Aplicatiile analizei termale si a tehnicilor cuplate in industria farmaceutica

Aplicatiile analizei termale si a tehnicilor cuplate in industria farmaceutica

Introducere

Metodele de analiza termala aplicate in domeniu farmaceutic inca din anii 1970 in universitati si in laboratoarele de cercetare sunt acum tehnici bine stabilite. Analiza termala este un grup de tehnici in care o proprietate a unei mostre este masurata impotriva timpului sau a temperaturii in timp ce temperatura mostrei, la o anumita atmosfera este incalzita sau racita la intervale de temperatura fixe, schimband sau mentinand la o temperatura constanta. Tinand cont de numarul parametrilor fizici ai unei substante, care pot fi masurati, numarul tehnicilor obtinute(derivate) este foarte larg.

Introducerea automatizarii, .. precum si cresterea sensibilitatii aparatelor au facut metoda chiar mai populara. Calorimetrele extrem de sensibile adauga noi cai aplicatiilor. Numarul publicatiilor care trateaza utilizarea analizei termale in industria farmaceutica au crescut considerabil in ultimul deceniu. Analiza spectroscopica, difractia razei X si analiza termala si-au gasit aplicatii comune si tehnicile combinate sau tehnicile paralele sunt de obicei utilizate pentru interpretarile adecvate ale fenomenelor complexe. Industria farmaceutica se infrunta cu noile provocari ale dezvoltarii rapide si performantei inalte in materie de tehnologie, siguranta . Aparatele din comert urmeaza aceste nevoi si producatorii propun acum tehnicile cuplate.

Metode utilizate in industria farmaceutica

Aplicatiile pot fi impartite aproximativ in doua categorii:

schimbarile fizice si masuratorile, ca topirea, schimbarile de faza cristalina, trecerile in lichid si starile lichide cristaline, studiul polimerilor, diagramele de faza, capacitatea de incalzire, tranzitia sticloasa

si reactiile chimice ca descompunerile, oxidarile

Fabricarea medicamentelor presupune in general doi pasi separati: fabricarea moleculei active (substantei medicamentoase) si fabricarea formularii (medicament sau forma dozata sau produs medicamentos) care este dat pacientului. Formularea joaca un rol decisiv in monitorizarea actiunii in organism ca de exemplu actiune rapida, actiune de durata, locul actiunii. Potrivit nevoilor medicale, medicamentul poate fi aplicat oral sub forma de tableta, capsula, sirop, solutie sau intramuscular sau parenteral sub forma de injectie, supozitor, crema, gel, spray nazal sau inhalatii. Sistemele speciale de eliberare ca formele depot (depozit), minipompele, patch-urile permit eliberarea constanta a principiului activ pentru pacienti fara a fi nevoie sa fie spitalizati. Aceste formulari necesita substante auxiliare numite excipienti si tehnici modificate (adaptate) pentru fabricarea produselor medicamentoase. Pentru pacient este esential ca produsul sa ramana la fel de la lot la lot si de-a lungul vietii de raft pentru a-si mentine actiunea la timpul dorit fara efecte secundare neasteptate.

Aceasta este obtinuta prin alegerea potrivita a formei de sare, a formei polimorfe, controlul substantei medicamentoase si a excipientilor indiferent de provenienta lor precum si prin monitorizarea procesului si a depozitarii produselor medicamentoase.

Compusii singuri pot fi caracterizati prin masuratorile de temperatura si temperaturile caldurii specifice, tranzitiei sticloase, topire, fierbere, sublimare, descompunere, izomerizare sau incalzirea solutiilor, absorbtia apei. Tehnicile de analiza termala sunt baza determinarilor termodinamice ale polimorfilor, solvatilor, formelor amorfe care pot starni obstacole in fiecare etapa de fabricare, depozitare si transport de la materiale neprelucrate pana la medicamente distribuite pacientului.

