care absoarbe caldura.

Studii chimice.

Cuprind:

Identificarea susbtantelor medicamentoase

Dozarea substantelor medicamnetoase si eventual a unor substante auxiliare (conservanti).

Pentru substantele lipofile se determina indicia de :aciditate, saponificare, iod, conform FR X.

Studii de sterilitate.

Se realizeaza pentru unguentele sterile si oftalmice.

Masa total ape recipient.

Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente.

Controlul compatibilitatii unguentelor cu material de conditionare.

Are ca scop verificarea interactiunilor dintre produsul continut si materialul folosit.

Evaluarea stabilitatii fizico-chimice a unguentelor in timp.

Stabileste perioada de valabilitate prin utilizarea unui test de stabilitate accelerate la temperature ridicate.

Determinarea tolerantei cutanate a unguentelor:testul de acantoza.

Determinarea tolerantei fiziologice se efectueaza prin testul de acantoza, care are la baza faptul ca la numite solicitari externe se produce o latire a epidermului prin marirea stratului de cellule in forma de spin (startul acantos). Cand iritatia produsa de aplicarea unui unguent duce la o latire a stratului de epiderma, se calculeaza raportul untre cele doua dimensiuni de piele tratata si netratata:

F=1-1,5 baze de unguemt indiferente de piele

F=1,6-1,9 acantoza vizibila, dar moderata

F=2-4, acantoza pronuntata

F=peste 4, acantoza foarte pronuntata, iritante pentru piele, fara toleranta cutanata

Studii privind cedarea , difuzia si absortia percutanata a substantelor medicamentoase din unguente "in vitro" si "in vivo".

Punerea la dispozitia organismului a unei substante medicamentoase dintr-o forma cu aplicare topica este diferita de aceea a formelor administrate pe alte cai .

Diferitele metode "in vitro" si "in vivo", permit evaluarea penetratiei si/ sau absortia unui medicament prin piele sau numai printr-o parte a pielii ca; epiderma, sau chiar numai prin stratul cornos.

Tipuri de aparate de studiu

Se clasifica in doua grupe:

Cellule cu difuzie static;mediul receptor nu este nici agitat nici reinnoit

Cellule cu difuzie dinamica; au avantajul ca evita in parte saturarea la nivelul stratului de difuzie in contact cu membrane.

Fig. 14. Celula de difuzie fara re`nnoirea compartimentului dermic (BURI P. . 1996)

1. produs de studiat; 2. legatura din teflon; 3. piele (membrana); 4. racord cu surub; 5. lichid receptor; 6. bila de sticla; 7. compartiment epidermic; 8. orificiu de prelevare; 9. compartiment dermic.

Biofarmacia . Biodisponibilitatea.

Penetratia  si absortia transcutanata

Formele farmaceutice semisolide sunt destinate administrarii pe piel sau pe mucoase. In acest caz ele sunt aplicate direct pe o membrane formata din mai multe strturi de cellule cu selectivitate variabila. Datorita suprafetei sale mari, pielea constituie organul care reprezinta cel mai mare contact cu mediul extern.

Din punct de vedere structural si fizilogic pielea are doua bariere care se opun penetratiei;

Stratul cornos al pielii

Filmul hidrolitic acid

Fractiunea hidrosolubila

Fractiunea liposolubila

Pielea , interfata terapeutica

Pielea este permeabila la multe substante medicamentoase, dar aceasta variaza in functie de;

Starea fiziologica a pielii

Propietatile fizico-chimice ale compusilor pielii

Natura produsului

Unguentele utilizate pe piele se utilizeaza pentru

1.actiune locala

- un effect la suprafat pielii

- un effect de profunzime

- actiune regional

2. actiune sistemic (generala).

Pentru fiecare zona in parte substnta medicamentoasa are un coeficeient de repartitie iar fiecare structura specifica startificata se poate opune migrarii mai departe a substantei. Coeficientul de repartirie propriu fiecarei substante active variaza in functie de zona traversata cat si de caracterul hidrofil si lipofil.

In structura dermica si fluxul sanguine este insufficient pentru a absorbi susbtantae medicamentoasa care difuzeaza treptat ce ajung in dermul profund se produce astfel o retentive locala, este caracteristica pentru diferite substante;

Steroizi; estradiol, progesterone, dexametazona

Toxice organofosforice: melation, parathion, diizopropil fosfat

AINS; indometacin, acid flufenamic, derivati salicilici, diclofenac.

Fig. 15. Reprezentarea schematica a diferitelor etape ale difuziei unei substante medicamentoase (s.m.) in structurile cutanate (FLYNN G. . 1989)

Absortia cutanata poate fi definite ca o suma a trei fenomene.

Penetratia

Permeatia sau permeabilitatea

Resorbtia

Absortia percutanata se efectueaza prin;

Transport pasiv;difuzie, osmoza

Transport active.

Studiile farmacocinetica percutanata au permis precizarea transformarii substantelor medicamentoase in timpul difuziei sale in tegument;

-retentia pe stratul cornos

- fixarea specifica sau nespecifica pe protein cutanate

- metabolismul epidermului/ sau dermic

- clearenc-ul cutanat

- evaluarea toxicitatii locale; iritatia, si sensibilizarea locala si/sau sistemica.

Biodisponibilitatea cutanta variaza in functie de compozitia chimica si natura fizica a bazei de unguent:

Baze lipofile

Baze anhidre-hidrofile

Sisteme emulsionate L/H , H/L

Geluri

Pudre, lotiuni

Sisteme terapeuticetransdermice.

Caile de penetratie prin piele

Caile transdermice (calea celulara)

Calea transcelulara

Calea intercelulara

Pasajul prin anexele pielii

Prin peretele foliculilor pilosi

Prin peretele glandelor sebacee

Prin peretele glandelor sudoripare.

Fig. 16. Caile de penetratie transcelulara si intercelulara.

Modelul de organizare in bistraturi lipidice (ELIAS P.M. . 1988)

Penetratia prin anexele cutanate

La om cele doua tipuri de anexe nu reprezinta decat 0,1-1% din suprafata cutanata totala, la alte specii de animale ele sunt mult mai importante, si corespund la 10% din supprafata cutanata-

Glande sudoripare

Foliculii pilosi

Zonele care au o densitate mare de foliculi pilosi ( pielea paroasa, axila)ofera o permeabilitate superioara aceleia a locurilor fara par;palme si antebrate.

Penetratia si metabolismul cutanat

Daca pielea are o capacitate enzimatica similara cu aceea a ficatului activitatea ei globala ramane slaba si nu reprezinta decat 2-6% din valoarea hepatica.

Activitatea metabolic a pielii este principalul localizat la nivelul epidermei unde hidrocortizonul este metabolizat in cortizon estradiolul in estrona si unde esterii corticostroizi sunt hidrolizati.

Difuzia prin transport pasiv

Penetratia si absortia pe caile transdermce si tranfoliculara implica fenomenul de difuzie pasiva a substantei medicamentoase elberate din baza de unguent prin diferite starturi cutanate: stratul cornos epiderm,derm, fiecare cu proprietati de bariera.

Dq/dt=Kp. Dep(c₁-c₂)/hp

Dq/dp= viteza de transport prin piele

K_P= coeficientul de repartitie

D_ep= coef. de difuzie

C₁= conc. s.m in compartimentul esterior

C₂= conc.s.m in compartimentul interior

H_p= grosimea pielii

Difuzia prin transport active

Se caracterizeaza prin:

Substanta medicamentoasa este transportata dintr-o regiune cu activitate electrochimica mai joasala una cu activitate mai innalta

Sistemul de transport necesita structure chimice specific

Viteza de transport crestecu concentratia

Factori care influenteaza penetratia siabsortia substantelor prin piele

Eliberarea substantei medicamentoase din baza de unguent .

Penetratia prin barierele pielii

Activarea raspunsului therapeutic.

