FIZIOPATOLOGIA MANIFESTARILOR CARDIOVASCULARE DIN DIABETUL ZAHARAT

FIZIOPATOLOGIA MANIFESTARILOR CARDIOVASCULARE DIN DIABETUL ZAHARAT

Implicatiile diabetului zaharat in ateroscleroza este o tema foarte importanta si un subiect seducator pentru multi cercetatori, a carei cheie este secventa etapelor sale -aterogeneza - si are multe aspecte inca in faza de ipoteze. Au fost emise scheme succesive ale acestui fenomen, una dintre ultimile fiind cea propusa de Ross, acceptata de majoritatea autorilor si pe baza careia trebuie conceput procesul si la diabetici.

MECANISMELE ATEROGENEZEI IN GENERAL

Din studiile longitudinale ale aterosclerozei (AS)experimentale (pe maimuta in special) si din datele care rezulta prin cercetarea culturilor diverselor componente ale peretelui arterial, se poate presupune ca mecanismele de baza ale atreogenezei sunt:a) acumularea lipidelor in perete; b)proloferarea celulelor musculare netede si afluxul macrofagelor la nivelul intimei si c) formarea de tesut conjunctiv. Toate aceste fenomene sunt influentate de interactiunea intre unii factori celulari si umorali cu celulele peretelui artrerial[196,197 . In instalarea AS precoce se succed patru evenimente critice majore:

1. Injuria vasculara

2. Acumularea de lipide

Migrarea, proliferarea si tranformarea secretorie a celuleor musculare netede.

Teoria multifactoriala a aterogenezei pare a fi cea mai plauzibila dintre teoriile formulate pana in prezente, ea fiind sustinuta de efectul aditiv si sinergic al factorilor de risc cardiovascular. Introducerea notiunii de ,,proces inflamator" in definirea AS, are punct de plecare la mijlocul secolului tercut, in lucrarile lui Virchow(1856); el a observat procese inflamatorii la nivelul vaselor cu leziuni scleroase si le denumeste ,,arteriris chronica deformans"[128,197

Inflamatia este o recatie de aparare fundamentala a organismului, cu participarea sistemuli microvascular din regiunea afectata pe plan specific si nespecific, celular si umoral. Elementul central al reactiilor de aparare ale organismului este macrofagul, care initeaza si intretine procesul inflamator[50 . Monocitele/macrofagele joaca un rol deosebit in initierea procesului aterogen, in toare fazele sale.[123,128, 207

Leziunea endoteliala pare sa fie o etapa principala in aterogeneza. Ea poate fi indusa de hiperlipoproteinemii, hipertensiunea arteriala, elemente frecvente in diabetul zaharat, ce determina aderente pe suprafata endoteliului a monocitelor circulante care apoi trec in spatiul subendotelial [197,207 S-a observat ca acest proces se datoreste atat eliberarii de catre celulele endoteliale a unor agenti chemotactici cat si faptului ca, de obicei, monocitele cele mai bogate in colesterol sunt si cele mai active in procesul aderarii si depasirii barierei endoteliale. Odata ajunse subintimal, monocitele acumuleaza lipide si imbraca aspectul de celule 'spumoase'[197,261 . Celulele musculare netede migreaza apoi din media catre intima arterelor, incep sa prolifereze aici, probabil, datorita uor factori mitogeni, de crestere, eliberati atat de monocite si macrofage cat si de endoteliu. Deasupra zonelor in care s-au acumulat elemente celulare are loc contractia endoteliului, indusa de superoxizi sau alte toxice eliberate de celulel activate[207

Pierderea integritatii endoteliale este urmata si de fenomenul de aderenta plachetarea pe tesutul conjunctiv parietal descoperit. Plachetele elibereaza un factor puternic mitogen (platelet-derived growth factor=PDGF) care stimuleaza migrarea in continuare a celulelor musculare netede catre intima arteriala si proliferarea lor, cu ingrosarea consecutiva a intimei. Celulele musculare netede se incarca cu LDL, atat prin legarea acestora pe receptorii specifici, cat si pe alte cai, proces stimulat de catre PDGF si de produsi secretati de macrofage.[196,261