Pentru amestecurile de mai multe substante regulile diagramei de faza trebuie luate in considerare. Daca nu exista nicio interactiune intre doi compusi in stare solida si miscibilitate a starii lichide, un comportament eutectic va fi observat in timpul incalzirii amestecului. Aceasta comportare este baza analizei de puritate de DSC si a studiului de purificare chirala. Daca nu exista interactiuni in stare solida si nici miscibilitate in stare lichida studiul DSC al amestecului celor doi compusi va fi adaugat celor doua studii DSC. Aceasta este baza cantitatii componentelor in produsul medicamentos. O interactiune in stare solida poate rezulta din formarea solutiei solide cu miscibilitate partiala sau totala, din formarea de complecsi sau din reactii chimice. Substantele farmaceutice pot fi deasemenea studiate in mediu apos pentru a urmari de exemplu denaturarea proteinelor, formarea gelului, formarea lipozomilor sau pentru a descrie conditiile liofilizarii.

Polimerii, materialele de impachetat sunt in mare masura studiate de tehnicile termale. Analiza termala precum calorimetria isi gaseste utilizare in procesul de optimizare si protectie.

Tabelul 1 insumeaza principalele aplicatii ale analizei termale si tehnicilor combinate pentru substantele farmaceutice

Tabelul 1 principalele aplicatii ale analizei termale, calorimetriei, tehnicilor combinate si cuplate in industria farmaceutica

Tendinte in industria farmaceutica

Tehnici

Fiecare fenomen in care este implicat schimbul de energie este detectat de DSC (studiul diferential calorimetric); prin urmare DSC este tehnica termala de baza utilizata pentru industrie. Termogravimetria (TG) (numita adesea analiza termogravimetrica sau TG) este deasemenea utilizata de cand evaluarea variatiilor de masa permite determinari specifice.

In .(PDSC), proba poate fi supusa la presiuni diferite, care permit caracterizarea substantelor la presiunile procedeelor (proceselor) sau sa distinga picurile plasmatice observate de exemplu la dizolvare.

DSC modulata (MDSC) a fost profund examinata si discutata. Avantajele principale sunt separarea picurilor in studiile DSC. Metoda este aplicata in general pentru polimeri si formele dozate continand polimeri.

Microcalorimetria este o tehnica in crestere complementara DSC pentru caracterizarea substantelor farmaceutice. Volume de probe mai mari si sensibilitate crescuta inseamna ca fenomenele cu energie foarte scazuta (nemasurabile de DSC) pot fi studiate. Rezultatul aparatului este masurat prin rata de caldura schimbata (dq-dt) ca o functie de timp cu o sensibilitate mai buna de 0,1 W. Microcalorimetria poate fi aplicata sistemelor izolate in atmosfere specifice, sau pentru loturi unde reactanti sunt amestecati in calorimetru. Solutia calorimetrica poate fi folosita.in microcalorimetre la temperatura constanta. Calorimetrele si reactiile calorimetrice pot fi echipate complementar cu instrumente analitice.

Pentru industria farmaceutica, evenimentele termale, care se pot produce (surveni) in timpul fabricarii, ar trebui studiate in conditii industriale; prin urmare aparatele ofera posibilitatea efectuarii experimentelor in conditii diferite de temperatura, atmosfera gazoasa si umiditate. Izotermele absorbtiei apoase care au fost realizate in trecut prin cantarirea probelor in atmosfere sarate saturate, azi sunt realizate folosind termobalantele sau aparate specifice. Masurarea absorbtiei sau desorbtiei energiei poate fi deasemenea masurata in calorimetre. Tehnicile combinate sau cuplate sunt discutate mai jos.

Calibrarea si validarea

Nevoile industriei difera de academie in materie de viteza pentru obtinerea rezultatelor si in materie de GMP. In zona GMP este utilizat echipamentul comercial. Toti fabricantii ofera acum aparate DSC si TG cu instrumente automatizate, sofisticate, robuste si sensibile care inlocuiesc aparatele manuale. Aparatele trebuie sa fie instalate, calificate si calibrate (IQ, OQ) si performanta lor verificata periodic de utilizator (PQ) conform cu normele ISO si GMP actual. Prin urmare industria farmaceutica necesita referinte standard atestate, de preferat substante organice cu puncte de topire cunoscute si entalpii de topire pe langa metale.

