FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI

Hemostaza fiziologica (spontana) reprezinta mecanismul de aparare locala declansat de producerea unei leziuni vasculare ce impieteaza integritatea si continuitatea peretelui vasului si are ca scop producerea unui dop fibrino-plachetar ce astupa bresa vasculara. Eficienta sa se manifesta in cazul leziunilor vasculare ce afecteaza vasele de calibru mic si mijlociu, in cazul lezarii vaselor de calibru mare fiind necesara sutura chirurgicala.

Hemostazei fiziologice i se opune fibrinoliza fiziologica, mecanism cu rol in restabilirea ermeabilitatii lumenului vasului anterior lezat. Aceasta se realizeaza prin distrugerea enzimatica a trombului anterior format, dar numai dupa vindecarea completa a leziunii peretelui vascular.

Hemostaza fiziologica se desfasoara in 3 etape:

A) Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) in care intervin factorii vasculari si pachetari; B)Hemostaza secundara (timpul plasmaticcoagularea);

C)Faza de retractie a cheagului (timpul trombodinamic)

Din punct de vedere al interesului fiziopatologic prezinta interes primele 2 etape.

A) HEMOSTAZA PRIMARA

Aceasta etapa are ca scop formarea nunui dop strict plachetar, in conditiile unor modificari hemodinamice locale favorabile si care este capabil sa opreasca pe moment sangerarea. Acest dop nu reprezinta o solutie definitiva deoarece el esate destul de slab atasat la locul bresei vasculare si poate fi mentinut atata timp cat persista vasoconstrictia vasului lezat.

Odata cu disparitia vasoconstrictiei, fluxul sanguin devine mai puternic si poate produce dislocarea dopului plachetar si reluarea sangerarii, dar acest lucru este prevenit prin interventia celei de a II-a faze a hemostazei ce-l ancoreaza mai ferm la peretele vasului printr-o retea de fibrina.

In desfasurarea hemostazei primare se deosebesc 4 faze:

1)faza modificarilor hemodinamice locale (rheologice) T fluxului sanguin:

2)aderarea plachetara la locul leziunii vasculare;

3)agregarea plachetara;

4)metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.

1)MODIFICARILE HEMODINAMICE LOCALE:

Acestea constau in producerea unei vasoconstrictii a vasului lezat, realizata prin reflex de axon, declansat local prin actiunea factorului lezional. Ea este mentinuta un oarecare timp datorita eliberarii din plachetele aderate de Tx A₂ , serotonina sau epinefrina (adrenalina).

Rolul acestora este diminuarea locala a fluxului sanguin, in unele situatii putandu-se ajunge la sistarea sa (vase de calibru f.mic), ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a urmatoarelor etape.

O alta modificare hemodinamica o reprezinta deschiderea colateralelor vasculare adiacente vasului lezat ce preiau sangele ce in mod normal strabatea vasul lezat.

2)ADERAREA PLACHETARA

Reperzinta procesul de atasare al unui nr. de trombocite la peretele vascular expus in urma denudarii endoteliale. Este un fenomen pasiv ce nu necesita consum de energie si se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrand, o proteina ce se sintetizeaza in celulele endoteliale si intr-o mai mica masura in hepatocite si megacariocite. Acesta nu are doar rol in aderare, ea reprezentand si transportorul factorului VIII al coagularii (f.v.W.= componenta procoagulanta a f.VIII). (!f.VIII este un complex trimolecular alcatuit din f.v.W., componenta procoagulanta = VIIIc si o componenta antigenica.

In momentul in care exista o leziune endoteliala, f.v.W. se fixeaza pe reeptori specifici aflati in structura colagenului vascular;acestia au un continut in HO-Lys si HO-Pro.

Fixarea f.v.W. la colagenul vascular produce modificari conformationale in structura sa ce determina la celalalt capat modificari ce permit f.v.W. sa se ataseze si cu cel de-al II-lea capat de receptori specifici prezenti pe membrana trombocitului. Astfel trombocitul adera prin f.v.W. la locul leziunii vasculare.

