FIZIOPATOLOGIA INFLEMATIEI

INFLAMATIA e o reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter local, dar cu participarea intregului organism. = anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale ce au ca scop : Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce au patruns in tesut si vindecarea leziunilor.

In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers =>REACTIE BIDIRECTIONALA.

Reactia de aparare: in prima faza limiteaza efectele, in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie, este in perfecta adaptibilitate in raport cu intinderea si severitatea leziunii este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa.

Exista si exceptii: rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se desfasoara cu intensitate max la locul de patrundere al agentului =>eliminarea efectelor nocive la poarta de intrare este nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de natura agentului. Agentii etiologici:Biologici - bacterii, virusuri, fungi => inflamatie de natura septica, Fizici - mecanici => micro+macro.traumatisme - Wcalorica sau - Radiatii - ionizante / neionizante, Chimici-exogeni: acizi + baze puternice, -endogeni: acizi biliari. Indiferent de ag.,topografia este identical:-in centru necroza -la periferie importante alterari functionale celulare. Exista si inflamatie fara leziuni tisulare ex.reactia alergica

ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII : etapa vasculara, etapa celulara, etapa de reparatie tisulara ;

ETAPA VASCULARA: Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii). Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc. se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca proprietati: atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza metabolic, efecte vasculare locale:-vasodilatatie,-cresterea permeabilitatii vasc., induc expresia unor receptori de adeziune atat pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera local

ETAPA CELULARA : Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea functiilor acestor cel.proinflamatorii: chemochinezie = activitatea celulelor de a migra din vas->centrul focarului inflamator, stimularea procesului de fagocitoza, citotaxicitate oxigen dependenta. Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator

ETAPA DE REPARATIE TISULARA Cuprinde: etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel, etapa de angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate, refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial (digestiv respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii unui anumit tesut (hepatocitele), procesul de remodelare tisulara (remodelare cicatriciala)

CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII:

A)CELULE PROFESIONALE PROINFLAMATORII : Reprezentate de :neutrofile, monocite-macrofage, eozinofile. Sunt dotate cu :capacitate de fagocitoza, citotoxicitate oxigen dependenta. Functiile lor sunt perfect autonome dar,activitatea lor depinde si de participarea unor cel. cu rol accesor:cel.endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile

B)CELULE PROFESIONALE CE INTERVIN IN REPARATIA TISULARA : Fibroblasti (Intervin in refacerea matricei extracel.) Cel. Endoteliale (intervin in angiogeneza) Cel. Epiteliale (intervin in refacerea srt. epiteliale) Functiile acestora dep. de buna functionare a cel.profesionale proin flamatorii => reparatia tisulara este dep. De calitatea celulelor profesionale proinflamatorii.

SECTOARELE DE DISTRIBUTIE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII :

A)SECTORUL MEDULAR - pt.seria neutrofilelor si monocitara. Cuprinde: compartimentul de diferentiere, compartimentul de maturare, compartimentul de multiplicare.

In diferentierea cel stem pluripotente (cap de linie) pt. neutrofile un rol important revine anumitor citokine, secretate de macrofage,limfocite: IL.1 ,IL3 ,IL6 si G-CSF (factorul stimulant al coloniilor de granu

locite) Aceste citokine se elibereaza in tesuturi :la un nivel bazal-in cond fiziologice si in cantitati crescute-in conditiile existentei unui focar inflamator, care vor amplifica productia medulara de neutrofile si de monocite. Neutrofilele parasesc maduva complet maturate,in timp ce matu rarea monocitelor se definitiveaza in tesuturi odata cu transformarea lor in macrofage.

B)SECTORUL CIRCULANT Cuprinde: compartimentul axial-celulele situte in mijlocul torentului circulator compartimentul marginal-celulele ce adera la endoteliul

vascular = marginatie leucocitara (process de adeziune mediat prin receptori)

Cel mai important este compartimentul marginal. Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape: etapa aderarii reversibile, etapa aderarii ireversibile, etapa celulelor pe cale de diapedeza

1) ETAPA ADERARII REVERSIBILE = ROLLING LEUCOCITAR Consta in stabilirea unor contacte permanente mobile si laxa intre leucocitele marginale si endoteliul vascular Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin Afecteaza toata suprafata entoteliala Are loc si in conditii de normalitate Realizarea acestor contacte se face prin receptori de adeziune = selectine

Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar inflamator

2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un nivel bazal in cond.normale,

respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator.

2) ETAPA ADERARII IREVERSIBILE Presupune stabilirea unor legaturi mult nai stranse intre leucocitele aderate si endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE , prezenti pe mb. Leucocitara, si respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. Endoteliala = ICAM. ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor => receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig. Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate). Este necesara ca etapa premergatoare trecerii leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel un"punct de sprijin".

3) ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA Presupune o activare totala a leucocitelor aderate Din ele se elibereaza un factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza partial mb. bazala a endoteliului.

RECEPTORI DE ADEZIUNE IMPLICATI IN ADERAREA REVERSIBILA SI IREVERSIBILA :

a) receptori implicati in aderarea reversibila = SELECTINELE Sunt GP.transmb.ce prezinta 3 segmente: extracelular, transmembranar si intracelular Pt. stabilirea contactelor este important sg.extracel.care in cazul selectinelor este alc.din 3 domenii (dinspre ext->int):

Domeniul lectinic

Domeniul EGF-like

Domeniul micilor secvente aa. repetitive.