Tabelul 2 ofera exemple de substante utilizate in laboratorul nostru pentru controlul temperaturii si productiei energetice a aparatelor DSC.

Pentru controlul termobalantelor, pe langa masele atestate(cunoscute), noi folosim deshidratarea tartratului de sodiu dihidrat (15.7%) folosit ca standard in titrarea Karl Fischer, oxalatul de calciu monohidrat(12.3%) propus in Farmacopeea Europeana si sulfatul de cupru pentahidrat(36.1%). Deshidratarile acopera un interval de temperatura de la 50 la 270⁰C. Standardele recomandate de ICTA sunt standardele feromagnetice manifestand pierderi feromagnetice la punctul lor de temperatura curie in interiorul unui camp magnetic: nichel (354⁰C), .. Aparatul Mettler TGA850 permite folosirea masuratorilor punctelor de topire a substantelor de referinta organice. Se are drept rezultat cunoasterea foarte precisa a temperaturii probei.

Foarte important pentru industria farmaceutica este certitudinea laboratorului care transmite referintele. Deoarece viteza de incalzire poate influenta rezultatele, este recomandat sa se compare punctul de topire si entalpia de topire ale substantelor organice standard, pe langa indiu, la viteze de incalzire diferite acoperind domeniul de masurare. Pentru determinari precise este recomandat sa se foloseasca standarde cu o topire in domeniul de temperatura apreciat in ordinea analizelor zilnice.

Tabelul 2 Exemple de substante verificate utilizate in laborator pentru temperatura si pentru controale calorimetrice ale DSC

Metodele de analiza trebuie sa fie validate tinand seama de linia de ghidaj(ghidul) recomandata de Conferinta Internationala . (ICH), in materie de repetabilitate, precizie intermediara, exactitate, LOQ, LOD si vigoare(putere). Puterea este foarte importanta in analiza termala de cand depinde de prepararea probei, cantitatea analizata, viteza de incalzire, atmosfera de gaz, tipul cuvei de proba, fenomenele de suprapunere ca schimbarile de faze sau descompunere pot interveni si pot face rezultatele nesemnificative. Un exemplu al studiului de precizie este dat in tabelul 3 pentru o analiza de puritate de DSC. Cand impuritatile nu sunt vizibile, numai o comparare a rezultatelor cu o alta analiza de puritate este un mod de a judeca precizia metodei. In ceea ce priveste toate analizele de puritate, cea mai adecvata hotarare poate fi verificata prin experimente realizate "intepand" proba cu impuritati si realizand analiza. In exemplu din tabelul 3 din cele doua impuritati posibile doar una este precis determinata.

Tabelul 3 Exemplu de validare pentru analiza de puritate, precizie DSC

Tabelul 4 ofera un exemplu de validare pentru o determinare de rutina a pierderii la uscare.

Tabelul 4 Exemplu de validare a unei metode TG pentru pierdere pe proba uscata

Utilitatea in productie

Tehnicile de analiza termala sunt folosite in productie pentru analize de rutina, pentru a urmari atent stabilitatea studiilor si pentru validarea procesului.

