Cercetari privind modificarile histopatologice in hepatita cronica cu virus C asociata cu diabetul zaharat

Cercetari privind modificarile histopatologice in hepatita cronica cu virus C asociata cu diabetul zaharat

Rezumat

In hepatita cronica cu virus hepatic C se constata modificari ale metabolismului glucozei , respectiv diabet zaharat sau scaderea tolerantei la glucoza, care de cele mai multe ori preced diagnosticul afectiunii hepatice. Scopul acestei lucrari este decelarea modificarilor histopatologice, respectiv gradarea si stadializarea acestora dupa scorul Knodell, la pacientii cu hepatita cronica cu VHC si diabet zaharat, comparativ cu pacientii cu hepatita cronica cu VHC, fara diabet zaharat. In urma analizei datelor studiului, in concordanta cu datele din literatura, am observat ca in hepatita cronica cu virus C asociata cu diabetul zaharat leziunile hepatice sunt mai severe decat in absenta acestuia, in special leziunile de necroza periportala si necroza intralobulara.

Introducere

In hepatita cronica cu virus hepatic C, manifestarile extrahepatice sunt frecvente si variate , dar nu in toate cazurile este demonstrata legatura dintre acestea si infectia cu VHC. Se considera ca VCH este agent etiologic in crioglobulinemia mixta esentiala, glomerulonefritele membranoproliferative si in porfiria cutanata tardiva.

Manifestarile extrahepatice in hepatita cronica cu VHC se datoreaza faptului ca VHC este un virus hepatotrop si limfotrop (se fixeaza pe proteina de suprafata E2 pe receptorul CD81 de pe limfocitul B). Datorita proprietatii sale mutagene, scapa de mecanismele imunologice , determinand persistenta infectiei si in acelasi timp o stimulare perpetua a limfocitului B si T. In hepatita cronica cu virus C, se constata modificari ale metabolismului glucozei, respectiv diabet zaharat sau scaderea tolerantei la glucoza, care de cele mai multe ori preced diagnosticul afectiunii hepatice.

Acest lucru poate fi explicat de modificarile metabolismului glucidelor la nivelul unui hepatocit afectat de infectia virala, dar nu se pot exclude modificari imunologice induse de infectia cu VCH care le poate determina prin alterarea secretiei sau eliberarii de insulina la nivelul celulei insulare pancreatice sau la nivelul receptorilor periferici de insulina. In hepatita cronica cu VHC, se constata prezenta insulinorezistentei,care, pe langa tulburarea metabolismului glucozei, determina si steatoza hepatica, factor independent in producerea fibrozei si necrozei hepatocitare, adaugandu-se astfel leziunilor induse de virusul VHC.

In prezent, asocierea dintre hepatita cronica C si diabetul zaharat este

prezentata in mai multe studii clinice si epidemiologice. Unele studii prezinta prevalenta anticorpilor HCV la pacientii cu diabet zaharat si observa ca in DZ de tip I nu exista diferente intre infectia HCV la acest grup si populatia generala. In alte studii, se prezinta prevalenta anticorpilor HCV la DZ de tip 2, unde este mare, fiind raportate intre 1,78% si 12.1%.Exista la ora actuala discutii referitoare la relatia in timp intre infectia HCV si DZ , cele mai multe studii stabilind ca infectia HCV precede dezvoltarea DZ. Pe de alta parte, se observa ca la pacientii

cu hepatita cronica C exista o prevalenta crescuta a DZ comparativ cu populatia generala sau pacienti cu alte hepatite cronice. La pacientii cu ciroza hepatica C, prevalenta DZ este mult mai mare decat la pacientii cu hepatita cronica C. De asemenea, varsta inaintata, obezitatea, dislipidemia si ereditatea diabetica sunt factori asociati pentru o incidenta crescuta a diabetului zaharat la pacientii cu hepatita cronica C, alaturi de factorul viral. Mecanismul prin care in infectia HCV se produce diabet zaharat este neprecizat, dar se cunosc o serie de factori determinanti, respectiv: ●insulinorezistenta cu hiperinsulinemie;

●disfunctie in secretia de insulina;

●steatoza hepatica;

●citokine proinflamatorii si inflamatorii;

●actiunea citotoxica directa a VHC pe celula pancreatica;

●actoiunea indirecta prin autoanticorpi pe celula pancreatica;

●acumulare de fier;

Intr-un studiu recent publicat in Diabetes Care nr.23/2006, demonstreaza ca pacientii cu infectie HCV nondiabetici, au IR > decat pacientii cu alte boli hepatice cronice, prin corelarea acesteia cu cresterea TNFα si a IL6. Virusul C ar putea, prin proteinele sale, sa determine o distorsionare a semnalului insulinic si prin aceasta sa induca insulinorezistenta.

In acelasi articol se prezinta o metaanaliza pe 3068 de pacienti cu hepatita cronica C si noteaza ca steatoza este asociata independent cu genotipul 3, cu prezenta fibrozei, cu diabetul zaharat, cu inflamatia hepatica, cu IMC crescut, cu varsta inaintata, concluzionand ca un control al factorilor metabolici ar fi important pentru managementul hepatitei cronice C.

Scopul

Scopul lucrarii este decelarea modificarilor histopatologice, respectiv gradarea si stadializarea acestora dupa scorul Knodell la pacientii cu hepatita cronica cu VCH si diabet zaharat, comparativ cu pacientii cu hepatita cronica cu VCH, fara diabet zaharat si reliefarea tulburarilor metabolismului glucidelor (diabet zaharat si scaderea tolerantei la glucoza) ce apar la pacientii cu hepatita cronica cu virus C.

Obiectivele lucrarii

Lucrarea isi propune urmatoarele obiective:

● decelarea cazurilor de diabet zaharat la pacientii cu hepatita cronica cu virus C;
● decelarea cazurilor de scadere a tolerantei la glucoza la pacientii cu hepatita cronica cu virus C.

● analiza modificarilor histopatologice la pacientii cu hepatita cronica cu VCH si diabet zaharat;
● analiza modificarilor histopatologice la pacientii cu hepatita cronica cu VCH fara diabet zaharat.

Material si metoda

Studiul s-a efectuat folosind datele inscrise in fisele pacientilor cu hepatita cronica cu virus C existenti in baza de date a Spitalului de Urgenta Petrosani, respectiv 192 de bolnavi, luati in evidenta in perioada 1995-2005, din care 114 femei si 78 de barbati, cu varsta cuprinsa intre 20 si 75 de ani, 179 provenind din mediul urban si 13 din mediul rural (graficele 2 si 3). Diagnosticul de diabet zaharat s-a pus pe baza glicemiei a jeune in 2 zile diferite, mai mare sau egal cu 126 mg/dcl sau a glicemiei postprandiale mai mare de 200 mg/dcl. Diagnosticul de scadere a tolerantei la glucoza s-a efectuat la pacientii cu glicemie a jeune peste valorile normale, neincadrabila in diagnosticul de diabet zaharat si s-a facut prin administrarea per os a 75 g glucoza, cu determinarea glicemiei la 2 ore post-ingestie, considerandu- se valori patologice mai mare sau egal cu 140 mg/dcl si mai mic de 200 mg/dcl. S-au exclus din studiu pacientii cu ereditate diabetica, cu diabet zaharat tip 1, precum si cei cu obezitate.

Graficul 2. Bolnavii cu hepatita cronica cu HCV repartizati pe sexe

Graficul 3. Bolnavi cu hepatita cronica cu HCV repartizati pe mediu

Graficul 4. Cazuri de diabet zaharat la pacienti cu hepatita cronica cu virus C, pe sexe

Graficul 5, 6. Cazuri de diabet zaharat la pacientii cu hepatita cronica cu virus C

A doua parte a studiului este retrospectiv, descriptiv, analizand datele din baza de date a Clinicii de Gastroenterologie si Hepatologie Timisoara, din perioada 2004-2005. S-au analizat doua loturi de pacienti, la care s-a studiat buletinul histopatologic al punctiei-biopsiei hepatice citite de acelasi anatomopatolog, gradarea si stadializarea leziunilor fiind facute dupa scorul Knodell, respectiv:

●necroza periportala si in punti (scor de la 0-10, N);
● necroza intralobulara (scor de la 0-4, L);
● inflamatie portala (scor de la 0-4, I); ●fibroza (scor de la 0-4, F).

Lotul 1 este format din 23 de pacienti cu hepatita cronica cu VCH si diabet zaharat cu varsta cuprinsa intre 40 si 65 de ani (media de 55 de ani), dintre care 18 femei si 5 barbati; diabetul zaharat este reprezentat de diabet zaharat de tip 1 la 1 pacient si diabet zaharat tip 2 la 22 de pacienti, din care 3 cazuri cu obezitate, restul de 19, fara obezitate, 9 pacienti din acest lot de 22 fiind cu diabet insulino- necesitant, iar 13, cu dieta si antidiabetice orale. Lotul 2 este format din 28 de pacienti cu hepatita cronica cu VCH, fara diabet zaharat, cu varsta intre 40 si 65 de ani (media de 53 de ani), respectiv 14 femei si 14 barbati.

Diagnosticul de diabet zaharat s-a pus pe baza glicemiei a jeun in 2 zile diferite, mai mare sau egal cu 126 mg/ dl sau a glicemiei post-prandiale mai mare de 200 mg/dl. Diagnosticul de hepatita cronica cu VCH s-a pus pe baza criteriilor anamnestice clinice si biologice cunoscute.

Rezultate

Numarul de cazuri de diabet zaharat decelate din lotul studiat de 192 de pacienti cu hepatita cronica cu virus C a fost de 26, respectiv 13,54%, din care 16 femei (61,53%) si 10 barbati (38,47%) - graficele 3, 4 si 5. Numarul cazurilor de scadere a tolerantei la glucoza din lotul studiat de 192 de pacienti cu hepatita cronica cu virus C a fost de 36, respectiv 18,75%, din care 26 de femei (72,22%) si 10 barbati (27,78%) - graficele 6, 7 si 8.

Graficul 8. Cazuri de scadere a tolerantei la glucoza din lotul studiat , pe sexe

Graficul 9.Cazuri de scadere a tolerantei la glucoza

Numarul total de cazuri de anomalii ale metabolismului glucozei in lotul studiat de 192 de pacienti cu hepatita cronica cu virus C a fost de 62, respectiv 32,29%, din care: 42 de femei (67,74%) si 20 de barbati (32,26%) - graficele 9 si 10. S-a studiat si etiologia posibila a infectiei cu virus C la pacientii cu anomalii ale metabolismului glucozei, constatandu-se urmatoarele date prezentate in tabelul 1. Deci, dintre cei 62 de pacienti cu anomalii ale metabolismului glucozei, 9 pacienti au fost transfuzati, respectiv 14,51%, din care femei - 8 si barbati - 1.

Tabel .Anomalii ale metabolismului glucozei la pacientii cu hepatita cronica HCV transfuzati

In lotul 1 (cu diabet zaharat) se observa urmatoarele:

● necroza periportala (N) are un scor mediu de 5; majoritatea cazurilor, respectiv 95%, prezinta necroza periportala cu un scor mai mare sau egal cu 3;

● necroza intralobulara (L) are un scor mediu de 5; 69% dintre pacienti au un scor mai mare sau egal cu 2;

● inflamatia portala (I) are un scor mediu de 2,6; 56% dintre pacienti avand un scor mai mare sau egal cu 3;

● fibroza (F) are un scor mediu de 1,6; 69% dintre pacienti avand un scor 1, 26% avand scorul 3, 4% - scorul 4 si 1% - scorul 0.

In lotul 2 ( fara diabet zaharat) se observa urmatoarele:

● necroza periportala (N) are un scor mediu de 3; 39% dintre pacienti avand scorul 1 si 60% - scorul mai mare sau egal cu 3;

● necroza intralobulara (L) are o valoare medie de 1,2; 85% dintre pacienti avand un scor 1 si 15% dintre pacienti un scor mai mare de 2;

● inflamatia portala (I) are un scor mediu de 2,5; 71% dintre pacienti avand un scor 3, 12% - scor 4 si 17% - scor 1;

● fibroza (F) are scorul mediu de 1 la 57% dintre pacienti, 25% fiind cu fibroza 0, 11% - fibroza 3 si 7% - fibroza 4;

PARAMETRII SCOR KNODELL

Graficul 1. Modificari histopatologice dupa scorul KNODELL, in hepatita cronica cu VCH si diabet zaharat (lotul 1) comparativ cu hepatita cronica cu VCH fara diabet zaharat (lotul 2).

Tabel 1. Rezultatele studiului

Concluzii si discutii

Din studiile efectuate, rezulta urmatoarele concluzii:

. exista un numar mare de cazuri de anomalii ale metabolismului glucozei la pacientii cu hepatita cronica cu virus C;

. numarul acestor anomalii este mai mare la femei;

. predomina in cadrul modificarilor metabolismului glucozei scaderea tolerantei la glucoza (36 de cazuri de scadere a tolerantei fata de 26 de cazuri de diabet zaharat);

. la pacientii de sex masculin nu exista diferente intre cazurile de diabet zaharat si cele de scadere a tolerantei la glucoza;

. cele mai multe cazuri de diabet zaharat sau scaderea tolerantei la glucoza apar la pacientii cu hepatita cronica cu virus C care nu au in antecedente transfuzia;

. modificarile metabolismului glucozei au fost decelate la toti pacientii inainte de diagnosticarea hepatitei cronice cu virus C.