Acumularea lipidelor in macrofage apare, probabil, prin alt mecanism. LDL care au fost modificate chimic si biologic, pot fi preluate de catre receptori 'de curatire'(scavenger) de pe macrofage, in interior producandu-se o acumulare de esteri de colesterol. Modficarea LDL poate fi produsa atat de catre celulele endoteliale cat si de cele musculare netede, precum si de interactiunea lipoproteinelor cu elementele tesutului conjunctiv din spatiul interstitial [54,65,123,

Celulele musculare netede pot secreta colagen, proteoglicani si alte elemente ale tesutului conjunctiv care joaca rol in fibrozarea placilor de aterom [196

Multe dintre etapele aterogenezei reprezinta, probabil, mecanisme de aparare ale peretelui arterial la diverse agresiuni pot fi reversibile prin refacerea integritatii epiteilale, indepartarea lipidelor si incetarea regresiunii migrarii si proliferarii celulare catre intima. Rezultatul poate fi numai o ingrosare usoara a peretelui arteria [197

Daca, insa, factorii de agresiune sunt persistenti sau repetitivi, procesul devine progresiv, ducand la obstructii si stenoze, cu consecinte clinice. Iata de ce se considera ca ateroscleroza parcurge o lunga perioada preclinica in care progresiunea poate fi oprita prin instituirea unor masuri profilactice si de ce este admisa si notiunea de reversibilitate a procesului. Dintre masurile profilactice prioritare sunt acele masuri care inlatura factorii de agresiune endoteliala inclusi in factorii de risc cardiovasculari prezentati anterior.

2 ROLUL ATEROGEN AL DIABETULUI ZAHARAT

2.1.Considertii generale

Mecanismele de initiere a procesului de formare a placii atromatoase nu sunt inca cunoscute. Ipoteza raspunsului peretelui arterial la agresiunea endoteliala este cea mai utilizata explicatie a dezvoltarii aterosclerozei. Leziunea endoteliala sau disfunctia celulelor endoteliale cauzata de hiperlipemie, hipertensiune arteriala, fumatul, glicemia crescuta constituie un moment esential in aterogeneza. Relatia dintre ateroscleroza si coagulare a fost foarte amanuntit studiate. Tulburarile fizice ale celulelor endoteliale determina expunerea colagenului, fibrelor de elastina si initierea proceselor de aderare si agregare plachetara. Concomitent se produce eliberarea factorilor de crestere, migrarea, proliferarea,si acumularea extracelulara a matricei glicozaminoglicani (GAG) si acumularea lipidelor in celule[79,205,207

Recent, s-a stabilit rolul monocitelor si macrofagelor in formarea placii ateromatoase. Astfel, in hipercolesterolemia primara, monocitele adera de celulele endoteliale si traverseaza bariera endoteliala spre intima unde se incarca cu lipide si devine macrofag sau celula spumoasa. Dupa incetarea agresiunii endotelie de obicei se reface endoteliul, dar daca agresiunea continua sau este repetitiva, placa ateromatosa are toate sansele de formare.

Diabetul zaharat implica multiple anomalii metabolice si disfunctii celulare care au fost studiate din punct de vedere al rolului lor pentru aparitia aterosclerozei[102,109 , in consensul modelului general al patogenezei sale dupa cum l-am prezentat.

Endoteliul vascular, poate suferi leziuni in cursul diabetului zaharat, prin mecanisme fizice si biochimice: a) hipertensiunea arteriala frecvent asociata cu DZ. b) rigiditatea parietala prezenta in DZ care poate favoriza leziunile endoteliale in zonele de mare presiune datorita scaderii elasticitatii raspunsului endoteliului la distensia si relaxarea peretelui. c) conditii locale ale fluxului sanguin(ramificatii ale vaselor). d) glucoza care, dupa unele studii, poate fi un toxic endotelial prin tulburarea replicarii si a ciclului celular endotelial, cresterea activitatii factorului von Willebrand si accelerarea mortii celulare in vitro.e) cresterea concentratiei de VLDL si a acizilor grasi liberi. f) aderenta hematiilor de endoteliu. g) aderenta crescuta a monocitelor[156,207,236

La fel ca mecanismele de disfunctie endoteliala observate in hipercolesterolemie si hiperglicemia induce disfunctii endoteliale care au ca rezultat cresterea radicalilor liberi de oxigen, care inactiveaza EDRF. Sursa posibila de augmentare a a productiei de radicali liberi(stess oxidativ) este prezenta peristenta permanenta a hiperglicem,iei care determina: autooxidarea glucozei, oxidarea lipidelor, si metabolismul produsilro de glicozilare[76,98

Produsii de glicozilare neenzimatica(AGEs), s-a aratat ca inactiveaza rapid oxidul nitic (NO) in vitro, ceea ce detrmina o reducere a vasodilatatiei endotelial -dependente[97

Admiterea leziunii endoteliale este argumentata si de existenta in cantitati crescute in plasma a unor markeri lezionali, materiale care provin din aceste celule, factorul Von Willebrand, prostaciclina, activatorul tisular al plasminogenului (PTA) si fibronectina[35,166

Factorul Von Willebrand este crescut in diabetul zaharat. Deoarece este produs, in special de catre endoteliu, cresterea activitatii plasmatice, care este precoce in DZ, sugereaza ca leziunea endoteliala este, de asemenea precoce. Rolul factorului Von Willebrand este important pentru adezivitatea plachetara, ceea ce ar putea conferi importanta in patogenia aterosclerozei[35,132

Prostaciclina (PGI2) este un produs al metabolismului arachidonic care poate fi sintetizat si eliberat de catre endoteliu vascular .PGI2 este un vasodilatator puternic si antiagregant plachetar ceea ce face probabila actiunea sa antiaterogena. Studii multiple pe animale, sintetizate de Colwell, dovedesc ca formarea si eliberarea acestei substante este redusa in DZ, cea ce ar putea semnifica o favorizare a procesului patologic.

Activatorul plasminogenului (PTA) este, de asemnea produs de catre endoteliu si actioneaza ca enzima in conversia plasminogenului in plasmina. Deci, este privit atit ca marker al leziunii endoteliale cit si ca un indice al alterarii sistemului de coagulare in DZ. Fibrinoliza poate fi normala, crescuta sau scazuta in DZ si aceasta variabilitate se datoreste adesea cresterii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei in conditiile unui activator plasminogenic normal[29 . Este interesanta si observatia conform careia normoglicemia pe timp de 24 de ore indusa de insulina reduce timpul de liza al euglobulinelor si activitatea activatorului plasminogenului; dar in privinta rolului insulinei in trombogeneza mai sunt necesare cercetari[132,166

Fibronectina este o molecula proteica cu GM mare, produsa de endoteliu, fibroblasti si alte celule mezenchimale. Ea interactioneaza cu suprafata celulelor si cu componente ale matritei extracelulare legind colagenul si heparina. In DZ exista date relativ putine. In DZ tip1, nivelul fibronectinei este normal, dar dupa stimularea endoteliului prin compresiune venoasa acesta creste mai mult decit normal. In DZ tip2 concentratia acestui produs este crescuta mai ales la subiectii cu agregabilitate plachetara exagerata. Astfel, fibronectina crescuta poate fi legata de alterarea functiei plachetar [29,35,132

2.2.Modificarile hemoreologice si hemostatice in diabetul zaharat

Complexitatea proprietatilor reologice ale singelul, marea diversitate a conditiilor de scurgere intravsculara, legata in special, de variatiile debitelor locale si de geometria patului vascular, face dificila dar interesanta, analiza alterarilor macrovasculare sau microvasculare, aparute in diferite regiuni (vase mari: cerebrale, coronariene sau ale membrelor inferioare, vase mici: retinene, renale, cutanate sau musculare).
Viscoziatea singelui este determinata de viscoziatea plasmatica, de hematocrit, de deformabilitatea eritrocitelor si de capacitatea lor de a fosrma rulouri. La pacientii diabetici, eritrocitele sunt mai rigide (mai putin,,deformabile"), datorita modificarilor membranei celulare, legate la rindul lor de glicozilarea proteinelor, insclusiv a hemoglobinei.[132,232

In aparitia complicatiilor macrovasculare un rol important este jucat de modificarile unor factori de hemostaza(tabel nr.5)

Tabel Modificari ale factorilor de hemostaza intilniti la pacinetii cu diabet (dupa101

Functia trombocitelor este modificata in sensul cresterii agregarii[250 , ca raspuns la unii agonisti (ADP, colagen, epinefrina). Liza plachetara precoce duce la eliberarea de tromboxan (TXA2) si de beta -tromboglobina, ambele crescute la diabetici aflati in dezechilibru metabolic[132,232 . De aici interesul tratamentului cu antiagregante plachetare (aspirina, ticlid, plavix), timp indelungat la diabetici chiar si fara manifestari cardiovasculare.

2.Rolul hiperglicemiei cronice in ateroscleroza

Efectele negative ale hiperglicemiei cronice caracteristice diabetului zaharat au fost explicate prin ipoteza glucotoxicitatii, conform careia complicatiile cronice diabetice ar fi consecinta directa si indirecta a acestor cresteri glicemice persistente. Desi, termenul nu este bine ales (glucoza, prin ea insasi nu poate fi toxica) totusi hiperglicemia cronica poate duce la o serie de modificari metabolice in lant, capabile sa explice multe complicatii cronice din diabetul zaharat.

Hiperglicemia este factorul patogenetic esential pentru inducerea unor leziuni anatomice specifice in diferite organe [101,273 . Intrucat glucoza nu poate fi considerata un metabolic toxic, efectele negative ale hiperglicemiei se exercita prin fortarea de catre hiperglicemie a unor cai metabolice anormale, care vor sta la baza aparitiei leziunilor cronice specifice diabetului zaharat. Dintre modificarile metabolice secundare hiperglicemie mentionam: glicozilarea proteinelor (enzimatica si neenzimatica), acumularea intermediarilor caii poliol si producerea execesiva a radicalilor oxizi(sress oxidativ)[107,137,156

Fig. Interrelatiile de tip feedback negativ ce sugereaza ipoteza glucotixicitatii

2.1.Glicozilarea proteinelor

a) Glicozilarea neenzimatica. Se face proportional cu concentratia glucozei din singe si cu durata mentinerii ei, fara o mediere enzimatica.

Toate proteinele corpului, atat cele structurale, cat si cele circulante, pot suferi procese de glicozilare neenzimatica. Acestea pot modifica structura si functia proteinelor din vase, nervi, piele, si alte oragne. Glicozilarea proteinelor plasmatice (in speciala albuminelor), modifica legarea lor de membrana bazala a nedoteliului vascular(datorita unor legaturi covalente anormale), participand la trecerea excesiva in spatiul extracelular.

Glicozilarea liporoteinelor scade catabolismul LDL[118 si accelereaza catabolismul HDL, tulburari care pot explica, in parte, aparitia modificarilor macroangiopatice. In plus,s-a consatat ca produsii avansati de glicozilare pot stimula sinteza de Interleukina 1, care la randul sau are un efect de proliferare a fibroblastilor, a celulelor musculare, a celulelor mezangiale si a endoteliale, care fac parte dintre leziunile initiale in procese degenerative [78,98,125 . La aceasta se adauga diminuarea sintezei proteoglicanilor purtatori de sarcini electrice, care va determina o modficare a structurii electrice tisulare si endoteliale cu efecte negative asupra fenomenelor de atractie si respingere intermoleculare. La nivelul glomerulului renal, 'acesta leziune electica' pare a fi substratul functional al cresterii eliminarii urinare de albumina.[175,203,262

In fine, s-a sugerat ca proteinele glicozilate devin mai susceptibile la stresul oxidativ. Produsii avansati de glicozilare pot fi identificati in diferite structuri datorita fluorescentei caracteristice. Aminoguanidina este unul din produsii care poate inhiba procesul de glicozilare neenzimatica, motiv pentru care a fost propusa ca mijloc de prevenire a complicatilor degenerative cronice

b) Glicozilarea enzimatica. Acest proces este si mai important pentru intelegerea complicatiilor cronice diabetice. Glicoproteinele si proteoglicanii, componente importante ale proteinelor structurale vasculare, nervoase si colagenice, sunt sintetizate pe cale enzimatica, cu participarea glucozei. Biosinteza polizaharidelor si a glicoproteinelor depinde, in mare masura de disponibilitatea glucozei in mediu. O importanta deosebita in inducerea complicatiior conice diabetice o are glicozlarea proteoglicanilor, care sunt lanturi polizaharidice atasate covalent de un lant peptidic. Glicozaminoglicanii sunt polianioni, inrucat ei poseda grupari carboxilice ale acizilor uronici ori sulfat. Proteoglicanii din membrana bazala glomerulara a capilarelor, cu greutate moleculara intre 200000-350000 daltoni, joaca un rol imprtant in cresterea grosimii membranei bazale si in procesul de filtrare glomerulara, datorita sarcinilor negative(102,248

In conditii de hipeglicemie, sinteza colagenului este crescuta, iar degradarea lui incetinita. Acumularea lui in membrana glomerulara explica ingrosarea pana la de 3-5 ori grosimea normala (8000A fata de normalul de2000 A). Procesul este impiedicat de tratamentul insulinic atat in diabetul experimental, cat si la om [121,145 . La nivelul inimii(unde exista o retea complexa de colagen care uneste miocitele de capilare), alterarea colagenului poate explica miocardiopatia diabetica, de natura dismetabolica si microangiopatica[109,248

Glicozilarea enzimatica a proteinelor continand acidul sialic, scade incarcarea electro-negativa a acestora cu multiple consecinte: la nivelul glomerulului renal, aceasta va diminua respingerea fiziologica fata de albuminele plasmatice (incarcate si ele negativ), crescand pierderea lor in urina. La nivelul vaselor sistemice, scaderea electronegativitatii endoteliului va duce la cresterea adezivitatii plahetare sau proteice ( fibrinogen, alti factori de coagulare), acestea putand fi primele secvente fiziopatologice ale modificarilor degenerative micro si macrovasclare. La nivelul nervilor, cristalinului sau altor organe, glicozilarea proteinelor poate participa la aparitia neuropatiei diabetice, a cataractei, hepatopatie etc[102,156

Fig. Mecanismul prin care glicozilarea accelereaza ateroscleroza la diabetici adaptat dupa (82)

2.2.Activarea caii poliol

In mod obisnuit, aproape toata glucoza este metabolizata trecand prin etapele de glucoza6-P si fructoza 6-P, dupa care urmeaza etapele glicolizei anairobe si a oxidarii in ciclul Krebs. Un mic procent din glucoza (cca5%) ia cea de a doua cale numita 'calea poliol' in care sunt produse cantitati importante de sorbitol si fructoza. Aceasta a doua cale alternativa de metabolizare a glucozei este mediata de aldo-reductaza si sorbitol-dehidrogenaza, actionand in prezenta sistemelor NADPH/NADH. Aceste enzime sunt prezente in celulele Schwann, celule endoteliale, unele epitelii vasculare, cristalin, glomerulul renal, epiteliul retinian si insulele Langerhans. Productia excesiva a sorbitolului si fructozei, substante osmotic active, va avea drept consecinta o acumulare de apa in strucura respectiva, cu efecte negative asupra altor intermediari metabolici dintre care mentionam: scaderea concentratiei de mioinozitol (component structural important in multe tesuturi), eliminarea defectoasa a radicalilor oxizi datorita scaderii de glutation, vitamina C, E, si modificarile de oxidoreducere prin depletie de NAD[101,102

Teoria etiopatogenetica a complicatiilor micronagiopatice cronice diabetice(186 implicand activitatea caii poliol are un suport experimental (la animal) destul de solid. Interceptarea acestei cai folosind inhibitorii de aldo-reductaza (Sorbinil,Tolrestat etc,) previne acumularea intermediarilor acestei cai poliol si duce la retrocedarea unor tulburari specifice : ameliorarea vitezei de conducere nervoasa, scaderea microproteinuriei sau prevenirea cataractei. La om, eficienta acestei clase medicamentoase noi nu a fost suficient de convingatoare, in ciuda numarului mare de studii efectuate pana in prezent [101,109

2.Stresul oxidativ sau compusii oxidanti

In cursul proceselor intermediare obisnuite apar o serie de compusi oxidanti extrem de reactivi, numiti radicalii oxizi (oxigenul atomic, apa oxigenata, radicalul hidroxid). In milionimi de secunda ei sunt neutralizati de catre substantele antioxidante naturale. Unele dinte ele limiteaza productia (substante antioxidante primare) in timp ce altele (substante antioxidante secundare) refac moleculele atacate de radicalii oxizi.

Substante antioxidante ale oxigenului

I Substantele antioxidante primare

1.Procesele enzimatice

Superoxid dismutaza : H2 2O2 =H2O2 O2

Catalaza: 4H2O =2H2O O2

Seleniu,-glutation-peroxidaza:LOOH 2GSH =LOH GSSG H2O

Fosfolipid hidroxidperoxid glutation peroxidaza

2.Procese neenzimatice

Antioxidanti liposolubili: vitamian E, A, guinonele etc.

Antioxidanti hidrosolubili: vitamina C, glutation, acid uric

Proteinele plasmatice antioxidante: transferina, ceruloplasmina,haptoglobina,albumina

II Sistemele antioxidante secundare

1.Refacerea DNA ului oxidat: NAD, vitamina B12, folat, endonucleaze,ligaza

2.Refacerea lipidelor oxidate: fosfolipaza

Refacerea proteinelor oxidate: enzimele proteolitice

Sistemul oxidativ a fost implicat atat in explicarea procesului de imbatranire, cat si in explicarea (evident partiala), a complicatiilor cronice degenerative neuro-vasculare din diabetul zaharat (76 . Ambele procese au multe elemente comune. In conditiile de hiperglicemie cronica are loc o activare a procesului de autooxidare a glucozei. Aceasta, ca orice hidroxialdehida, poate suferi o enolizare, reducand oxigenul molecular, care in prezenta unui metal (Fe2, Cu), duce la formarea de radicali liberi OH exterm de reactivi. Acestea pot altera acizii nucleici, precum si numeroase molecule lipidice si proteice.

Peroxidarea lipidelor (LDL) pare a juca un rol important dupa cum am mai aratat, in inducerea leziunilor macrovasculare intalnite in diabetul zaharat, cat si in ateroscleroza[26 . La pacientii diabetici, procesul de oxidarea lipidica intereseaza atat lipidele circulante, cat si cele prezente in membranele celulare sau in teaca de mielina. Oxidarea LDL este un proces care poate afecta atit componenta lipidica cit si pe aceea proteica, consecintele in plan functional fiind deosebite (sunt citotoxice si imunogene, inhiba relaxarea dependenta de endoteliu a musculaturii netede vasculare, induc formarea si eliberareade endoteline[76,98,137

Nu se stie in ce masura hiperglicemia si autooxidarea exagerata a glucozei sau dimpotriva, scaderea capacitatii antioxidante inregistrata la diabetici (concentratii tisulare scazute de vitamina A, E, C,) sunt responsabile de exagerarea proceselor oxidative.

Fig. Modificarile patologice induse de substante oxidant (dupa 101

In ultimii ani, s-a inregistrat un interes crescand fata de rolul protector antiaterosclerotic al vitaminelor E, A, si C atat la diabetici cat si la nediabetici. Desi studiile efectuate nu permit concluzii certe, corectarea unor deficiente in aportul vitaminic sau al altor antioxidanti (glutation, antociani, carotenoizi), trebuie avuta in vedere, preferand totdeuna o abordare nutritionala si nu farmacologica a corectarii deficitelor existente[68,102,247

Fig.

In concluzie, in diabet nivelul crescut al glicemiei determina tulburari in metabolismul lipoproteinelor si al interactiunii celula - lipoproteine. Aceste modificari contribuie la accelerarea aterosclerozei la pacientii diabetici. Cresterea nivelului glucozei plasmatice determina glicozilarea neenzimatica a lipoproteinelor si intensificarea susceptibilitatii la procesele oxidative. Aceste modificari ale lipoproteinelor scad fibrinoliza si cresc agregabilitatea plachetara contribuind astfel la intensificarea proceselor trombotice la diabetici. Lipoproteinele modificate lezeaza celulele endoteliale ale intimei peretelui arterial si determina exprimarea moleculelor de adezivitate celulara. Adeziunea monocitelor la stratul de celule endoteliale si migrarea acestora sub endotelial fiind o consecinta a exprimarii acestor molecule. Lipoproteinele glicate si oxidate din stratul intimal pot fi in continuare modificate prin procese oxidative rezultind astfel lipoproteinele glico-oxidate. Aceste lipoproteine, stimuleaza sistemul imun cu formare de anticorpi. Complexele imune astfel rezultate sunt preluate de macrofage si stimuleaza formarea de colesterol esterificat determinind aparitia celulelor 'spumoase' si eliberarea de citokine. Citokinele rezultate din aceste procese pot leza mai departe endoteliu autointretinind astfel, acest cerc vicios.

2.4.Posibila aterogenitate a insulinei

Tot mai mult se discuta la ora actuala despre posibila aterogenitate a insulinei. Asfel, nivelul crescut al insulinei palsmatice a jeun si postprandial este corelat cu riscul crescut pentru boala coronariana. Hiperinsulinemia si insulinorezistenta constituie un factor de risc cardiovascualar, demonstrat de o serie de studii clinice si epidemiologice (44,64

Supozitiile privind rolul aterogenic al hiperinsulinemiei in aparitia aterosclerozei este fundamentata in mode special de argumente epidemiologice si clinice: aterocleroza si unii factori de risc ai sai se asociaza cu concentratii crescute ale insulinei plasmatice circulante (42,47,64 . Preluam cateva dintre aceste dovezi, char daca intre rezultatele diverselor studii exista dievrgente. Se cunosc trei studii prospective asupra persoanelor nediabetice avand drept scop legatura dintre unii factori, inclusiv insulinemia, si morbiditatea si mortalitatea ulterioara. Doua dintre ele au fost efectuate asupra unor politisti (barbati) de varsta medie ( Ducimetirere si colab. si Pyorala si colab., ambele in 1982), iar al treilea asupra unui grup de ambele sexe. Primul studiu, efectuat la Helsiinki, de Pyorola, a constatat in supravegherea, timp de aproape 10 ani, a unui numar de 982 barbati nediabetici 35-64 de ani, care nu aveau la intrarea in studiu semne de cardiopatie ischemica (clinic sau EKG). Tuturor li s-a efectuat TTGO -ul si insulinemia. In intervalul de urmarire au decedat prin cardiopatie ischemica 26 de barbati, iar 37 au suferit un infarct miocardic. S-a dovedit ca exista o relatie intre manifestarile de cardiopatie ischemica si reactia insulinemica de dupa incarcarea cu glucoza[179,180

Studiul parizian a avut in vedere 6439 barbati nediabetici cu varsta intre 43-54 de ani, evaluati dupa 5 ani, intr-o etapa si apoi dupa 11 ani. La sfarsit a rezultat, ca mortalitatea prin cardiopatie ischemica coreleaza cu valorile mai ridicate ale glicemiei si insulinemiei a jeun si la 2 ore dupa administrarea a 75 de gr. de glucoza. Interpretarea acestor date dupa analize multivariate a aratat ca de fapt numai insulinemia a jeun era predictiva pentru mortalitatea prin cardiopatie coronariana si ca exista o asociere pozitiva intre insulinemie si indicele masei corporale.

In sfarsit, studiul pe 3390 adulti din Busselton, a constatat in recoltarea de sange pentru dozarea insulinemiei, dupa o ora de la ingestia a 5o gr.de glucoza. A rezultat ca prevalenta cardiopatiei ischemice nu avea relatie cu insulinemia, iar dupa o perioada de 6 ani, o asemenea legatura a aparut numai la grupa de populatie 60-69 de ani(ca de altfel si dupa 12 ani de urmarire). La alte grupe de varsta nu a existat nici o corelatie[179 . Rezultatele celor 3 studii descrise sunt putin concludente, variate, si in plus, nici unul nu a luat in considerare colesterolul HDL, un foarte important indice predictiv pentru boala coronariana, aflat in corelatie negativa cu insulinemia.

Janka si colab. au examinat 3 grupe de persoane:

a) bolnavi cu NIDDM tratati cu insulina;

b) bolnavi cu NIDDM netratati cu insulina;

c) un grup de nediabetici.

Tuturor li s-a efctuat EKG standard si dozarea peptidului C a jeun.

In toate aceste trei loturi a existat o corelatie inalt semnificativa intre prevalenta bolii coronariene si valoarea peptidului C; doza de insulina si insulinemia bazala au fost mai importante la cei cu macroangiopatie dacat la cei fara acesta complicatie. Intr-o perioada de 5 ani de supraveghere a acestor bolnavi, dozei de insulina pare sa fi fost un element predictiv pentru combinatia infarct miocardic, accident vascular cerebral si gangrena ca si pentru arteriopatie obliteranta cr periferica [179,180,148

Varietatea rezultatelor ilustrata de aceste cercetari si din altele conduc la ideea ca relatia dintre hiperinsulinemie si ateroscleroza este incerta. In plus, o problema foarte dificila este interpretarea datelor privind insulinemia, deoarece in orice discutie pe aceasta tema trebuie exclusi factorii de risc ai aterosclerozei: obezitatea si distributia tesutului adipos, hipertensiunea arteriala, trigliceridele plasmatice, activitatea fizica si dieta.

Insulinemia crescuta poate fi demonstrata pe modele experimentale determinand leziuni ateromatoase. Astfel, infuzia continua de insulina in artera femurala la cainii cu diabet indus cu aloxan, produc acumularea unor placi lipidice comparativ cu artera de partea opusa unde s-a infuzionat ser salin. In mod asemanator, unui grup de pui tratati cu cu dieta normala si insulina timp de 19 saptamani s-a descoperit depozite de lipide la nivelul peretilor arterial comparativ cu un grup de control fara insuli[68,171

Mecanismele aterogenetice ale insulinei nu se cunosc la ora actuala, incriminandu-se mai multe mecanisme posibile: peretele arterial este foare sensibil la insulina, stimuland proliferarea celulelor musculare arteriale si a factorilor de crestere celulari. Nivelul crescut al hiperinsulinemie este asociat frecvent cu alti factori majori cardiovascular incuzand hiperlipidemia, obezitatea si hipertensiunea arteriala. Exista deci, un interes deosebit pentru studiul aterogenitatii insulinei si rolului insulino-rezistentei periferice ca si cauza a aterosclerozei [43,44,64,72,73

Concluzii

Diabetul si ateroscleroza sunt doua boli care o multe puncte comune, ce se intrica si interfera la diferite nivele. Fiziopatologic, diabetul si ateroscleroza au numeroase elemente comune a caror mecanisme parte sunt elucidate si in cea mai mare parte insa, se cauta noi si noi explicatii si ipoteze. Diabetul zaharat este implicat in aterogenitate dupa cum s-a prezentat, prin urmatorii factori:

q       hiperglicemia cronica si toate tulburarile ce deriva din aceasta: glicozilarea proteinelor neenzimatica si entimatica, calea poliol, stressul oxidativ etc

q       factorii de risc cardiovasculari implicati: hipertensiunea arteriala, obezitatea, dislipidemia, fumatul, exercitiul fizic etc.

q       aterogenitate insulinei cu referire la sindromul X metabolic.

q       tulburarile de hemostaza din diabet.

q       tulburarile ale lipoproteinelor din diabet.

Toate aceste explicatii fiziopatologice cauta sa demonstreze de ce ateroscleroza apare cu precocitate si este mai severa in diabetici decat la nediabetici, acesta fiind un subiect foarte atragator pentru cercetarile ulterioare si cauta sa confirme necesitatea aplicarii unui program de prevenire si profilaxie a bolilor cardiovasculare.