Pasii importanti ai cristalizarii, si spalarii unei substante medicamentoase trebuie sa fie bine intelesi: Este solventul un amestec? Care sunt speciile care pot cristaliza sau co-cristaliza? Care sunt proprietatile lor termodinamice(compozitie, temperatura)? Este un proces actionat cinetic sau termodinamic? Potrivit lui Sato, cristalizarea polimorfa este determinata in primul rand de procesul nuclear in care diferentele de potential chimic si energia interfaciala sunt factorii predominanti, transformarea polimorfa se intampla prin intermediul a patru sisteme: starea solida, solutie, topire si interfata; prin urmare, cristalizarea cinetica a primului cristal la fel ca si cresterea cristalelor sunt fenomene multifazice care trebuie luate in considerare. Formarea solvatilor sau a hidratilor urmata de uscarea intr-o forma anhidra poate fi extrem de critica pentru .. daca multi hidrati, multe forme anhidre sau starea amorfa pot apare. Mai mult, substantele medicamentoase pot suferi transformari in timpul macinarii. Pentru formele dozate, formarea solvatilor sau hidratilor se poate petrece in timpul granularii. Excipientii pot accelera transformarile in timpul amestecarii, tabletarii. Din experienta noastra aceste intrebari foarte decisive trebuie adresate si rezolvate inainte de trecerea de la cercetare la productie. Ritonavir descoperit de Laboratoarele Abbott a fost prezentat in 1995 s lansat pe piata ca Norvir. De la descoperire pana la folosirea noului medicament doar o forma cristalina a fost stiuta ca exista. Doi ani mai tarziu de la lansarea Norvir, cateva loturi de capsule Norvir nu au indeplinit conditiile de dezintegrare, faramitare. O mare parte a substantei medicamentoase a precipitat in forma semisolida. Cercetarile efectuate la Abbott au demonstrat faptul ca o noua forma termodinamica mult mai stabila a aparut.

Termogravimetria este utilizata pentru determinarea pierderilor la uscare si metoda este validata pe baza preciziei, exactitatii, puterii si limitei de cantitate. Tehnica este foarte eficienta pentru validarea uscarii, macinarii, si pentru stabilitatea analizelor datorate rezultatelor inalte ale aparatelor moderne. Analizele de puritate DSC sunt in general utilizate pentru referinte si este cea mai buna metoda complementara pentru testarea impuritatilor pentru documentele inregistrate. Metoda este rapida si interpretata automat, nu necesita referinte materiale si poate inlocui alte determinari ale punctelor de topire. Figura 1 arata graficele DSC ale doua loturi fabricate diferit. Analiza de puritate DSC este foarte rapida si ofera imediat informatiile necesare.

DSC nu este recomandata pentru analize cantitative de rutina ale polimorfilor, deoarece efectele cinetice pot initia probleme cu caracter reproductibil. Problemele de polimorfism ale excipientilor ca de exemplu derivatii acizilor grasi, sorbitol, manitol, lactoza, stearat de magneziu au fost discutate.

Analiza de rutina validata pentru polimorfismul substantelor medicamentoase si ale excipientilor realizata in general de spectroscopie (FT-IR) sau de difractia razelor X este produsa pe baza studiilor polimorfe realizate in timpul progresului.

Continutul amorf al materialelor neprelucrate sunt determinate de microcalorimetrie.

Fig. 1 Studiile DSC ale doua loturi de procese diferite

Un numar mare de excipienti sunt polimeri. Dependent de natura lor, ei sunt clasicii .., lianti sau agenti de dezintegrare pentru tablete ca amidonul sau derivati de celuloza, gelifianti pentru formele lichide sau semilichide, agenti de invelire ca esteri de celuloza sau ei pot fi forta motrice a performantei produsului medicamentos. Tehnicile de analiza termala sunt deasemenea pretioase pentru controlul de rutina al acestor excipienti.

Cercetare si dezvoltare

Titrarea calorimetrica izoterma este utilizata in distribuirea medicamentelor pentru masurarea termodinamicii de legatura, pentru caracterizarea compusilor tinta si cercetarea moleculara si proiectarea liganzilor.

Fig. 2 Analiza DSC a unui medicament izotopic (puritatea gasita 99.75%)

In cercetare si evolutia timpurie caracterizarea materialelor cu probe foarte mici este un mare avantaj. Figura 2 arata graficele DSC ale unui material izotopic. A fost posibila realizarea analizelor la valori sub 0.03 mg.

Alegerea formei de sare este foarte complexa deoarece polimorfi, solvati si hidrati precum si diferitele saruri trebuie avute in vedere in studii permitand o selectie rationala. Metodele de analiza termala sunt utilizate intens pentru asemenea studii. Cazul urmator al unei substante medicamentoase arata locul izotermelor de absorbtie - desorbtie in alegerea formei de sare. Baza si maleatul de hidrogen nu au fost higroscopice, hidrogentartratul a absorbit 6% din apa si o slaba variatie in desorbtie a fost observata; clorura (sarea acidului clorhidric) a format un hidrat (hidroxid) stabil si hidrogentartratul a absorbit apa pana la 22%.

Cea mai provocatoare problema in industria farmaceutica este studiul adecvat si caracterizarea polimorfilor si solvatilor potrivit deciziei 4 al liniei de ghidaj a ICH Q6A. Studiile privind cristalizarea, echilibrul, granularea, tabletarea trebuie sa fie dirijate(supravegheate) astfel incat sa fie detectati polimorfi si sa fie caracterizati. Daca proprietatile (solubilitatea, dizolvarea, dezintegrarea, stabilitatea si performanta) sunt diferite, impactul in formele dozate trebuie sa fie studiat. Dependent de rezultat, metodele cantitative validate trebuie extinse pentru substanta medicamentoasa sau pentru excipient si / sau pentru forma dozata. Intrucat schimbarile pot surveni in timpul fabricarii sau depozitarii sub influenta tensiunii mecanice, temperaturii, presiunii sau umiditatii, un studiu potrivit trebuie implementat si trebuie utilizate metodele adecvate.

Un numar mare de publicatii recente trateaza termodinamica, cristalografia si reactiile cinetice ale starii solide. Multe substante exista ca solide polifazice cu diverse forme cristaline anhidre sau hidratate precum si forme amorfe. Centrul actual al cercetarii in domeniul starii solide este intelegerea originii polimorfismului la nivel molecular si prevederea si prepararea la inceputul dezvoltarii formei celei mai stabile. Alegerea formei metastabile ar trebui sa rezulte din tinta aleasa si nu din noroc.

DSC este o metoda rapida si sensibila dar nu specifica. Dependent de factorii cinetici si cristalografici, tranzitiile solid-solid care ar trebuie sa aiba loc in timpul incalzirii sau racirii in starea solida nu au loc si diagramele curbelor de echilibru ale fazelor metastabile realizate. Demonstrata de multe exemple, folosirea diverselor tehnici si studiul bazat pe regulile fazei termodinamice este obligatoriu pentru studiul adecvat al fazelor solide in cercetarea farmaceutica. Deoarece schimbarea conditiilor inapoi la conditiile de analiza (temperatura, umiditate, solvent) da nastere la analize gresite, expertii recunosc avantajul metodelor combinate sau metodelor "in situ". Termomicroscopia sau ..permite studierea experimentelor de topire, dizolvare, cristalizare si solubilitate. Termomicroscopia IR si termomicroscopia Raman sunt tehnici complementare care permit obtinerea de informatii spectroscopice in paralel. Multe aparate spectroscopice au posibilitatea de a adapta celule de incalzire (in analiza dinamica in situ). Date spectrale (IR, Raman, raze X) sunt obtinute la nivele de temperatura si umiditate unde au loc fenomenele termale permitand evitarea resturilor analizand probe la temperatura camerei si umiditate ambianta relativa.

Fig. 3 Interpretarea graficelor DSC a unui malonat

Putem urmari tranzitiile solid-solid a sase forme anhidre a clorurii de tretracaina precum si deshidratarea monohidroxidului. Primele experimente DSC ar fi trebuit sa se sfarseasca doar cu doua forme.

Exemplul comportamentului termic al malonatului, dat in fig.3 arata avantajul tehnicilor combinate si cuplate. Graficul DSC (fig. 3A) este foarte asemanator cu o topire dubla cu cristalizare intermediara. Graficul TG arata o pierdere de masa cu endo-exotermele 1si 2. Fig. 3B arata experimentul termic FT-IR in KBr. Benzile IR ale malonatului se schimba in benzile IR ale bazei si apare banda CO₂. TG-MS din figura 3 arata formarea apei si CO₂ corespunzator degradarii acidului malonic. . (Fig. 3D si 3E) arata formarea finala a bazei. Malonatul se descompune in timpul topirii (prima endoterma) si baza cristalizeaza din topitura (exoterm), ultima endoterma corespunde topirii bazei.

ofera avantajul unic de a obtine modelul difractiei polimorfilor in situ. Astazi calculele computerizate permit obtinerea structurii cristaline a polimorfilor. Avand structura cristalina, difractograma razei X teoretica poate fi calculata. Puritatea probelor poate fi dedusa din modelul difractiei razei X si prezicerea limitei de detectie a metodelor cantitative de difractia razei X poate fi obtinuta.

.. a fost dezvoltata de Ollivon et al si utilizata pentru studiul polimorfismului derivatilor acizilor grasi.

Temperatura variabila NMR este deasemenea utilizata pentru polimorfism cat si pentru polimeri.

Metodele de analiza termala pentru caracterizarea hidroxizilor farmaceutici sunt discutati in 80.

Starea amorfa este produsa de cristalizarea rapida, precipitare, uscare, macinare, uscarea congelata sau racirea rapida din topitura. Substantele amorfe sunt in general higroscopice, au o solubilitate si biodisponibilitate mai bune; au proprietati bune de tabletare dar sunt greu de macinat. Foarte des, ele sunt mai putin stabile chimic. Ele tind sa se transforme in forme cristaline in timpul depozitarii cu posibilitatea pierderii biodisponibilitatii sau cresterea cristalelor. Tranzitiile sunt in general rapide la temperaturi peste tranzitia sticloasa. Temperatura tranzitiei sticloase este micsorata de apa si transformarea in forma cristalina are loc la temperaturi mai scazute. Entalpia cristalizarii exoterme poate fi utilizata pentru cantitatea de amorf continuta de DSC sau de microcalorimetria termica. Limite de 0.5-1 % pot fi realizate dar metoda este consumatoare de timp. Solutia calorimetrica este deasemenea folositoare dar nu este foarte sensibila. MDSC a fost deasemenea utilizata. Studiul despre starea amorfa este bazat pe schimbarile observate in tranzitia sticloasa. Hancook si Zografi au studiat intens starea amorfa a substantelor medicamentoase si au folosit energia de inmuiere (relaxare) la tranzitia sticloasa precum si dependenta de viteza de incalzirea pentru studiul "fragilitatii" starii amorfe. O comparare a toate metodelor pentru determinarea continutului in medicamente este dat in 90.

Figura 4 arata  utilizarea izotermei de absorbtie - desorbtie a apei pentru stdiul miconizarii substantelor medicamentoase. Dupa macinare, o amorfizarea partiala este responsabila de o slaba higroscopicitate pana la o umiditate relativa necesara obtinerii unei cristalizarii spontane.

Cristalizarea chirala, tot mai mult inlocuita de sinteza chirala, ramane atractiva si graficele DSC sunt baza pentru studiile de optimizare.

Microcalorimetria poate fi utilizata eficient pentru comparatiile calitative de stabilitate si compatibilitate.

Diagramele de faza binare sunt baza pentru intelegerea curbele DSC ale formularii. Formarea amestecurilor, eutecticilor sau solutiilor solide pot fi observate.

Rata de dizolvare in crestere este una din provocarile evolutiei formelor dozate. O apropiere este formarea dispersiilor solide a medicamentului cu un excipient hidrofil. Tipul ideal este solutia sticloasa in care substanta amorfa are o bariera mai scazuta la dizolvare cu o reducere maxima a marimii particulei. Prezenta intima a excipientului hidrofil poate creste amestecarea (udarea) si duce la o supra - saturare in stratul difuz. O solutie sticloasa se formeaza daca substanta medicamentoasa si excipientii sunt miscibili. Ambele fiind amorfe, faza miscibila rezultata are o tranzitie sticloasa a carei temperatura ar trebuie sa fie mai mare decat temperatura de depozitare chiar si in prezenta umiditatii (care descreste tranzitia sticloasa). Extrudarea de topire are avantaje peste metodele bazate pe solvent. Formarea complexului cu derivati ai ciclodextrinei este deasemenea un mod de a creste solubilitatea.

