Ateroscleroza - Structura peretelui arterial: Evolutia leziunilor

Ateroscleroza

Structura peretelui arterial

A) Intima Endoteliul = celule unistratificate locul de debut.

Subendotelial colagen, fibre elastice, CMN, fibroblasti.

Lamina elastica interna formeaza membrana bazala.

Pe masura inaintarii in varsta creste numarul de CMN intimal.

B) Media: fibre elastice, CMN ce formeaza retele spiralate intre ele aflandu-se fibre de colagen si proteoglicani.

C) Adventitia - fibroblasti, rare CMN. Este bine vascularizata (vasa vasorum si vase limfatice) si inervata. 

Debutul ATS este in copilarie, mai ales la nivelul bifurcatiilor, nu modifica decat tardiv fluxul, iar modificarile se fac predilect la nivel subendotelial.

Patogenia ATS

I. Endoteliul.

1. Reprezinta o bariera de permeabilitate,

2. Proprietati non-trombotice (prin intermediul PGI₂ si cel de suprafata)

3. Rol in producerea factorilor de crestere.

4. Participa la formarea de tesut conjunctiv.

5. Secretia substantelor vasoactive:

-  prodilatative (NO, bradikinina, prostaglandine, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu),

- proconstrictive (angiotensina II, ET, prostaglandine, TX2, superoxizi, anioni, PDGF secretat local).

6. rol anti si proinflamatori, anti si pro fibrinolitice. (PAI -1), anti si pro oxidativa.

Anti si pro coagulanti - injuria endoteliului. Rolul major este jucat de PgI₂ cu implicatie majora in reglarea factorilor homeostatici - trombolitici reprezentati de:

a.  activarea plasminogenului tisular,

b.  trombomodulina,

c.  eliberarea unui factor inhibitor al tPA (PAI -1 ).

Factorii de crestere eliberati de endoteliu: factorii inhibitori (reprezentati de: bradikinina, heparan sulfat, NO, prostaglandine - Pcl, factor beta de transformare al cresterii. Modul de actiune este variat:

stimuleaza proliferarea celulara (mai ales CMN).

chemotactism specific pentru placa de aterom.

modifica raportul CMN cu fenotip contractil / sintetic.

moduleaza mesajul transcriptional al matricei extracelulare.

Factorii de risc endotelial sunt reprezentati de: hipercolesterolemia, HTA, DZ, fumat, hiperhomocisteinemia, deficitul de estrogeni.

Raspunsul la stres al endoteliului are la baza mai multe mecanisme dintre care se disting:

gruparile SO altereaza metabolismul NO si reduc efectul benefic al acestuia producand disfunctie endoteliala.

inflamatia endoteliala + hipercolesterolemie = ATS.

proliferarea CMN are ca rezultat remodelarea sau hipertrofia peretelui cu alterarea vasului, dar nu produce obligatoriu ATS.

2. Patogenie - CMN - exista doua tipuri fenotipice; tipul contractil care nu raspunde la mitogeni si nu prolifereaza, si tipul sintetic care prolifereaza intens in sens reparator, hipertrofiant. Proliferarea lor in intima arteriala duce la formarea leziunilor intermediare si avansate de ATS. Mentin tonusul m.m. arterial ca raspuns la actiunea multor stimuli vasoactivi reprezentati de: angiotensina II, ET, epinefrine ce produc vasoconstrictie; sau de NO si prostacicline = dilatatie.

Proprietatea de acumulare de lipide cu formarea de celule vacuolare = ATS. Sunt capabile sa raspunda la diversi mitogeni, dar pot sintetiza si secreta propriile substante gen FGF, PDGF sau alte molecule reglatoare ale cresterii (putresceine) stimulandu-se astfel pe sine, dar si pe celulele vecine. (PTCA cu balon). Sintetizeaza colagen si proteoglicani, proteine elastice.

3. Patogenie - Macrofagele

Provin din monocite ca raspuns la un substrat inflamator.

Rolul de preluare prin chemotactism a LDL oxidate si pe care le pot oxida cu propriile enzime.

Sunt supuse apoptozei.

Capabile de secretia substantelor implicate in metabolismul bazal: leukotriene, IL1, IL6, SO.

Secreta 6 factori de crestere (identificati pana in prezent): PDGF, IL1 (ce induce expresia genica a PDGF in fibroblasti), Factor de crestere fibroblastic (FGF), Factor epidermal de crestere (EGF) si molecule EGF like (TGF alfa), TGF beta, M-CSF (factor de crestere pentru monocite si macrofage).