● pacientii cu hepatita cronica cu VCH au leziuni de necroza periportala mai severe decat cei fara diabet zaharat (media 5 fata de 3);

● necroza intralobulara este mai severa la pacientii din lotul 1 fata de cei din lotul 2, respectiv moderata (media 2,6 fata de 1,2);

● nu am constatat diferente in ceea ce priveste leziunile de inflamatie portala in cele doua loturi studiate (media 2,5);

● fibroza este usor mai mare la lotul 1 fata de lotul 2 (1,6 valoare medie fata de 1,1);

● leziuni de ciroza au fost observate la 1 pacient in lotul 1 (4%) si la 2 pacienti in lotul 2 (7%).

Este demonstrat de studii clinice ca insulino- rezistenta (IR) este prezenta in infectia HCV si se asociaza cu leziuni moderate si severe de fibroza (Yan F.M. si altii). Alteori, pacientii cu hepatita cronica C fara fibroza au IR crescut fata de pacientii cu ciroza biliara primitiva sau sanatosi (Hui J.M. si altii). Deci IR poate determina leziuni diferite de fibroza, fiind descrisa de Hui ca un factor independent in producerea fibrozei hepatice la pacientii cu hepatita cronica C.

Mai multe studii au aratat ca IR si DZ in hepatita cronica C conduc la steatoza si fibroza (Petit J.M. si altii; Knobler H. si altii, Camma si altii, Adinolfi L.E. si altii, Hourigan L.F. si altii, Castera L. si altii) si prin aceasta cresc riscul de dezvoltare a hepatocarcinomului.

Romero Gomez si D'TSouza au aratat ca IR este un predictor independent pentru raspunsul la terapia antivirala in hepatita cronica C. Exista studii care incearca sa explice mecanismul prin care IR produce fibroza hepatica: se pare ca IR determina direct stimularea celulelor stelate, inducand secretie de matrice extracelulara; IR, cat si hiperglicemia ar determina cresterea expresiei factorului de crestere si a altor citokine implicate in fibroza, atat la nivel hepatic, cat si la nivelul tesutului conjunctiv.

Dupa cum afirma William F. Balistreri, de la Universitatea de Medicina din Cincinnati, steatoza hepatica asociata cu hepatita cronica C este o problema in ceea ce priveste rezistenta la terapia cu Interferon. Steatoza hepatica, in cadrul NASH, se asociaza cu IR, obezitatea si exercita un efect concomitent cu cel indus de VCH, fiind un factor promotor si de progresie a inflamatiei si fibrozei, proces ce determina scaderea raspunsului la terapia antivirala.

In urma analizei datelor studiului , in concordanta cu datele din literatura, am observat ca in hepatita cronica cu virus C asociata cu diabetul zaharat leziunile hepatice sunt mai severe decat in absenta acestuia, in special leziunile de necroza periportala si necroza intralobulara. Acest lucru ar putea fi explicat de faptul ca diabetul se asociaza cu dislipidemie si steatoza hepatica datorita insulinorezistentei, factor generator de necroza hepatocitara si fibroza hepatica. De asemenea, terapia cu anumite antidiabetice orale ar putea reprezenta un factor adjuvant al leziunilor hepatice .

Referinte

1.Constantin I. Tirgoviste. Tratat de Diabet Paulescu, Ed. Academiei Romane, 2004.

2. Mircea Grigorescu. Tratat de Hepatologie Ed. Medicala Nationala, 2004.

3. Lecube A. si altii. Diabetes care - nr. 29/2006.

4. Bahtiyar G. si altii. Curr Diab Rep nr. 4/2004.

5. Mehta S.H. si altii. Ann Intern Med./2000.

6. Leandro C. si altii. Gastroenterology nr. 130/2006.

7. Koike K. si altii. Intervirology, nr. 49/2006.

8. Cheng A.Y.S. si altii. Diabetologya nr. 49/2006.

9. Yan F.M. si altii. C World Journal Gastroenterology - 2006 Hepatitis C. Virus may infect extrahepatic tissues in pacients with hepatitis C.

10. Huy J.M.si altii. Gastroenterology nr. 125/2003.

11. Petit J.M.si altii. Journal of Hepatology nr. 35/2001

12. Knobler H.si altii. Mayo Clinic Proc nr. 75/2000.

13. Camma si altii. Hepatology nr. 43/2006.

14. Adinolfi L.E. si altii. Hepatology nr. 33/2001.

15. Hourigan L.F. si altii. Hepatologa nr. 29/1999.

16. Castera L. si altii. Gut nr. 52/2003.

17. William Balistreri. Medscape Gastroenterology, X. medscape.com/ viewarticle.