Derivatii de hidroxipropilceluloza sunt in general utilizati pentru proprietatile lor de umflare si dizolvarea(dezintegrarea) substantei medicamentoase este intarziata, oferind spre eliberare produse modificate. Filmul de acoperire cu actiune de eliberare modificata este obtinut cu polimeri acrilici si co-polimeri. Microsferele pentru actiune lunga sunt obtinute in principal cu polimeri si co-polimeri ai acidului polilactic.

Pentru toate sistemele proprietatile fizice ale polimerilor ca atare si in formulare sunt corelate cu masa moleculara, punctul de topire, tranzitia sticloasa si interactiunea apoasa. DSC permite studierea cristalitatii, tranzitiei sticloase si energiei corelate pentru excipienti si pentru amestecuri si formulari. DSC este peste tot folosita pentru a studia proprietatea apei absorbite: apa inghetata sau apa de cristalizare. Termogravimetria si aparatele de masurat izotermele absorbtiei si desorbtiei apei completeaza intelegerea interactiunilor polimer - apa.

DSC, TG, DMA, TMA, difractia razei X si tehnicile combinate sunt utilizate in mare masura pentru materialele neprelucrate cu microscopia si microscopia studierii electronului (SEM).

Un studiu recent al includerii complecsilor dintre beta-blocanti si ciclodextrina este un exemplu al utilizarii curente a tehnicilor combinate pentru preformulare: DSC, raze X, SEM si starea solida NMR au fost folosite.

Lipozomii sunt vehicule multistratificate alcatuite din bistraturi concentrice de fosfolipide interdispersate cu faze apoase. In mediul apos, fosfolipidele trec prin gel, tranzitii lichide cristaline usor de detectat de DSC. Studiul schimbarii acestor tranzitii, temperatura, picul plasmatic si energia permit caracterizarea dublului strat fosfolipidic hidratat si studierea formarii lipozomilor cu medicamente. MDSC a fost utilizat pentru depistarea tranzitiilor sticloase a lipozomilor uscati-inghetati. Difractia razei X cuplata a fost recent extinsa pentru asemenea studii.

Analiza termala este utilizata pentru optimizarea industriala a..

In toate aceste sisteme, starea solida a substantelor medicamentoase trebuie sa fie verificata: este o substanta medicamentoasa, sau excipient amorf sau cristalin in liofilizat, in supozitor, in forma cu eliberare modificata cu derivati de acizi grasi, in lipozom, in microsfera.

DSC si tehnicile combinate sunt foarte folositoare in absenta investigatiilor cum s-a demonstrat in exemplele urmatoare. Substanta medicamentoasa a fost o sare clorura. Formulatul a fost o capsula gelatinoasa dura umpluta cu un amestec de substanta medicamentoasa - monohidrat de lactoza. Studiile de stabilitate au fost realizate cu amestecuri de substanta medicamentoasa si lactoza. In timpul studiilor de stabilitate a acestei capsule, formarea acelor lipite de peretii capsulei a fost observata. Capsulele gelatinoase contin o cantitate mare de apa. Acele au fost identificate ca substanta medicamentoasa - baza rezultata din dizolvarea clorurii in prezenta gelatinei si apei demonstrata de DSC si FT - IR.

Fig. 6 Studiul deshidratarii unui monohidrat la incalzire

Studiul DSC al acestui fenomen este rezumat de graficele aratate in Fig. 5. Graficele DSC ale substantei medicamentoase ca baza (A), ale monohidratului de lactoza, ale substantei medicamentoase ca, clorura pot fi comparate cu, graficele DSC ale pudrei din capsula si cu cele doua probe ale acelor separate de pe peretii capsulei. Clorura substantei medicamentoase are o interactiune fizica cu lactoza (deplasarea varfului picurilor de topire ale substantei medicamentoase ca si clorura si ale α- lactozei, curba D). Aceste ace sunt mai mult sau mai putin substanta medicamentoasa - baza pura si picul de topire al bazei poate fi folosit pentru rezultatele cantitative.