Rol proliferativ conjunctiv prin factorii inflamatori.

Sursa permanenta pentru celulele spumoase.

4. Patogenie - Plachetele si Limfocitele

Nu sintetizeaza proteine dar contin un echipament "mortal" de molecule ce participa la coagulare dintre care cei mai importanti sunt 4 factori de crestere: PDGF, FGF, EGF, TGFα sau beta care pot stimula orice fel de celule din oricare tesut avand drept consecinta stimularea raspunsului proliferativ.

Elibereaza substante vasoconstrictoare.

Realizeaza un raspuns reparator la orice fel de injurie.

Limfocitele T se regasesc in toate fazele ATS pledand astfel pentru importanta fenomenului imun sau autoimun in patogenia placii; nu se cunoaste antigenul ce joaca rolul de trigger al fenomenului imun in ATS, (citokinele si factorii de crestere intervin ca o consecinta a interactiunii limfocit - macrofag). Recent s-a dovedit ca LDL oxidate joaca un rol de antigen al interactiunii limfocit - macrofag.

5. Patogenie - Factorii de crestere

regleaza proliferarea celulara.

prezinta chemotactism / migratie spre zona placii.

modifica raportul intre CMN cu fenotip sintetic / contractil.

modifica matricea extracelulara.

PDGF secretati in P, M, CM, E prezinta 3 izoforme ce interactioneaza cu receptorii celulari ai CMN crescand Ca²⁺ intracelular si stimuland sinteza ADN cu rol proliferativ celular.

EGF (M, P) si IGF-1 (M, E, P, CM) rol in migrarea si proliferarea CMN si modifica expresia oncogenelor c-myc.

FGF secretat in M, P, E, CM reprezinta cofactori ai activarii PDGF producand cresterea translatiei si expresiei receptorilor PDGF.

IGF-1 (insulin like) creste raspunsul mitotic.

Altele: M-CSF, VEGF (factorul de crestere al endoteliului vascular)(M, CM), TGFβ (M, CM, P), IL₁, IL₆, IL₈, TNFα, IFN, LDL oxidate. Citokinele produse de M (IL₁, IL₆, TNFα) stimuleaza proliferarea CMN prin intermediul PDGF si inhiba endoteliul. Substantele active gen endotelina, adrenalina, noradrenalina, Hy, angiotensina II joaca un rol important in proliferarea si hipertrofia celulara. Proteoglicanii sunt proteine extracelulare influentate de substantele vasoctive determinand legarea LDL in celulele spumoase.

Factorii infectiosi in ATS

Helicobacter pilori (identificat prin prezenta anti-HSP65) la pacienti cu ATS coronariana si carotidiana are la baza un presupus mecanism autoimun sau de activare a unui raspuns inflamator corelat clinic cu cresterea fibrinogenului si declansarea unor mecanisme ce duc la hipercoagulabilitate.

Chlamydia pneumonie a fost descoperita la multi pacienti in perioada precoce post I.M..

Herpes virusurile pot actiona in sensul formarii placii de ATS prin:

produce o leziune primara endoteliala,

virusul actioneaza ca mesager secund al ATS prin declansarea unui factor de risc alternativ (LDLox in cantitate mare),

produce activarea genelor provirale cu activarea transformarii celulelor arteriale.

Identificarea ADN citomegalovirusului la nivelul placii de ATS la pacientii imunosupresati, transplantati.

A. Patogenia ATS

Forta de frecare (shear-stress) intravasculara este considerata spina iritativa primara prin leziunile directe asupra celulelor endoteliale, acestea reactionand la stres prin reorganizarea citoscheletului celular si modificarea formei celulare in vederea reducerii frecarii, rolul major in acest context pare a fi jucat de cofactorul de plicaturare D al B-tubulinei.

Homocisteina este considerata factor independent de risc si trigger al leziunilor endoteliului intalnita la multi pacienti in placa de ATS coronariana sau carotidiana. Se pare ca prezenta sa este favorizata de deficitul de acid folic si de vitamine B6 si B12 acestea reprezentand cofactori de metabolizare in metionina si respectiv cisteina. Mecanismul de stimulare al ATS ar fi legat de:

leziunea directa endoteliala,

cresterea peroxidarii LDL,

stimularea proliferarii CMN.

mecanism trombogenic prin alterarea activarii factorului 5 si inhibitia activarii proteinei C - trombomodulin dependenta.