Factorii farmaco-tehnologici

a.     1.Factori dependent de substanta medicamentoasa

Solubilitatea si coeficientul de reapartitie a substantei medicamentoase

Amestecul de solvent polari

Formarea de micelle

Complexarea

b.     Constanta de difuziune

c.     Forma cristalina

d.     Masa molaculara si marimea particulelor

e.     Concentratia

f.      Volatilitatea

a.2 Factori care depind de baza de unguent si de tipul de unguent

Formula ideala va avea la baza:

a.-optimizarea parametrilor termodinamici

solubilitate

- coeficientul de repartitie

b. prepararea unei baze de unguent cu o vascozitatea moderata

c. baza de unguent sa aiba o valoare optima de ph intre 6,7-7,5

d. utilizarea unei baze de unguent cu tolerant cutanata cu factorul 1-1,9

e. realizarea unei hidraturi maxime a stratului cornos

f. utilizarea de promotori ai absortiei, capabili sa reduca rezistenta cutanata la difuzie ca; propilenglicol, acid oleic, laurilsulfat de sodium etc.

Tabelul 2. Efectele bazelor de unguent asupra hidratarii si permeabilitatii pielii (BARRY B.W. . 1988)

in functie de natura bazei de unguent s-a stabilit urmatoarea ordine de cedare a substantelor medicamentoase:baze de unguent hidrocarburi> baze de unguent cu grasimi animale si vegetale> baze de unguent emulsii de tipul H/L> baze de unguent emulsii de tipul L/H> baze de unguent hidrofile.

Factori dependent de aplicarea unguentului

-modul de aplicare

-durata de contact

- temperatura corpului

1.Factori bilogici

a.factori fiziologici

-variabilitatea anatomica

Se poate considera ca la om permeabilitatea unei substante creste in ordinea:

Pielea palmara< antebrate<gat<craniu<coapse< ureche.

-2.hidratarea cutanata si ocluzia.

Depinde de puterea de hidratare a tesutului cu apa si capacitatea de a pierde apa determinate de :

-viteza cu care se produce difuzia apei in starturile pielii

-.viteza de evaporare a apei de pe suprafta pielii

-hiperhidratarea

-deshidratarea pielii

Fig. 17. Locurile susceptibile de fixare a apei si compusilor

hidrosolubili pe proteinele pielii

3.Starea pielii

Are roldeterminator in fenomenele de penetratie si absortia prin piele. Substante vezicante: acizii si alcalii, distrug celulele barierii pielii si acest sens fel favorizeazade penetratie ca si in cazul taieturile, abraziunile etc.

4.Varsta pielii

5.Tipul de piele

6.Irigarea cu vase de sange  a pielii

Irigarea cu sange influeanteaza transportul transcutanat in functie de zona in care are loc absortia.

7. Cresterea temperaturii pielii

8.Metabolismul pielii

2.Factori patologici

Starile patologice prezinta o influenta diferita asupra permeabilitatii pielii- o poate mari sau micsora. Dupa lezarea pieli sau dupa indepartarea startului cornos, in decurs de 3 zile pilea reuseste sa-si formeze o bariera temporara.

Principalele afectiuni care pot aparea sunt:

-dermatoze

-psoriazis

-ihtioza vulgar

-defisiente generate de alimentative, prin lipsa de acizi grasi,esentiali.

Posibilitati de marire a penetratiei siabsortiei percutanate

Aceasta se poate realize prin:

a.formularea unui produs suprasaturat de substanta medicamentoasa in unguent

b.formularea de microemulsii si lipozomi care sunt folositi drept carrier al substantelor medicamentoase.

S-au analizat doua moduri de determinare a absortiei prin urmatoarele metode:

1.metode fizice;

-aplicarea unor factori fizici

-degradarea pielii

-ionoforeza

Tabelul 3. Formularea consideratiilor pentru eliberarea ionoforetica transdermica

-electroporatia

-sonoforeza

-alte procedee

2.metode fizico-chimice

-modificarea hidrofilei substantei active

-modificarea temporara a integritatii pielii.

Metode fizico-chimice.

Se poate realize prin doua metode:

a.modificarea hidrofiliei substantei medicamentoase

-formarea perechilor de ioni

-transformarea in prodrugu-ri

b.modificarea temporara a integritatii pielii prin utilizarea promotorilor de absortie.