Receptorul trombocitar pentru f.v.W. este o glicoproteina 1b ce face parte dintr-un complex glicoproteic membranar alaturi de GP IX, de care este legata covalent. Acest complex se numeste glicocalicina.

GP 1b este formata din 2 lanturi polipeptidice diferite:

a- care este mai lung;

b- care este mai scurt si care are rol doar structural (nu coagulator).

Lantul a are in segmentul extramembranar un domeniu format din 7 secvente aa. repetitive ce reprezinta situsul de legare al f.v.W. Fixarea f.v.W. pe segm.extramb.al GP.1b ii determina acestuia o serie de modificari conformationale ce se transmit prin segm. transmb.si prin cel citoplasmatic pana la diferite sisteme enzimatice ce se activeaza.de la nivelul segm.transmb. se transite modificarea conformationala si GP.adiacente (GP.XI ),ce astfel devine capabila sa fixeze din circulatie F XI al coagularii.

3)AGREGAREA PLACHETARA

Consta in stabilirea unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate.

Are la baza emiterea de pseudopode,de catre trombocite, conectate intre ele prin intermediul unor punti de fibrinogen.

Procesul de aderare, conduce prim segm.intracitoplasmatic al GP1b,la activareaunor sisteme enzimatice, mai importante fiind:

a)sistemul PLA2 PLA2 activata desprinde din PL. membranare ac. arahidonic, din care pe calea CO=>TxS TxA2(sintetizat de novo) trombocitul si neactivat contine TxA2 in granulele sale dense de novo este insa liber la niv. Citoplasmatic si are proprietatea de a mobiliza Ca depozitat tot in TxA2 granulele dense

b)sistemul PLC PLC activata actioneaza pe PL memebranare declansind cascada PI=>IP3+DAG

IP3 are proprietatea de a produce mobilizarea de Ca din granulele dense (care au receptori pt.IP3)

DAG activeaza o alta enzima cheie = proteinkinazaC.

CONSECINTELE ACTIVARII METABOLICE A LE TROMBOCITELOR :

a)creste conc. citoplasmatica a Ca => activarea unei proteine contractile = trombostenina ce este parte componenta a citoscheletului trombocitar in prezenta Ca si ATP , trombostenina se contracta, determinand emiterea de pseudopode.

b)activarea PLC care activeaza prin fosforilare receptorii mb.implicati in agregare, respectiv GP IIb / GP IIIa , ce sunt legate covalent sub forma unui complex mb. (fosforilarea segm intracitoplasmatic al GP IIb ) =>se produce o modificare conformationala ce se transmite pana la GP IIIa ce devine astfel capabila sa fixeze fibrinogenul (R. pt. fibrinogen). Aceste GP. Implicate in agreg se gasesc inclusiv pe mb. pseudopodelor. Pseudopodele sunt solid. intre ele deoarece fibrinogenul se fixeaza cu un capat al lantului g pe receptorul IIIa ,iar cu alt lant g se fixeaza pe acelasi tip de receptor al unui trmbocit vecin.

Acest proces de agregara este autoamplificat.

Odata cu contractia trombosteninei se produce si eliberarea in exterior a continutului diferitelor granule trombocitare = reactie de eliberare.

Mediatorii sunt utili atat pt. amplificarea fenomenului de agregare, dar unii sunt utili (indispensabili) si in coagulare (ex. factorul plachetar III )

Altimediatori eliberati (ex. TXA2,ADP, epinefrina) se fixeaza la suprafata exterioara a mb. trombocitare pe receptori specifici care prin segmentele lor intracelulare vor activa suplimentar cele 2 sistame enzimatice.

Prin consecintele activarii suplimentare =>AMPLIFICAREA.

c) se formeaza un dop plachetar ce nu este inca perfect hemostatic, deoarece puntile de fibrinogea dintre trombicite sunt friabile, intre pseudopodele trombocitelor agregate exista spatii prin care sangele nu poate circula.pentru ca dopul plachetar sa devina hemostatic este necesara etapa 4

4)METAMORFOZA VASCOASA A PLACHETELOR AGREGATE:

In paralel cu hemostaza primara se activeaza si cascada coagularii din care rezulta trombina, ce actioneaza nu numai in transformarea fibrinogen, fibrina,dar si pe suprafata trombocitare si anume se fixeaza de receptorii trombocitari reprezentati de GP V. Aceasta fixare conduce la o crestere a permeabilitatii mb. pt. ionii de Na. Pe baza gradientului de concentratie,Na intra din sp.extracel in trombocit; acesta atrage osmotic cantitati suplimentare de apa => hiperhidratarea => cresterea volumului trombocitului => se inchid ochiurile dintre pseudopode =>dopul plachetar devine hemostatic. In plus ,puntile de fibrinogen s-au transformat in fibrina=>dopul a devenit mult mai puternic aderat deoarece colagenul vascular contine si receptori pt. fibrina

PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE

Hemostaza primara poate fi afectata in trei circumstante: vasculopatii, trombopatii, trombocitopenii

Tulburarea hemostazei primare se manifesta prin sindroame hemoragipare,manifestate la nivel -cutanat prin : purpura, petesii, echimoze mucoaselor prin sangarari: gingivoragii, epistaxis, melena, hematemeza, hemoptizie, hematurie, sangerari genitale etc

Aceste manifestari hemoragice ce pot avea loc si in mod spontan,fara prezenta micro si macro traumatismelor,deoarece si in conditii fiziologice apar microfisuri endoteliale sub actiunea mecanica a fluxului sangvin (in zonele cu regim presional ridicat). Daca in aceste conditii ni intervin vasoconstrictia si microagregarea plachetara apar sangerari spontane.

1) VASCULOPATIILE : NU PERMIT O VASOCONSTRICTIE CORESPUNZATOARE, NU PERMIT O ADERARE TROMBOCITARA EFICIENTA LA COLAGENUL VASCULAR, VASCULAR ESTE FOARTE FRIABIL

Vasculopatiile sunt de doua categorii : Dobandite si Ereditare

A)VASCULOPATIILE DOBANDITE :

a) PURPURA ANAFILACTICA (reumatoida) HENOCH-SCHOLEIN:

Esta o vasculopatie ce afecteaza in special copii si care apare mai frecvent la copii in cursul unor infectii streptococice (amigdalita streptococica sau RAA).

Mecanismul este de natura imuna.

In prezenta unui exces de Ag strepto=>complexe imune de talie ce pot trece prin peretele capilar prinn anumite zone preferentiale (zonele in care exista un flux capilar turbulent sau in care exista regim presional mare sau in care capilarele sunt adaptate pt. filtrare -ex. la niv. Cutanat , in peretele intestinal, la niv. Sinovialei articulare , in capilarele glomerulare renale )

Ajunse pericapilar, complexele imune declanseaza fen. Inflamatorii =.capilarita: complexele pot activa complementul =>anafilatoxinele C3a si C5a =>a)degranularea mastocitelor=>eliberarea histaminei =>crestereapermeabilitatii =>cresterea cantitatii de complexe imune perivasculare

Efect chemotactic =>atragerea leucocitelor ce elibereaza produsii ce vor determina leziuni ale peretele vascular => microsangerari, precum si ale celulelor somatice.In formele grave, leziunile severe ale capilarelor glomerulare, declanseaza intraglomerular fenomene f. intense de hemostaza => trombusuri ce blocheaza filtrarea =>I.R.A.

Fenomenele inflamatorii de tipul capilaritei, explica durerile articulare (sinovita )si abdominale.

b) SCORBUTUL (avitaminoza C ):

Vitamina C intervine in sinteza colagenului vascular.

In lipsa ei ,colagenul are o sinteze deficitara (se sintetizeaza putin si defectuos )=>vase friabile ,ce pot prezenta fisuri spontane.