B. Patogenie - lipidele serice

I. Transportul transendotelial de lipide se face prin mecanism activ sau pasiv. Daca exista descarcari de catecolamine creste preluarea LDL de catre celulele endoteliale. LDL ox actioneaza chemotactic pe monocite ulterior preluate si incorporate in M prin 3 mecanisme: fagocitoza, receptori Fc (legare LDL - complexe imune), receptori gunoieri ce preiau orice compus cu sarcina electrica negativa.

II. Cresterea concentratie de colesterol si a raportului colesterol / fosfolipide - creste vascozitatea membranei - incapacitatea de adaptare la flux - retractii si separari endoteliale mai ales la nivelul ramificatiilor arborelui. Hipercolesterolemia altereaza proprietatile de adeziune ale monocitelor endoteliale si se dezvolta striuri grase paralel cu cresterea cantitatii de PDGF si a citokinelor.

III. Hiperglicemia si hipertrigliceridemia cresc productia de radicali liberi si oxidarea LDL.

IV. Lizofosfatidilcolina creste expresia P-selectinei plachetare - recruteaza M.

V. Rolul apoproteinelor (alela Apo E4) predictor de MSC coronariene, prin cresterea oxidarii LDL colesterol.

VI. Lipoproteina a apare in leziunile ATS primare si in stari inflamatorii:

inhiba legarea plasminogenului si activarea sa la suprafata M si CMN.

creste secretia de PAI-1, interfera conversia plasminogenului - plasmina si liza cheagului.

intima acumuleaza complexe Apo b 100-apo a cu continut lipidic mic, numite apo(a) libere ce formeaza complexe cu proteoglicanii, glicozaminoglicanii sau fibrina ce sunt inglobate in M formand celulele spumoase.

C. Factorii de protectie vasculari

I. HDL col cresterea cu 1mg (intre 35 - 60 mg/dl) reduce riscul de I.M. cu 1% la M si cu 2% la F

Mecanism:

transportul invers al colesterolului de la periferie la ficat,

inhibitia proliferarii CMN si al sintezei de glicozaminoglicani sulfatati,

blocarea peroxidarii LDL si cresterea sintezei PGI2 (reparare endoteliala),

facilitarea fibrinolizei si al metabolismului lipoproteinelor bogate in trigliceride.

Rol benefic: scaderea in greutate, exercitiul, acidul nicotinic, alcool, nuci, fibre.

II. Factorul de transformare al cresterii scade proliferarea CMN si inhiba ATS.

III. Acizii grasi polinesaturati modifica lantul metabolic al acidului arahidonic;

- Inhiba coagularea si agregarea plachetara (scade productia de FAP al Monocitelor),

- Scade sinteza si activitatea unor factori de crestere (PDGF si IL),

- Creste rezistenta la deformare al hematiilor si vascozitatea sanguina,

- Uleiul de peste = vasodilatatie (activarea NO) si efect antiagregant.

IV. Prostaciclina intervine in hidroliza esterilor de colesterol intracelular crescand cantitatea de colesterol liber, fiind scazuta la obezi, DZ, fumatori, varstnici.

V. Substantele antioxidante vitamina E > 100 u /zi, vitamina C sau betacaroten.

Ipoteze patogenice

Depozitele de fibrina la locul injuriei endoteliului cu cresterea CMN.

Virchoff - teoria raspunsului inflamator al vasului la locul injuriei.

Ipoteza proliferarii monoclonale a celulelor de la nivelul placii de aterom (pseudoneo).

Rolul insuficientei vasa vasorum - rolul adventicei asupra migrarii si proliferarii M si CMN in intima arteriala

Disfunctia endoteliala - consecinta a injuriei directe: toxic, mecanic, viral, imun, hiperhomocisteina, modificari induse de lipoproteine.

Teoria leziunilor ATS succesive si simultane:

Disfunctia endoteliala primara,

Trecerea transmembranara de lipide in spatiul subendotelial (LDL),

Recrutarea de Monocite, aderarea la endoteliu, diapedeza subendoteliala si transformarea M in celule spumoase,

Migrarea si proliferarea CMN subintimal cu formarea unei matrice conjunctive,

Acumularea de lipide intra si extracelular,

Formarea de trombi asociati.