Lectinele recunosc si stabilesc legaturi cu str. glucidice ce intra in alc. unor GP.prezente pe mb. altor cellule,GP. care au urmatoarele particularitati: sunt inalt glicozilate si sialiate si au continut crescut de Ser. si Tre. Datorita acestor particularitati sunt denumite SIALOMUCINE. Ele aunt contra liganzii lectinelor.

Selectina L - prezenta pe :neutrofile,monocite,limfocite,etc. -domeniul sau lectinic se leaga de anumite str. glucidice: Gly-CAM1(pe celula endoteliala), legatura L-Gly-CAM1 este responsabila pt. procesul de rolling leucocitar Ambele tipuri de receptori (selectina L,respective Gly-CAM1) sunt prezente in mod constitutive pe suprafetele membranare respective. ]

Selectina E - prezenta pe mb. cel. endoteliale,dar nu in mod canstitutiv, ea se exprima la suprafata mb. sub actiunea unor anumiti factori:IL,TMF (tumor necrosys factor), lipoproteine bact. Are mai multi contraliganzi pe suprafata leucocitara: oligozaharidul LEWIS, ES-L(ligandul pt. selectina L), N-acetil-Gal acetilata. Este receptor intracel., depozitat intracitoplasmatic in granulele WEIBEL-PALADE. Cand se descarca citokinele cel. endot se degranuleaza =>selectina E este adusa la suprafata endoteliala. Spre deosebire de selectina L,cei ntervine in rolling, Selectina E este o sectina "de alarma".

Sectina P - este prezenta si pe suprafata endoteliala, expresia ei se face sub actiunea unor factori formati (plachete) sau eliberati in cadrul unui focar inflamator (trombina, histamina, bradikinina, leucotriene), contraligandul:PSGL(ligand granular pt selectina P)

b) receptori implicati in aderarea ireversibila = INTEGRINE (pe suprafata leucocitelor) = ICAM (pe suprafata endoteliala) Sunt receptori neconstitutivi. INTEGRINELE - proteine heterodimerice,notate a si b, sunt variabile ca structura,lantul b avand o oarecare constanta=>clasificare dupa lantul b: ex.b b b3 (importante pt. r. inflamatorie )

VARIANTE DE b2INTEGRINE: Daca lantul b2 se asociaza cu a2-a =>receptorul LFA1(Ag.asociat functiei leucocitare).Contraligandul sau este ICAM. Daca lantul b2 se asociaza cu a2-b => receptorul CR3(receptor pt. complement).Are rol in captarea la suprafata cel.fagocitare a diferitelor particule ce urmeaza a fi fagocitate(opsonizate anterior cu C3b). Daca lantul b2 se asociaza cu a2-c =>receptorul CR4.

VARIANTE DE b1 INTEGRINE: VLA4 (very late A4) -functionala numai dupa activarea completa a celulei contraligand:mici peptide (tri,tetra) prezente in srtuct colagenului:Arg-Asp-Gly, Arg-Asp-Gly-Ser odata activata, cel.fagocitara emite pseudopode:la suprafata mb.apare VLA4 cu care se agata de 3-4 peptide din str. Colagenului =>astfel avanseazapana in focar => unde va fagocita.ROLURI:in adeziunea ireversibila la endoteliu a cel fagocitare, in captarea si fagocitarea unor particule, in locomotia cel fagocitare

C) SECTORUL TISULAR: Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi: slab si difuz, in conditii fiziologice,cand factorii attractant se secreta la un nivel bazal in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar inflamator. Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte, inlaturarea tuturor detritusurilor existente, participarea la procesul de reparatie tisulara

MECANISMUL GENERAL DE ACTIVARE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII

Se realizeaza sub actiunea unor factori = FACTORI CHEMOATRACTANTI. Acestia sunt formati si eliberati la nivel tisular:difuz in cond.normale intens la niv.focarului inflamator diferite componente ale complementului: peptide N-formilate de natura bacteriana, lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine:IL1, IL8, TNF, proteine proprii denaturate, s.a.

Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti , alc.din:segm.extramb., segm. transmb. segm.intracel.

Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP₂ in DAG si IP₃.

EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama larga de enzyme leucocitare implicate in digestia continutului fagocitat activeaza o serie de protooncogene responsabile de sinteza de citokine=>amplifica efectul initial, activeaza o GP. Responsabila de stimularea NADPH-,oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta

EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE => [Ca2+] plasma => activitatea enzimatica = MLCK(myosin-like chain kinase) =>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat in emiterea de pseudopode, =>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea contractiei action-miozinica a citoscheletului

EFECTELE ACTIVARII METABOLICE ALE CELULELOR FAGOCITARE

A) CHEMOKINEZIA = migrarea de la nivelul peretelui vascular in focar

B) STIMULAREA CAPACITATII DE FAGOCITOZA

C) STIMULAREA CITOTOXICITATII OXIGEN DEPENDENTE

Toate acestea stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator.