Transformarea cu Papovavirusuri

Transformarea cu Papovavirusuri

Grupul Papovaviridae cuprinde doua genuri: Papilomavirus, Poliomavirus, care la randul sau include si virusurile vacuolante (SV_4o).

Familia Poliomavirinae (denumire data dupa dupa capacitatea lui SV₄₀ de a produce leziuni tumorale cu localizari multiple la puii de rozatoare).

Virusul simian 40 (SV_4o) infecteaza in mod natural, rinichiul maimutelor de Cercopithecus aetiops si Macaccus rhesus, iar virusul polioma(Pi) este endemic la soarecele de laborator si la cel salbatic, unde produce infectii persistente. Infectia primara are loc in celulele epiteliale neciliate ale bronhiilor si bronhiolelor. Replicarea Pi este dependenta de gradul de gradul de diferentiere celulara.

Infectia cu Pi este inaparenta si persistenta. Virusul s-a gasit in diferite organe si in excreta. Tractul urinar pare a fi sursa persistentei si raspandirii virusului prin urina in populatiile de soareci. In conditii naturale, Pi produce tumori cu o rata scazuta. Virusul Pi s-a gasit si la sobolan, iar la pasari produce numai infectii acute.

SV₄₀ si Pi nu produc imbolnaviri decelabile la gazdele naturale. Ciclul de multiplicare este litic si se elibereaza virus progen. Ambele virusuri induc tumori la puii de soarece, de hamster, de sobolan sau in vitro transforma celulele lor.

Poliomavirusurile BK si JC(dupa numele pacientilor) infecteaza timpuriu in copilarie si sunt ubicvitare in populatia umana.

Virusul JC s-a izolat in 1971 din creierul unui pacient cu LMP si s-a multiplicat in celulele creierului fetal uman in vitro. Este icozaedric, nud.

Virusul BK s-a izolat de la un pacient cu transplant renal. Cele doua virusuri sunt diferite si aglutineaza hematiile de grup 0.

Infectia cu JCV se produce, la majoritatea indivizilor (circa 90%), in primele 2 decade de viata. Infectia ram@ne latenta si se activeaza la cei care dezvolta leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP), o maladie neurodegenerativa caracterizata prin dezordini neurologice. Virusul JC infecteaza celulele gliale si produce demielinizare multifocala: in emisferele cerebrale, corpii striati, talamus, cerebel, trunchiul cerebral. Pacientii cu LMP par sa aiba deficienta a IMC si au frecvent tumori limfatice. Majoritatea au SIDA.

Celulele creierului pacientilor cu LMP nu evidentiaza antigene virale. Sediul latentei ar putea fi limfocitul B, in maduva osoasa, deoarece IF cu AMC evidentiaza antigenul JCV, de unde virusul se disemineaza pe cale hematogena, pentru ca leziunile demielinizante sunt multiple si sunt localizate la jonctiunea substantei albe cu substanta cenusie. Virusul este eliminat prin urina, ceea ce sugereaza ca latenta ar fi in tractul urogenital.

Virusul BK si rareori virusul JC produce infectii hemoragice ale tractului urinar.

Infectia primara cu aceste virusuri nu determina manifestari clinice, dar in conditiile imunosupresiei prelungite, virusul JC dobandeste acces la SNC si produce o maladie demielinizanta, leucoencefalopatia progresiva multifocala(LMP) umana, o maladie neurodegenerativa, caracterizata prin dezordini neurologice. Virusul JC infecteaza celulele gliale si produce demielinizare multifocala: in scoarta cerebrala, corpii striati, talamus, cerebel si trunchiul cerebral.

Multi pacienti cu LMP au tumori limfatice diseminate. Cele doua virusuri inoculate intracerebral si subcutan la hamsterii tineri produc tumori gliale si alte tumori neclasificate.

Dupa inoculare la rozatoarele nou nascute, virusul polioma produce o varietate de tumori. Transformarea este consecinta unei infectii neproductive sau abortive.

Genomul Pi este o molecula de ADN circular, de 4,7-5,2 kb. Virionii sunt nuzi, cu simetrie icozaedrica. Functional, genomul cuprinde setul de gene timpurii si al genelor tardive. In celulele permisive sunt transcrise ambele programe, iar in celulele nepermisive sau semipermisive este transcris numai setul de gene al programului timpuriu, codificatoare pentru antigenele T (Tumorale). Antigenele T sunt proteine oncogene, stimulatoare ale sintezei ADN celular, o conditie preliminara a transformarii maligne a celulei, dar si a ciclului de replicare litica.

Programul timpuriu al virusurilor polioma, codifica sinteza a doua Ag tumorale: antigenul T si t (l00 si respectiv l7 kDa). Virusul polioma infectios pentru soarece si hamster codifica sinteza a trei Ag: mare, mijlociu si mic. Antigenele T sunt proteine oncogene si stimuleaza cresterea si diviziunea celulei infectate.

Antigenul T de l00 kDa are o localizare aproape exclusiv nucleara, atat in celulele infectate, cat si in cele transformate. Proteina de l00 kD se asociaza cu ADN viral si regleaza cateva trepte cheie ale ciclului de multiplicare: transcrierea ARNm timpuriu si tardiv, replicarea ADN. Antigenul viral se asociaza si cu proteina p53 - o fosfoproterina nucleara, cu rol inhibitor al diviziunii celulare. Dupa formarea complexului, functiile reglatoare ale proteinei p53 sunt anulate.

Antigenul T de 55 kDa (mijlociu) este o proteina fosforilata, care se asociaza cu proteina celulara de 60 kDa (p60), codificata de protooncogena c-src, o kinaza tirozin-specifica. Interactiunea p60 cu antigenul viral, determina o stimulare de circa 50 de ori a activitatii tirozin-kinazice a proteinei Src si concomitent, perturbarea mecanismului sau de reglare negativa.

SV₄₀ are tropism pentru celulele diferentiate, care nu se divid, ale rinichiului maimutei M. rhesus, folosite pentru producerea vaccinului polio. Zeci de milioane de copii au primit, odata cu vaccinul polio, SV₄₀ cu titru mic sau mare. Ulterior s-a descoperit ca SV₄₀ induce tumori la puii de rozatoare si se suspecteaza rolul sau in inducerea unor tumori umane.

SV₄₀ produce infectii persistente in rinichi, fara efecte patologice vizibile. Datele recente de PCR sugereaza un rol posibil al lui SV₄₀ in inducerea mezoteliomului^*, osteosarcomului, a tumorilor de plex coroid si alte tumori ale creierului.

Mezoteliomul este o tumora care apare difuz pe suprafetele pleurale. Expunerea la azbest si efectul sinergic al fumatului sunt factori majori de risc pentru aceasta neoplazie. Latenta este lunga (circa 20 de ani) si constituie o problema de sanatate publica.

SV_4o codifica sinteza antigenului T multifunctional (708 aminoacizi), cu rol in desfasurarea ciclului de multiplicare (pentru ca induce intrarea celulelor in faza S), dar are si rol in tumorigeneza. Este o proteina de 94 kDa, cu localizare predominant nucleara, careia i se atribuie cateva functii:

se asociaza specific cu genomul viral si are rol in initierea replicarii acestuia;

controleaza transcrierea programului timpuriu si tardiv;

stimuleaza sinteza enzimelor de replicare a ADN;

se insera in membrana plasmatica si se comporta ca antigen de transplantare specific tumoral.

Curand dupa infectia virala, atat in celulele permisive cat si in cele nepermisive, are loc cresterea accentuata a enzimelor ce catalizeaza sinteza ADN. Cresterea este detectabila chiar in celulele blocate in faza G₁(faza in care sinteza ADN este stopata). Enzimele initiaza nu numai sinteza ADN viral, ci si sinteza ADN celular.

Expresia Ag T poate duce la transformarea maligna a celulei. Ag t asista transformarea unor tipuri de celule, iar alteori sinteza sa este suficienta pentru a induce fenotipul transformant.

SV₄₀ induce tumori la nou nascutii de soarece si hamster.