Factorii de risc ATS

Factori de risc modificabili dislipidemiile, tutun; 20% creste mortalitatea, HTA, DZ, alcool, alimentatia saraca in fibre vegetale, sedentarismul, obezitatea.

Factori de risc nemodificabili varsta, istoric familial, sex.

Alti factori de risc factori hemostatici (fibrinogen, factor VII, activitatea fibrinolitica, PAI - 1, homocisteina, alcool, tipul A de personalitate, stresul, nivele scazute ale antioxidantilor).

Regresia leziunilor se poate obtine cu antioxidante (alfa tocoferol si vitamina C), IEC, Ca blocante, estrogeni, antiagregante, hipolipemiante, xantintrombinice.

Evolutia leziunilor

Producerea leziunilor.

Tipul I, II, III = leziuni de tip preaterom.

Tipul IV = tip distinct.

Tipul V si VI = placa fibroadenomatoasa sau complicata.

Distributia leziunilor.

De la stadiul I - IV = acumulare de lipide.

In stadiul V = creste numarului de CMN si fibrelor de colagen.

In stadiul VI = hematomul si tromboza.

Momentul debutului.

Leziunea initiala si stria lipidica = in primele 2 decade.

Stadiul III si IV = in decada 3.

Stadiul V si VI = in decada 4.

Clinic. Stadiul I si IV = silentioase, stadiul V si VI = silentioase / simptomatice.

Evaluarea leziunilor

Radiografia standard - releva calcificari ale aortei asociate cu risc de eveniment C-V si MSC. Alte calcificari: inel mitral, artere coronare, carotide.

Ecocardiografia (TTE / TEE) prezenta si localizarea leziunilor, extinderea si tipul lor, urmarirea evolutiei. Hipoecogenitatea este mai grava decat cele calcificate.

Angiografia = metoda indirecta ce vede lumenul nu peretele vasului, nu poate preciza compozitia placii si nici momentul producerii evenimentului coronarian. Diferentiaza: modificari tubulare difuze, excentrice, la nivelul ostiumului, la bifurcatia marilor vase.

Echo endovascular = pe vase >2 mm:

Identifica si precizeaza tipul placii de aterom,

Date cantitative = masoara diametrul si poate aprecia gradul stenozei prin velocitatea fluxului.

Apreciaza evolutia placii: spontana si sub tratament.

Tomografie computerizata = arata depozite de Ca pe vase avand un scor specific, hipoatenuare este grav; arata placa protruziva pe aorta ascendenta si pe arc sau daca exista sursa de embolii (recent teoria emboliilor de pe aorta toracica la tineri).

RMN = descrie locul, lumenul, profilul leziunilor - distorsiuni, escoriatii. Are finete < 0,4mm; vede componentele placii (morfologia); apreciaza viteza fluxului = vede gradul stenozei (o stenoza stransa nu inseamna obligatoriu ruptura ei ). Apreciaza temperatura placii corelare buna cu evolutia placii.

Altele: imagistica celulelor inflamatorii cu Galiu radioactiv; anticorpi anti M marcati cu izotopi.

Anatomopatologic: RAU = putin stenozante, capsula fibroasa subtire, lipide >40 %, implicarea unei artere cu calibru mare, inflamatia placii.

Principii alimentare

Grasimile sub 30% din totalul de calorii ingerate:

Acizii grasi saturati - maxim 8-10% din calorii,

Acizii polinesaturati - maxim 10% din calorii,

Acizii mononesaturati - maxim 15% din calorii.

Carbohidratii maxim 55% din necesarul de calorii.

Proteinele maxim 15-20% din necesarul de calorii.

Colesterol seric - tinta terapeutica sub 200 mg la dl.

Totalul de calorii zilnice calculat in functie de greutatea ideala.

Clase medicamentoase

Rezine (chelatoare de acizi biliari) = colestiramina 4-24 g/zi, colestipol 5 - 30 g/zi.

Acidul nicotinic = 1,5 / 6 g /zi.

Probucolul = 1 g /zi.

Fibratii = gemfibrozil 1,2 mg / zi, clofibratul 2 g /zi.

Inhibitorii de HMG coenzima A reductaza - statinele:

Simvastatina = 10 - 40 mg / zi.

Lovastatina = 10 - 80 mg / zi.

Atorvastatina = 20 - 80 mg / zi.

Pravastatina = 10 40 mg / zi.

Fluvastatina = 20 - 40 mg / zi.