Colagenul anormal nu permite atasarea factorului vonWILERBRAND => alterarea hemostazei.

c) PURPURA SIMPLEX:

Apare la unele femei ce au un nivel estrogenic crescut.

Nu se cunoaste mecanismul, dar se pare ca excesul de estrogeni tulbura formarea colagenului vascular=>fragilitate vasculara.

d) PURPURA MACANICA:

Apare la nivelul mb. inf., la persoanele ce au o str. vasculara mai fragila ,in conditiile unui ortostatism prelungit, ce determina staza vasculara in mb. inf. si prin forta hidrostatica se exercita presiune pe peretii vasculari fragili.

e) PURPURA SENILA:

Apare la persoanele mai in varsta ,la care modificarile degenerative afecteaza si str. peretilor vasculari,ce devin friabili.

f) PURPURA HORMONALA:

Apare in cazul unui exces de hormoni glococorticoizi si tiroidieni, care altereaza metabolismul proteic, in sensul incetinirii sintezelor proteice si accelerarii catabolismului proteic =>este afectata str. proteica (colagenica) a peretelui vascular.

g) PURPURA HIPERGLOBULINEMICA:

Apare in contextul unor boli autoimune, in care se pot forma autoAc indreptati impotriva unor Ig normale (ex. poliartrita reumatismatoida ).

Se formeaza complexe imune circulante, care daca sunt de talie mica pot

ajunge perivascular =>inflamatie (vezi a)

B) VASCULOPATIILE EREDITARE:

a) SIDROMUL EHLERS-DANLOS

Caracterizat prin tulburare profunda dpdv cantitativ si calitativ a sintazei de colagen.

Principalele caracteristici sunt:-hipersensibilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare,-hiperelasticitate tegumentara cu pliuri cutanate f. mari, -anomalii ale str. colagenului vascular

Exista 11 variante ale acestui sindrom, dintre care 2 mai importante:

Tipul IV -este afectata sintaza colagenului III, ce intra in compozitia peretelui aortic si intestinal=> sunt f. subtiri, friabile, fragile si pot prezenta dilatatii anevrismale ce se pot rupe usor in cazul aortei=>hemoragii cataclismice (mortale) in cazul intestinului apar hemoragii + peritonite hemoragice si septice

Tipul VI-este defect congenital al enzimei lisil-hidroxilaza datorita caruia nu se mai formeaza in str. colagenului acele str. bogate in hidroxi-lisina ce reprezinta receptorul colagenic pt. factorul vonWILERBRAND=>este afectat procesul de aderare.

b)TELANGIECTAZIA EREDITARA HEMORAGICA(boala RANDU-OESLER):

Boala transmisa autosomal dominanat, caracterizata printr-un defect de angiogeneza a vaselor mici ,in special a venulelor. Aceste vase mici prezinta din loc in loc anomalii ca : -lipsa tunicii musculare de colagen - uneori peretele este format numai din strat endotelial. In aceste zone apar mici dilatatii =ectazii ce se pot rupe f. usor la mici eforturi (tuse )=>hemoragii de suprafata si la nivelul organelor.

Acestea se dot. Si faptului ca lipsa tunicii musculare nu poate facevasoconstrictie in caz de leziune si neavand str. de colagen nu se produce aderarea trombocitelor la locul leziunii.

2)TROMBOPATIILE: Presupune o afectare d.p.d.v. calitativ a trombocitelor, numarul lor fiind relativ normal. Trombopatiile sunt de doua categorii : ereditare dobandite

A) TROMBOPATIILE EREDITARE

a) DISTROFIA TROMBOCITARA HEMORAGICA ( SINDROMUL BERNARD-SOULIER):

Afectiunea este transmisa autosomal recesiv. Trombocitele rezinta anomalii ca: deficit /pana la absenta a GP Ib (receptorul pt. FvW) functia de aderare este cea mai afectata deficit de trombostenina consecinte:-emitere de pseudopode deficitara reactia de eliberare/expulzie a mediatorilor din granulatii inclusiv a celor cu rol de am plificare a agrgarii,deficitara, -deficit de GP V (receptor trombocitar pt. trombina) este afectata metamorfoza vascoasa, -deficit de GP IX 9receptor pt.factorul XI al coagularii) factorul XI

devenit activ, nunai dupa fixarea pa IX.