Locul tehnicilor cuplate

Tehnici combinate sau cuplate?

Tehnicile cuplate sau tehnicile simultane se refera la aplicarea a doua sau mai multe tehnici unei probe in acelasi timp, ca de exemplu DSC - TG sau DTA _ TG.

Exemplu din Fig. 6 arata curba DSC unui monohidrat intr-o cuva gaurita (Fig. 6a) si ..

Fig. 7 TG - MS a unei substante medicamentoase: acetona este inchisa si evaporata la topire

Doua forme anhidre metastabile pot fi identificate. Forma finala este forma anhidra stabila. Daca experimentul DSC este realizat intr-o cuva solida (etans) (Fig. 6c), doar doua endoterme unt observate corespunzand punctului de topire al hidratului si punctului de topire al formei anhidre stabile. Dependent de conditiile de experimentare, apar fenomene diferite si metodele realizate in paralel nu pot intotdeauna sa reproduca aceleasi conditii. Acesta este motivul pentru care tehnicile cuplate sunt foarte atractive. Oricum, doar un aparat este disponibil in comert pentru cuplarea DSC - raze X.

Cuplarea tehnicilor spectroscopice TG - IR sau TG - MS sunt cum disponibile in comert si si-au gasit o foarte buna aplicare in industria farmaceutica.

Conditiile curgerii gazului in termobalante, aspectul suprafetei de cuplare si particularitatile analizoarelor cu gaz sunt foarte importante. Aspectul suprafetei poate fi decisiv. Transferul ar trebui sa fie rapid si nu ar trebui sa apara nicio diluare sau degradare. Masa spectrometrului actioneaza intr-un vid mare si moleculele pot fi ionizate in moduri diferite. Kaisersberger si Post au comparat sensibilitatea inalta a racletei de cuplare cu tubul de legatura. Analiza cantitativa TG - MS este posibila cu ritmul TA. Sinergismul este gasit prin utilizarea ambelor TG - FT -IR si TG -MS. Noi am folosit TG -IR pentru detectarea descompunerii aspartamului. TG - MS este foarte folositoare in  dezvoltarea farmaceutica pentru caracterizarea hidratilor si solvatilor demonstrata in ., pentru studiile cinetice si de descompunere. Exemplele urmatoare arata avantajul lor in control calitativ in timpul cercetarii.

Graficul TG - MS pentru exemplu aratat in fig. 7 arata ca solventul acetona este inchisin medicament si este evaporat doar in timpul topirii. Deoarece descompunerea are loc in interiorul procesului de topire, termogravimetria nu determina cu precizie restul de solvent acetona. Exemplu din Fig. 8 arata doua probe a unei substante medicamentoase uscate diferit. Ambele loturi contin apa. Etanolul este prezent numai in lotul 1. exemplu din Fig. 9 este depistarea de TG - MS a restului de clorura de metilen intr-o microsfera.

Fig. 9 TG - MS a unei microsfere, detectarea clorurii de metilen

Peptidele sunt foarte des liofilizate cu acid acetic. TG - MS permite determinarea etapelor TG corespunzand apei si acidului acetic (Fig. 10).

Fig. 10 TG - MS a unei peptide, determinarea etapelor cuvenite eliminarii apei (m =  18) si acidului acetic (m = 60)

Metodele micro-termale combina micro-spectroscopia si analiza micro-termala. Este disponibila vizualizarea distributiei spatiale a fazelor si componentilor in polimeri, medicamente, alimente si materiale electronice.

Concluzii

Metodele de analiza termala gaseste o categorie larga a aplicatiilor curente in industria farmaceutica, pentru aspectul starii solide a moleculelor noi, pentru controlul materialelor neprelucrate, pentru studii de stabilitate si compatibilitate si pentru dezvoltarea de noi formulari. O atentie speciala trebuie data validarii diferitelor etape ale procesului.