CARCINOGENEZA - Procesul de cancerizare

CARCINOGENEZA

proces stadial prin care o celula normala capata proprietati proliferative necontrolate si invazie locala + metastazare la distanta.

majoritatea au origine monoclonala.

Perioada de latenta foarte lunga ( pana la 20 de ani )

Se poate datora unor factori : chimici, fizici, virali.

Procesul de cancerizare :

- oxidare a substantelor celulare datorita unei enzime

- reactia de conjugare =) o serie de produsi (are loc sub influenta enz. Acetil-transferaza , si glutadion- transferaza ) transforma produsii hidrofili care trebuiesc eliminati.

Cancerul = maladie a genomului.

Evolutia : unei tumori canceroase - afirmarea caracterului multistagial. Pentru a fi decelata trebuie sa contina 10 la a 9-a celule. Celula este alcatuita din 2 compartimente : a) un compartiment genetic ; b) un compartiment epigenetic (reprezentat de restul organitelor celulare, enzime, citoplasma). Tot acest proces de cancerizare se produce in trei faze:

initierea

promotia

prigresia - locala

- metestazare

Tesut normal - tesut care prezinta modificari precanceroase - carcinom insitu (nu depaseste membrana bazala este perfect curabil ) - carcinom invaziv .

Proces de initiere - proces ireversibil, apare la nivelul unei singure celule, obtinut de un singur factor si se obtine numai o singura data, asfel se obtine o celula initiata. Urmeaza Faza de promotie, apoi Faza de progresie - carcinom insitu cu metestazare locala.

Faza de promotie - reversibila, inflientata de cresterea celulelor, hormonali. Reprezinta faza de trensformare celulara. Agentii promotori sunt lipsiti de actiunea cancerigena.

Faza de progresie - selectarea clonelor maligne (o celula din mormal rezulta malign). Caracteristici citologice care disting celula maligna de normal :

a)      anomalii ale taliei nucleilor

b)      anomalii ale raportului nucleu / citoplasma

c)      anomalii de forma

d)      anomalii de numar

e)      modificari la nivelul citoplasmei ( cresterea bazofiliei, aparitia de vacuolizari )

f)       modificari cu caracter functional ( instabilitate, imortalitate, pierderea inhibitiei de contact )

Independent fata de actiunea factorilor de crestere (devin autocrine, pird punctil de restrictie )

Populatia celulelor din tesutul normal au 3 compartimente : - compartimentul de diviziune

- compartimentul celulelor diferentiate

- compartimentul aflat in faza G0

10 la a-9-a = pragul in care o tumora este clinic decelata.

Tumora cu timp de dublare (in medie de 2 luni- variatii extreme) indelungata pot fi extirpate.

Instabilitate genica - factori care intervin: oncogeni - protooncogeni (joaca rol in controlul diferentierii ; apoptoza ). Modificarile pot fi realizate prin translocatii cromozomiale .

Familii : MYC -frecvent cancere pulmonare, mamare

ERB1 - caracteristic glioblastomul

ERB2 - frecvent in cancere mamare si ovariene

Gene subpresoare - sunt gene care se opun procesului de cancerizare . Activitatea protooncogena - insertie virala : virusul B - legata de hepatom ; mutatie in punct - genele familiei RAS ; aparitia de anomalii cromozomiale - translocatii (creerea unei gene hibride ) cromozomul Phyladelfia - leucemia tiroida.

Genele subpresoare - pot fi asociate cu unele cancere ereditare - proteina P53 (foarte frecvent in mai multe manifestari maligne, sindroame premaligne dar si intr-o serie de sindroame precanceroase tipice - sindrom Li Fraumeni - colicoza

Neurofibromatoza, nefroblastom

Sindromul Fom Hippel Lindan

Sindromul de imunodeficienta primara - ( mutatii ale genelor implicata in repararea ARN- ului ). Apar foarte frecvent neoplazii datorita unor modificari genetice .

Rolul factorilor de crestere : polipeptide, greutate moleculara mica, actiune de proliferare celulara si crestere. Unii exercita o actiune de stimulare iar altii inhiba .

Actiunea de stimulare: factorul epidermal de crestere (EGF)

factorii de crestere derivati (PDGF)

factorii de transformare ai cresterii (TGF)

factori de crestere ai fibroblastilor (FGF)

Actiunea de inhibare : - interferonii

- factorul de necroza tisulara (TNF)

Anomalii cromozomiale in hepatii ( leucemii ac. mieloblastice, limfoblastice, o serie de tumori solide) , liposarcomul mixoid , rhabdomiosarcomul alveolar (tesuturi moi) , reticulo-sarcomul Ewing, tumora Wins, meningioame, tumori- neurinoame de nerv acustic, retinoblastom (modificare genetica certa) ; 2 tipuri: a) forma familiala 40 % , bilateral- la copii cu varste foarte fragede

b) forma sporadeca 60%, unilaterala.

Progresie - 2 etape distincte: a) invazie locala ; b) metastazare

a) invazie locala:2 perioade : perioada avasculara (neoplazie alba ) asimptomatica, volum scazut, tumora i-si dezvolta un sistem propriu vascular si se numeste neoangiogeneza. Factorii stimulatori : (prostaglandinele). Factorii inhibitori : ( plachetari, tisulari, interferonii ). Debuteaza cu desprinderea celulelor din tesutul tumoral - strabat membrana bazala , ajung in vasele sanghine sau limfatice, vor circula agregate de leucocite si vor migra la distanta apoi fixarea de un tesut.

Exista o specificitate: - o teorie hemodinamica (incetinirea fluxului sanghin la acel nivel)

- selectivitate de organ

b) metastazarea : doar o parte mica din celulele tumorale care ajung in circulatie traiesc.

- metastazare din aproape in aproape in cancerul ovarian la nivelul seroaselor

- metastazare limfatica- limfoame

- metastazare sanghina

Intervin : factori stimulatori: prostaglandinele

factori inhibitori: somato si angiostatina , plachetari, tisulari, interferonii.