2)BOALA von WILLEBRAND:

Se asocieaza si cu deficit al componenetei procoagulante a factorului VIII afectarea hemostazei primare si sacundare.

Deficitul hemostazei primare se datoreaza defectului de adaerare trombocitara =>nu este o trombopatie propriu-zisa.

3)PSEUDOBOALA von WILLERBRAND:

Se caracterizeaza printr-un nr. f mare de receptori trombocitari pt.FvW (GP Ib ) se porduce o fixare anormala a FvW,intai pe trombocit (el avand o afinitate mult crescuta pt. FvW)si ii scade afinitatea, la celalalt capat, pt. colagenul vascular.

4)TROMBASTENIA GLANTZMANN:

Presupune un defect major de agregare plachetara ,defectul trombocitar constand intr-un nr. foarte mic de receptori implicati in agregarea IIb-IIIa,pe care4 seformeaza puntile de glicogen.

Poate exista si o deficienta a glicolizei trombocitare dat. unui deficit a doua enzime cheie ale glicolizei: piruvatkinaza si gliceraldehid-3P dehidrogenaza.Deficitul de glicoliza face ca productia de ADP sa fie scazuta procesele dependente de energie vor avea de suforit (contractia trombosteninei ).

Se mai poate asocia cu un deficit de GP V afectarea metamorfozei vascoase.

5)DEFICITUL EREDITAR AL REACTIEI DE ELIBERARE:

Are doua variante : absenta granulelor trombocitare, deficit de expulzie a unor mediatori

a) Absenta granulelor trombocitare: are doua variante:

I) absenta granulelor a (clare): Granulele a contin in mod normal:-PF III necesar pr. Coagulare, -PF IV cu actiune antiheparini ca (porcoagulanta), -mici cantitati de fibrinogen,-mici cantitati de FvW. Absenta lor un oarecare deficit de aderare , alterarea coagula rii prin PF III . Boala este frecvent asociata si cu anomalii ale rec. IIb-IIIa

II) absenta granulelor b (dense): Granilele b contin Ca si amplificatori ai coagilarii: TX, ADP, epinefrina , serotonina. Lipsa lor det. Tulburari de agregare

b)Deficit de expulzie a unor mediatori:anomaliile vazeaza diferite deficite ce apartin fie : de calea ac. arahidonic fie de calea PL-C

I) deficite ce apartin da calea ac. arahidonic: deficit de PL-C, deficit de CO, deficit de TS, desi exista granule ,acestea nu au suficient TX A2=>afectarea proc. De coagulare.

II)deficite ce apartin de calea PL-C: D.p.d.v. metabolic calea PL-C este normala,insa granulele b nu au receptori pt.IP3 IP3 nu poate provoca expulzia de Ca.

B) TROMBOPATIILE DOBANDITE:

1)TROMBOPATIA DIN IRC:

Se datoreaza unor compusi toxici ce nu se mai pot elimina pe cale renala, ce perturba inclusiv functiile trombocitelor (ex. ac guani din succinic).

2)TROMBOCITEMIILE

Sunt proliferari maligne ale serieie megacariocitare,in care nr. de trombocite in periferie este maimare de 1000000/mm3.Desi crescute numeric ,au tulburari calitative Trombocitemia esentiala = proliferarea seriei megacariocitare asociata cu leucemie granilocitara cronicasi cu prolifararea seriei rosii (policitemia vera).

3)TROMBOPATIA DIN UNELE BOLI AUTOIMUNE

Pot apare autoAc indreptati impotriva unor receptori membranari trombocitari:GP Ib, GP V, GP IIb-IIIa, GP IX alterarea functiilor plachetare

4)TROMBOPATIA INDUSA DE DOZELE CRESCUTE DE ALCOOL

Apar datorita efectelor toxuce ale alcoolului asupra trombocitelor.

5)TROMBOPATIA MEDICAMENTOASA:

Aspirina inhiba CO deficit de TX A2

3) TROMBOCITOPENIILE: =scaderea nr. de trombocite sub 150000/mm3 la valori mai mici de 75000/mm3 apare sindromul hemoragic sunt de doua categorii:

a)trombocitopenii ereditare: sunt de natura centrala (prin afectarea maduvei) ex.) maladia Fanconi: = alterare genetica a cel. stem pluripotente ,ce va afecta toate celelalte linii =>PANCITOPENIE se asociaza cu anomalii cardio-vasculare, renale, scheletice.Copii traiesc f. putin

b)trombocitopenii dobandite: pot apare prin doua mecanisme:

prin afectare centrala:

trombocitopenii cauzate de diferite intoxicatii cu :

benzen-ce aletereaza str.ADN-ului si str. lipidica a mb. cel.stem.

medicamente-cloranfenicol, diuretice tiazidice, fenilbutazona,  citostatice

alcool-scade capacitatea de maturare a precursorilor.

trombocitopenii cauzate de rad. ionizante - in doze mari duc la pancitopenie 

trombocitopenii cauzate de inlocuirea/invadarea tes. medular prin diferite procese patologice cu cel. metastatice ,leucemice,tes. fibros

trombocitopenii date de aparitia unor autoAc in unele boli autoimune

prin afectarea sectorului sangvin periferic:

prin mecanism imunologic

trombocitopenia autoimuna (=purpura trombocitopenica autoimuna) se caracterizeaza prin existenta in sangele periferic a unor Ac antitrombocitari. In faza acuta: apare des la copii ,in perioada de convalescenta dupa rubeola, rujeola, MNI explicatie :exista o mare asemanare intre Ag viral si unele Ag de pe mb. trombocitului =>IgG se fixeaza pe mb. trombocitului si activeaza C =>liza dar o astfel de liza are loc si intrasplenic, pt. ca intravasculara; macrofagele recunosc Ig asezate pe mb. trombocitului faza cronica:apare des la femei,fie ca o boala autoimuna declansata de modificari ale Ag trombocitare ce nu mai sunt recunoscute nca "self",fie in cadrul altor boli autoimune in care Ag trombocitare nu saufera modificari, dar scade toleranta generala si astfel se pot forma autoAc(ex. lupus,tiroidita autoimuna)

- trombocitopenia medicamentoasa: apare frecvent la chinina, chinidina mecanism:nu induc ele singure, ci se fixeaza pe dif. componenete membranare ale trombocitului sau pe proteinele plasmatice ale acestuia =.complexe ce induc formarea de anticorpi =>se comporta ca haptene

!TROMBOCITELE AU RECEPTORI PT. Ig SI AU AFINITATE PT. COMPLEXE. trombocitopenia prin autoimunizare: autoimunizarea se produce: posttransfuzional feto-materna mecanism: peste 90% din indivizi prezinta pe supraf. trombocitelor Ag plaghetar A1; 10% din indivizi nu il au;daca un individ primeste sange cu Ag plaghetar A1, iar trombocitele sale nu prezinta acet Ag, se formeaza Ac; la a 2-a transfuzie cu Ag plachetarA1 se va activa C=>citoliza; totodata se elibereaza complexe imune ce se pot fixa pe trombocitele normale ale primitorului; idem se produce si in cazul feto-matern

prin sechestrarea intrasplenica a trombocitelor

cauze: hipertensiune portala =>scade circulatia sangelui in splina => stazasplenica => pancitopenie (HIPERSPLENISM) infiltrarea splinei cu dif. cel. canceroase, inflamatorii, intalnita in boli ale sistemului limfoid (boala Hodjkin,limfoame)=>splenomegalie+ staza vasc.=>pancitopenie.

3. prin consum crescut de trombocite -sindromul CID