FORME FARMACEUTICE CU APLICARE PE MUCOASA VAGINALA

FORME FARMACEUTICE CU APLICARE PE MUCOASA VAGINALA

I.1 Definitie. Istoric

Definitie: preparatele vaginale sunt produse lichide, semisolide sau solide destinate administrǎrii in vagin, in mod uzual cu scopul de a obtine un efect local. Ele pot contine una sau mai multe substante active intr-un excipient corespunzǎtor (Preparate vaginale, Vaginalia, FR X, supl. 2004, Ph. Eur 6^th).

Istoric 

Preocuparea pentru tratamentul local al infectiilor vulvo-vaginale este citatǎ incǎ din timpul lui HERODOT (484 i.e.n.).

Pentru tratarea localǎ a vaginitelor se prescriau diferite remedii cu efect astringent, sub formǎ de irigatii, pudre inerte sau astringente, badijonǎri.

Tratamentul local al leucoreei apela la irigatii simple cu apǎ si sǎpun, cu infuzii din foi de nuc, alaun, sulfat de cupru.

Dupǎ spǎlǎturi se mentinea in vagin subnitrat de bismut sau tampoane imbibate cu glicerolat si tanin, care se schimbau la douǎ zile.

In Evul Mediu, substantele active aglomerate sub formǎ de bastonase se introduceau intr-un sǎculet de material textil si astfel erau introduse in vagin. Aceste preparate denumite "pessarii" descrise de HIPPOCRATE aveau in partea inferioara un fir care facilita scoaterea lor din vagin, dupa tratament.

Folosirea amestecurilor de cearǎ cu unturǎ de porc in diferite proportii a dus la obtinerea unor preparate asemǎnǎtoare ovulelor.

Introducerea de cǎtre DIEUDONNE in 1897 a masei gelatinǎ-glicerinǎ ca excipient pentru ovule a marcat un progres in realizarea acestei forme, fiind utilizatǎ cu succes si in prezent, alǎturi de alti excipinti.

In 1898, masa glicerino-gelatinoasǎ este oficializatǎ de Farmacopeea Britanicǎ, iar in 1908 de Farmacopeea Francezǎ.

In prima editie a Farmacopeei Romane (1863) sunt inscrise supozitoarele vaginale- globule camforate sau globulete pentru "branchǎ".

Pentru prima datǎ, editia a IV-a FR din 1926 oficializeazǎ si o monografie de generalitǎti privind globulele, ca excipient fiind prevǎzut untul de cacao si masa de gelatinǎ-glicerinǎ.

In FR editia a V-a din 1943 sunt inscrise trei monografii de generalitǎti, separat pentru supozitoare rectale, vaginale si uretrale. Supozitoarele vaginale sunt denumite si globule sau ovule si se preparǎ cu unt de cacao cu adaos de 3-4% cearǎ sau din masǎ glicero-gelatinoasǎ. Se inscrie si o monografie de globule cu ihtiol.

In editia a VI-a a FR din 1948 se mentin cele 3 monografii de generalitǎti separate (supozitoare, ovule si bujiuri).

FR ed. a VII-a (1956) inscrie o monografie de generalitǎti pentru supozitoarele vaginale, dar se renuntǎ la monografia de generalitǎti pentru supozitoarele uretrale.

In FR editiile a VIII-a (1965), a IX-a (1976) si a X-a (1993) este inscrisa o singurǎ monografia de generalitǎti cu cele trei tipuri de supozitoare. FR X supl. 2004 si Ph. Eur. 4^th 2004 incadreazǎ formele vaginale in : "Prerarate farmaceutice administrate pe mucoase".

I.2. Clasificarea formelor farmaceutice cu aplicare pe mucoasa vaginalǎ

Se pot distinge mai multe categorii de preparate vaginale :

comprimate vaginale;

capsule vaginale;

solutii, emulsii si suspensii vaginale;

comprimate si pulberi pentru solutii si suspensii vaginale;

preparate vaginale semisolide;

spume vaginale;

tampoane vaginale medicamentoase;

ovule.

Comprimate vaginale

Comprimatele vaginale sunt preparate unidoza solide. Acestea trebuie sa corespunda cerintelor comprimatelor neacoperite sau comprimatelor filmate din monografia Comprimata (FR X, supl. 2004 - preparate vaginale. Vaginalia ; Ph. Eur. 4^th Vaginal preparation - Vaginal tablets).

Comprimatele vaginale prezinta urmatoarele avantaje : permit o administrare usoara, contin o cantitate mare de medicament intr-un volum redus de excipient, sunt stabile, se administreaza usor comparativ cu supozitoarele, contin si introduc o cantitate redusa de substante auxiliare. Ca dezavantaj se mentioneaza necesitatea fabricarii lor industriale.

Trebuie sa se dizolve intr-un volum mic de lichid, sa difuzeze in tot vaginul, sa patrunda in toate vilozitatile mucoasei vaginale.

Comprimatele vaginale se prezinta in forme diferite fata de cele de uz oral si anume : cilindrice, plate, hexagonale, convexe, rotunde, biconcave, cilindri ascutiti la o extremitate sau la ambele. Greutatea lor este intre 0,5-5 g.

Se preapra dupa tehnologia generala de fabricare a comprimatelor. O atentie deosebita se acorda selectarii excipientilor. Ei trebuie sa fie : solubili, sa nu modifice valoarea pH-ului vaginal, sa asigure dezagregarea la locul de aplicare, sa nu fie iritanti pentru mucoasa vaginala. Nu se va utiliza talcul.

Se deosebesc :

comprimate ginecologice cu dizolvare lenta, avantajoase pentru administrarea substantelor antibacteriene ;

comprimate ginecologice efervescente, care, in cantitati mici de lichid, degaja dioxid de carbon eliberand rapid substanta activa ;

comprimate ginecologice efervescente cu agenti spumanti, care permit imprastierea rapida a substantei active. Dintre spumanti este preferabil laurilsulfatul de sodiu care are actiune bactericida specifica bazata pe proprietatea sa de a forma complecsi solubili cu substantele proteice si actioneaza ca detergent.

Ca substante active se utilizeaza : antiseptice, antimicotice, contraceptive. Unele au si actiune sistemica ca produsele hormonale (progesteron, foliculina, testosteron) si vitaminele.

Ca substante auxiliare se utilizeaza urmatorii excipienti:

excipenti diluanti ca : lactoza, care este preferata deoarece este un substrat natural pentru microflora vaginala (bacili Dderlein), care o transforma in acid lactic, asigurand un pH=4-4,5. Se mai folosesc : glucoza, zaharoza, manitolul, sorbitolul, amidonul ;

excipienti dezagreganti : se folosesc amestecuri efervescente cum ar fi bicarbonat de sodiu si un acid organic, care conduce la eliberarea de dioxid de carbon. Efervescenta se mareste prin adaugarea peroxidului de magneziu care degaja dioxid de carbon in prezenta acizilor din comprimat sau din aciditatea mediului vaginal. Se utilizeaza agenti tensioactivi ca : laurilsulfat de sodiu, brij 4%, span, tween.

excipienti lubrifianti: stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, benzoat de sodiu, aerosil ;

ca suport pentru substante active se folosesc, ureea, acid boric, acid ascorbic, aminoacizi (arginina, cisteina, lizina, prolina, glicina, tirozina, fenilalanina, triptofan, metionina) ;

alti excipenti : amestecuri-tampon pentru asigurarea pH-ului, acizi organici (succinic, adipic, piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, acsorbic, glutamic, boric) ;

dintre conservanti : parabenii ;

se mai pot adauga coloranti si dezodorizanti.

Astazi comprimatele vaginale sunt mult utilizate si au inlocuit ovulele.

Farmacistul trebuie sa informeze pacientul, in momentul eliberarii medicamentului despre modul de administrare a tabletelor vaginale - inainte de a fi administrate in vagin, comprimatul va fi umectat in apa 30 secunde, pentru a facilita introducerea si dezagregarea acestuia.

Capsule vaginale

Capsulele vaginale (pesarii in invelis) sunt preparate unidoza solide. Sunt asemanatoare capsulelor cu invelis moale, de care difera numai prin forma si dimensiuni. Capsulele vaginale sunt de forme diferite, de obicei, ovoidale, netede, iar aspectul lor exterior este uniform. Materia prima folosita la prepararea capsulelor vaginale este gelatina, la care se adauga mici cantitati de agenti opacifianti, coloranti, plastifianti si conservanti.

Invelisul de gelatina pentru capsule se obtine din solutii apoase de gelatina 6 - 7% cu o vascozitate de 25 -45 mPa.

Ca plastifianti se folosesc glicerolul si sorbitolul, raportul dintre plastifianti si glicerina determinand obtinerea unor capsule mai tari sau mai moi, apa fiind eliminata in timpul prepararii. Acest raport este de 0,3 :1 la capsulele cu invelisuri mai tari si de 0,8 :1 la capsulele cu invelisuri mai moi.

Alti adjuvanti :

opacifianti : dioxid de titan 0,2-1, 2% ;

conservanti antimicrobieni : amestec nipagin nipasol 4 :1 conc. 0,2% ;

coloranti autorizati solubili in apa.

Continutul capsulelor gelatinoase poate fi lichid, semisolid sau chiar solid.

Formularea continutului are in vedere in primul rand alegerea corespunzatoare a lichidului utilizat ca vehicul pentru substanta medicamentoasa dizolvata sau suspendata. Vehiculul nu trebuie sa dizolve invelisul de gelatina a capsulei si nici sa modifice caracteristicile conferite prin formulare.

Substantele medicamentoase sau vehiculele care pot dizolva, inmuia sau traversa peretele de gelatina nu pot fi folosite la formularea continutului introdus in capsule. Nu pot fi folosite apa, lichidele cu greutate moleculara mica solubile in apa, substantele volatile ca alcooli, cetone, acizi organici, esteri, amine. Aldehidele sunt evitate din cauza efecului de intarire a invelisului de gelatina.

Conditiile de calitate si control pe care trebuie sa le indeplineasca capsulele vaginale trebuie sa corespunda conditiilor de dezagregare a supozitoarelor si ovulelor. Se examineaza starea capsulelor cu exceptia cazurilor justificate si autorizate.

Se indica pastrarea capsulelor in flacoane bine inchise, ferite de lumina si umiditate. Capsulele gelatinoase sunt higroscopice, absorb umiditatea din atmosfera permitand dezvoltarea microorganismelor. Umiditatea de 40-50% este normala pentru o depozitare corespunzatoare; sub aceste limite capsulele devin rigide, iar peste se deformeaza. In mod asemanator cu tabletele vaginale si capsulele vaginale trebuie sa fie umectate inainte de a fi inserate in vagin.

Solutii, emulsii si suspensii vaginale

Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt preparate lichide administrate, in scopul obtinerii unei actiuni locale, pentru irigatii sau pentru diagnostic. Pot contine excipienti destinati, de exemplu, pentru ajustarea vascozitatii preparatului, ajustarii sau stabilizarii pH-ului, pentru cresterea solubilitatii substantelor active sau stabilizarii preparatului. Acesti excipienti nu trebuie sa aiba efecte nefavorabile, care sa afecteze actiunea medicamentoasa si concentratiile utilizate sa nu provoace o iritatie locala suplimentara.

Emulsiile vaginale pot prezenta semne de separare a fazelor, dar trebuie sa se redisperseze usor la agitare. Suspensiile pot prezenta un sediment usor redispersabil prin agitare, obtinandu-se o suspensie suficient de stabila care sa permita administrarea unui preparat omogen.

Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt conditionate in recipiente unidoza. Recipientul are forma adecvata aplicarii preparatului in vagin sau este prevazut cu un dispozitiv corespunzator.

In fabricarea suspensiilor vaginale trebuie luate masuri care sa asigure o marime a particulelor controlata si adecvata modului de utilizare prevazut.

Conditii de calitate

Solutii

Descriere. Solutiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea si gustul caracteristic componentelor.

pH-ul solutiilor apoase se determina potentiometric.

Masa totala pe recipient. Se deremina prin cantarirea individual a continutului din zece recipient. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in tabelul?.

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede aftfel, abaterile procentuale prevazute in tabelul?

Suspensii

Descriere. Suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dupa agitare. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor.

Marimea particulelor. Se determina prin examinare la microscop a unei mase de preparat, care contine aproximativ 10mg substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 50μm; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 180μm.

Stabilitate. Suspensiile pot sedimenta in timp; dupa o agitare de 1-2 minute trebuie sa se disperseze si sa-si mentina omogenitatea pe durata administrarii.

Masa totala pe recipient. Se deremina prin cantarirea individual a continutului din zece recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in tabelul?.

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede aftfel, abaterile procentuale prevazute in tabelul?

Emulsii

Descriere. Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza externa, in proportie de 1:10, emulsiile trebuie sa ramana omogene (examinare cu lupa 4,5%).

Masa totala pe recipient. Se deremina prin cantarirea individual a continutului din zece recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in tabelul?.

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede aftfel, abaterile procentuale prevazute in tabelul?

Comprimate pentru solutii sau suspensii vaginale

Comprimatele destinate prepararii de solutii sau suspensii vaginale sunt preparate unidoza, care trebuie dizolvate sau dispersate in apa in momentul administrarii. Pot contine excipienti destinati sa faciliteze dizolvarea sau dispersatrea sau sa impiedice aglomerarea particulelor.

Dupa dizolvare sau suspendare, preparatul trebuie sa corespunda prevederilor referitoare la solutiile sau suspensiile vaginale.

Pe eticheta produsului se mentioneaza :

modul de preparare a solutiei sau suspensiei vaginale ;

conditiile si durata maxima de utilizare a solutiei sau suspensiei dupa preparare.

Preparate vaginale semisolide

Preparatele vaginale semisolide sunt unguente de baze grase, creme sau geluri.

Preparatele vaginale semisolide sunt conditionate in recipiente unidoza. Recipientul este prevazut cu un dispozitic corespunzator de aplicare.

Preparatele vaginale semisolide trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Preparate semisolide pentru aplicatii cutanate din FR X, supl. 2004 si PH. Eur. Ed. IV, si monografiei UNGUENTA, din FR X.

Conditii de calitate

Descriere. Unguentele trebuie sa aibe un aspect omogen si sa prezinte culoarea si mirosul caracteristic componentelor.

Omogenitete. Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat cu lupa (4,5X) nu trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de particule.

Marimea particulelor. Se determina prin examinare la microscop a unei mase de unguent, care contine aproximativ 10mg substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult 50μm; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100μm.

pH-ul unguentelor trebuie sa fie cuprins intre 4,5 si 8,5; se determina potentiometric.

Masa totala pe recipient. Se deremina prin cantarirea individual a continutului din zece recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in tabelul?.

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede aftfel, abaterile procentuale prevazute in tabelul?

Spume vaginale

Spumele vaginale trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Spume medicamentoase din FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4^th.

Spumele se formeaza in timpul administrarii preparatuluiaflat intr-un recipient sub presiune si au avantajul etalarii in toate pliurile mucoasei vaginale.

Spumele vaginale contin in general substante antimicrobiene si spermicide.

Tampoane vaginale medicamentoase

Tampoanele vaginale medicamentoase sunt preparate  unidoza solide, destinate a fi introduse in vagin pentru o durata limitata.

Tampoanele vaginale medicamentoase trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Tampoane medicamentoase din FR X supl. 2004 si Ph. Eur. 4^th.

Bureti intravaginali

Sunt forme farmaceutice solide, fabricate sub forma de bureti porosi din poliuretan, pentru o eliberare sistemica sau locala (contraceptie). Acestia pot fi usor introdusi intravaginal si scosi dupa un program predeterminat.

Au forma de cilindri si tipul initial studiat cuprindea un burete din poliuretan impregnat cu substanta activa, cu eliberare vaginala de progestin sau de fluorogestona, pentru uz veterinar (fig. 4).

Fig. 4. Burete vaginal Syncro-Mate :

burete din poliuretan impregnat cu substanta medicamentoasa

banda de nylon

Noile tipuri dezvoltate prezinta o eliberare controlata a substantei active. Se deosebesc doua tipuri :

tipul I : format din doua straturi :

burete din poliuretan, fara substanta activa ;

acoperit cu un dispozitiv siliconic impregnat cu substanta activa (fig. 5).

tipul II: format din :

burete din poliuretan, fara substanta activa ;

acoperit de o matrita polimerica cu substanta medicamentoasa dispersata, de tip sandwich, intre doua folii de membrane polimerice de silicona, pentru a forma trei straturi laminate.

Fig. 5. Pesarii vaginale cu eliberare controlata :

burete din poliuretan, fara substanta activa

rezervor de substanta activa (dispozitiv siliconic impregnat cu substanta activa)

membrane

Bureti contraceptivi

Primul produs a fost introdus in 1983, ca OTC.

Acesta este fabricat din spuma de poliuretan, hidrofil, impregnat cu 9-nonxilon (1g) ca spermicid, care actioneaza prin absorbtia spermei pe burete, dar si prin blocaj fizic, in cervix.

Prezinta o forma rotunda, usor concava, pentru a aluneca rapid, in partea superioara a vaginului (fig 15). Spermicidul este activat prin umectarea cu apa a buretelui si apoi insertia in vagin. Buretele ofera o protectie contraceptiva pe o perioada de 24 de ore. El trebuie mentinut cel putin 6 ore dupa raportul sexual. O banda de nylon, atasata de burete, faciliteaza scoaterea acestuia.

Fig. 6. Burete contraceptiv vaginal

Geluri dependente de stimuli

Sunt forme noi care folosesc polimeri hidrofili reticulati. Polimerii care sufera transformari de baza, ca aceia care trec din starea de sol in cea de gel ca raspuns la temperatura corpului, pH si ionii specifici prelungesc timpul de retentie a formei farmaceutice in vagin.

Formularile care contin copolimeri prelucrati termoplastic au fost elaborate pentru a prelungi eliberarea substantei active cum ar fi 9-nonoxinol, progestativi, estrogeni, peptide si proteine. Solutiile neapoase de copolimeri in excipienti lipofili provoaca gelificarea "in situ", la scurt timp dupa aplicare.

Aceste formulari care se gelifica in situ pot oferi :

posibilitatea de a acoperi zona vaginala si cea cervicala, datorita proprietatilor lor de a fi fluide inainte de a se gelifica ;

retentie, datorita capacitatii de a forma geluri mucoadezive.

Lipozomii

Sunt sisteme noi de eliberare a medicamentelor, fiind mult aplicati in tratamentul topic, inclusiv al afectiunilor vaginale.

La ora actuala se indica in diferite aplicatii :

sisteme contraceptive prin administrarea intravaginala a progesteronului ;

administrarea de α- interferon ;

administrarea de metronidazol ;

infectii genitale cu virusul Papilloma.

Forme bioadezive intravaginale

Sistemele noi de eliberare intravaginala includ si pe acelea care utilizeaza materiale bioadezive. Proprietatile bioadezive ale unor compusi ca hidrogelurile pot oferi unui sistem cu eliberare controlata o rezidenta prelungita si un contact mai intim cu mucoasa vaginala.

Multi polimeri hidrofili si hidrogeluri au fost utilizate in produse vaginale ; acestia includ : amidonul, colagenul, proteine, gelatine, derivati de celuloza (hidroxopropilmetilceluloza, hidroxopropilceluloza, carboximetilceluloza sodica). Dintre polimerii sintetici s-au utilizat : polietilenoxizii si acidul poliacrilic si derivati.

Cele mai noi forme bioadezive includ :

comprimate vaginale bioadezive, utilizate pentru tratamentul afectiunilor vaginale, cu diferite substante antimicrobiene, cicatrizante, antifungice ;

emulsii cu proprietati bioadezive, pentru eliberarea de agenti antifungici ;

microparticule bioadezive.

Mai nou, a fost utilizat esterul benzilic al acidului hialuronic, cu proprietati bioadezive pentru prepararea de microsfere cu eliberare intravaginala, de calcitonina.

geluri bioadezive fara substante active.

Astfel este produsul REPLENS, cu rol umectant si bioadeziv, care ramane 2-3 zile in vagin, pe baza de 1-3% policarbofil, un polimer al acidului acrilic cu legaturi reticulate, ce produce gel.

Un alt gel vaginal bioadeziv pe baza de policarbofil, "Crinone", a determinat o eliberare prelungita de progesteron la femei in perioada de post-menopauza.

Un gel acid cu caracter tampon, "Acidform", care formeaza o pelicula bioadeziva pe suprafata traectului genital este in prima faza a studiilor clinice. Cateva forme bioadezive reduc timpul clasic al infectiilor fungice cu cel putin 25%. S-a observat ca insulina suspendata in gel de acid poliacrilic micsoreaza absorbtia vaginala la sobolanii si iepurii cu diabet ;

filme bioadezive vaginale, cu substante antimicrobiene, pe baza de difetiti polimeri.

Sisteme terapeutice cu eliberare controlata

Sunt reprezentate de dispozitive care elibereaza substanta medicamentoasa in circulatia sistemica, cu o viteza controlata.

Sisteme vaginale contraceptive

Initial au fost dezvoltate in administrarea intravaginala, pentru contraceptie si contineau : acetat de medroxiprogesteron, estradiol, norgestrel, levonorgestrel, combinatii de progestine si estradiol si combinatii de progesteron si estrogeni.

Inele vaginale

Primele testari privind conceptul de contraceptie, prin absorbtia steroizilor pe mucoasa vaginala, cu un inel din elastomer, ce continea aceasta substanta medicamentoas, au fost efectuate in 1970, de D.R. MISHELL si col. Ulterior au fost efectuate studii cu alte substante ca : acetat de clormadinon, gestrinon etc.

Primele inele vaginale au fost fabricate din elastomeri de silicona si constau din :

nucleul inelului, fara substanta medicamentoasa ;

un invelis care contine substanta medicamentoasa.

Inelul este inserat si pozitionat imprejurul cervixului. Acelea destinate contraceptiei sunt pastrate 21 de zile intravaginal si apoi scoase pentru 7 zile, pentru a permite fluxul menstrual.

Primele sisteme contraceptive au fost dezvoltate de laboratorul UPJOHN (California). Hormonul era amestecat cu polimerul, apoi turnat intr-un mulaj cu diferite dimensiuni, plasta un resort metalic cu rol de a mentine forma circulara. Datorita elasticitatii sale, inelul poate fi strans usor in momentul insertiei, dupa care isi reia forma initiala.

Noile generatii de inele vaginale sunt de tip sandwich si contin :

o matrita polimer siliconic cu substanta activa dispersata ;

acoperita de o membrana din polimer siliconic fara substanta activa.

Un tip mai nou de inel contine doua compartimente tip rezervor cu substanta activa ;

un compartiment principal ce contine, de exemplu 3-keto-desogestrel, in nucleu ;

un compartiment minor, ce consta dintr-un nucleu incarcat cu o combinatie intre 3-keto-desogestrel si etililestradiol.

Aceste rezervoare cu substante active sunt separate de doua inchideri de sticla impermeabile pentru steroizi, pentru ca sa repartizeze si sa elibereze substantele, cu o viteza fixa, prin membrana siliconica, limitanta a vitezei.

Un produs nou pe piata noastra este inelul contraceptiv numit NuvaRing produs de Schering- Plough fig ?. inelul este flexibil, transparent, incolor, cu un diametru exterior de 54 mm si un diametru in sectiune de 4 mm.

Produsul inglobeaza un amestec de hormoni - etonogestrel 11,7 mg si etinil estradiol 2,7, intr-o membrana de poli etilena acetat de vinil (EVA), supla si flexibila. Efectul contraceptiv se bazeaza in principal pe inhibarea ovulatiei si modificarea mucusului cervical. Inelul elibereaza o cantitate medie de etonogestrel si etinilestradiol de 0,120 mg si respectiv 0,015 mg in 24 de ore, pe o perioada de trei saptamani.

Diafragme vaginale

Sunt dispozitive cu eliberare controlata pentru agenti spermicizi, ca 9-nonxilonul. Suportul lor este un polimer bicompatibil, numit Estan (polimer poliuretan). In solutia polimerilor se adauga si PEG cu masa moleculara medie, 1450, pentru a modifica viteza de eliberare a substantei medicamentoase, dar si ca plastifiant. Din solutia polimerica se pot prepara filme, prin injectia unui volum determinat, intr-un sistem rotativ la 3500 rpm. Filmele sunt uscate apoi in etuva la 30-40˚C.

Solutiile polimerice pot fi utilizate pentru fabricarea de diafragme. Acestea se obtin prin scufundarea, in mai multe reprize, a unor tuburi de sticla, de 38 mm, in amestec. Scoase incet din solutie, ele sunt uscate intre fiecare imersie, apoi filmele sunt rulate spre baza tubului.

Dispozitive intrauterine

Dispozitivele intrauterine (DIU) din prima generatie nu contin substante active ; ele se mai numesc si sterilete. Primele, au fost fabricate din metal (cupru singur sau cuplat cu Zn, Ag, Mn) si apoi inlocuite cu polietilena.

Initial erau voluminoase si de forme diverse, apoi au fost fabricate in forma de T. activitatea contraceptiva este data de comportamentul unui  corp strain  in cavitatea uterina, care se manifesta prin mai multe procese.

Polietilena modifica tesuturile invecinate, deci endometrul, antrenand reactii inflamatorii, enzimatice si hormonale.

In comert sunt disponibile diferite mode4le de sterilete din cupru, dar cel mai frecvent utilizata este forma de T, dezvoltata prin analogie cu structura cavitatii uterine (fig. 7).

Fig. 7. Diferite modele de sterilete din cupru

Dispozitivul intrauterin cu progesteron are dublu scop : o securitate mai mare decat cu contraceptivele orale dar si o mai mare continuitate in utilizarea sistemului decat cu contraceptivele orale.

Sistemul Progestasert (fig. 8) are configuratie generala a un ui DIU in forma de T.

Fig. 8. Dispozitiv intrauterin Progestasert

Corpul sistemului este compus din copolimer de : etilena/acetat de vinil, ce ofera o permeabilitate adecvata si mare flexibilitate. Axa centrala transversala este terminata cu o protuberanta semisferica, pentru a facilita insertia, mai ales la femeile care au un col uterin mic. Tija vericala servaste ca rezervor si contine progesteron, care este dispersat in ulei de silicona si contine sulfat de bariu, pentru ca bratul principal al T sa fie radioopac, daca este necesara localizarea DIU cu raze X.

Vehiculul inert este compatibil cu membrana care ramane nealterata pe toata durata de utilizare. In copolimer se poate adauga oxid de titan, care va conferi o culoare alba. Baza dispozitivului este prelungita prin doua fire de nylon. Unul de 55 mm permite pozitionarea corecta in uter ; altul mai lung este retinut de introductor.

Introductorul este din polietilena, suplu si maleabil si are o curbura ce favorizeaza orientarea DIU in uter. Hormonul are o mica solubilitate in vehicul, el ramane in stare cristalizata, cu activitate termodinamica constanta. Membrana asigura o difuziune de 65 μg/zi, cu o abatere de 10 μg. Poate functiona 1 an si nu este influentat de factori biologici sau subiectivi. Studiile clinice arata o eficacitate egala cu terapia hormonala orala.

Substante utilizate in DIU :

hormoni : progesteron, levonorgestrel, estrogeni, acetat de medroxiprogesteron ;

antiinflamatoare : indometacin ;

antifibrinolitice : aprotinina, acid tranexamic ;

alte substante : chinica, emetina, 9-nonxinol.

In adenocarcinoame endometriale, in hormonoterapie si profilaxie, se aplica sisteme terapeutice intrauterine de silastic cu acetat de medroxiprogesteron. Acest hormon actioneaza direct asupra tesutului neoplazic, impiedicand dezvoltarea tumorii, influentand secretia, metaplazia epiteliala, producand atrofie, pana la disparitia tumorii.

Dispozitive intracervicale

Dispozitivele intracervicale (DIC) reprexinta o alta clasa de contraceptive; ele contin hormoni. Au forme de rezervor compus din doua elemente:

un rezervor cu substanta activa, format dintr-o matrita de silastic, in care hormonul este dispersat uniform (fig. 9) ;

un sistem de fixare.

Fig. 9. Dispozitiv intracervical

Rezervorul este fixat pe dispozitivul insusi printr-un tub de polipropilen despicat in doua pe o parte a lungimii sale. Cele doua segmente sunt curbate la cald, prin imersie in etilenglicol, la temperatura de 145˚C, timp de 30 secunde, apoi racite in apa rece.

Cele doua elemente sunt asamblate prin legaturi sau orificii existente in partea inferioara a dispozitivului.

Durata de eliberare a levonogestrelului din rezervor este estimata la 7 ani, cu o doza de 20-25 μg/zi.

Alte substante administrate cu DIC sunt : clormadinona, noretisteronul, 9-nonxinolul si altele. Sistemul cervical este plasat intre cavitatea uterina si colul uterin.

Sistemele DIC prezinta avantajul fata de DIU ca inserarea este mai usoara, iar endometrul nu este expus direct unei iritatii mecanice a dispozitivului.

Supozitoarele vaginale se pot clasifica in functie de diferite criterii:

modul de formulare:

supozitoare vaginale magistrale ;

supozitoare vaginale oficinale;

supozitoare vaginale industriale

forma, dimensiuni si greutate:

supozitoare vaginale pentru adulti

o       forma sferica sau ovoida;

o       masa → 2-4 g (ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice);

→ 5-12 g (ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa), fig 1

Fig.1. Forma, dimensiunile si masa ovulelor preparate prin

turnare in matrite

supozitoare vaginale pentru copii

o       volum: 1 ml;

o       forma: torpedo, cilindirica, conica;

o       dimensiuni: →lungime 26-27 mm

→diametru 7-8,5 mm

o                         masa: 0,5-1 g fig 2

gradul de dispersie:

supozitoare vaginale de tip solutie;

supozitoare vaginale de tip emulsie;

supozitoare vaginale de tip suspensie;

tehnologia de preparare:

supozitoare vaginale obtinute prin modelare;

supozitoare vaginale obtinute prin turnare;

Efectul terapeutic:

supozitoare vaginale cu actiune locala;

supozitoare vaginale cu actiune generala.

I.2.1. Preformulare. Formulare.

In terapia afectiunilor mucoasei vulvo-vaginale se utilizeazǎ diferite forme farmaceutice: solutii, spume, capsule, comprimate, bureti, filme, unguente cu baze grase, creme sau geluri, dar cel mai mult se preferǎ formele solide de tipul ovulelor, care retinute in locul de administrare vor elibera treptat substantele medicamentoase si, in plus, excipientii vor exercita actiunea lor emolientǎ.

In dezvoltarea formelor farmaceutice vaginale se va tine seama de urmǎtoarele aspecte:

mentinerea unui pH optim pentru epiteliul vaginal;

aplicare usoarǎ a produsului;

sǎ se topeascǎ, sǎ se inmoaie sau sǎ se dizolve la temperatura corpului; distribuirea uniformǎ a substantelor medicamentoase pe mucoasa vaginalǎ;

retinerea formei farmaceutice in vagin;

compatibilitatea cu alte medicamente administrate concomitent;

stabilitate fizica, chimica si microbiologicǎ.

In plus, nu sunt dorite : mirosuri neplǎcute, prurit, pǎtarea si iritarea tesuturilor sau dureri in timpul raportului sexual.

Dezvoltarea formelor vaginale incepe cu procesul de preformulare, care furnizeazǎ date privind caracterele fizico-chimice, farmaco-tehnologice, farmacologice si toxicologice ale substantelor active.

In functie de caracterele substantelor medicamentoase se vor alege diferite formulǎri :

cel mai frecvent, pentru a obtine o actiune localǎ ;

sau pentru o actiune sistemicǎ.

De asemenea, proprietǎtile fizico-chimice ale substantelor active vor determina tipul de dispersie in baza de supozitoare vaginale : de tip solutie, suspensie sau polifazic.

Obiectivele formulǎrii supozitoarelor vaginale sunt urmǎtoarele :

alegerea substantelor medicamentoase, a bazei de supozitoare, a adjuvantilor si a metodei de preparare;

dispersarea substantei medicamentoase in baza de supozitoare si realizarea ovulelor;

asigurarea stabilitǎtii fizice, chimice si microbiologice a ovulelor in timp;

inocuitate, tolerantǎ si eficacitate terapeuticǎ.

A.     Alegerea materiilor prime si a metodei de preparare

Materiile prime utilizate pentru formularea si prepararea ovulelor sunt:

substante medicametoase;

baze de supozitoare vaginale;

adjuvanti si aditivi.

Selectarea substantelor medicamentoase

La baza formularii ovulelor stau proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase, dintre care cele mai importante sunt: starea fizica, solubilitatea in excipient, densitatea substantei in raport cu cea a excipientului.

Starea fizica a substantei medicamentoase, structura chimica adecvata dizolvarii in apa sau in excipient, ca si cedarea, absorbtia substantei medicamentoase si respectiv, eficacitatea terapeutica sunt factori care sunt luati in consideratie in alegerea substantei medicamentoase.

In formularea supozitoarelor vaginale cu actiune sistemica se va selectiona substanta medicamentoasa care sa realizeze concentratii ridicate in sange. Uneori aceasta conditie este posibila prin asocierea unui adjuvant care sa imbunatateasca absorbtia substantelor medicamentoase.

Ca si in cazul supozitoarelor rectale si in alegerea substantei medicamentoase pentru formularile de ovule se va tine seama de urmatoarele caracteristici ale acestora:

starea de agregare fizica;

proprietatile superficiale ale particulelor;

proprietatile dimensionale;

cantitatea de solid;

solubilitatea substantelor in excipienti;

densitatea substantelor

Substantele lichide se disperseaza in excipientul fluidificat, prin metoda de preparare prin topire si turnare in forme sau prin modelare.

Subst hidrosolubile solide se disperseaza sub forma de suspensii fine in baze grase.

Substantele liposolubile, greu solubile in apa, se preteaza mai putin pentru prepararea ovulelor. Asocierea unui emulgator la o baza grasa mareste absorbtia substantei medicamentoase, printr-o umectare mai mare, care va influenta in bine cedarea acesteia. Emulgatorii adecvati pentru bazele de supozitoare vaginale se vor selecta cu precautie, deoarece unii dintre ei pot produce iritatii la nivelul mucoase vaginale. Modern se folosesc baze preformulate, care contin asocieri de componente cu proprietati emulsive.

Dimensiunea prea mare a particulelor de pulbere poate influenta nefavorabil vascozitatea amestecului de excipienti si substante active, cu consecinte privind curgerea in matrite. In plus, particulele prea mari intarzie procesul de dizolvare si deci absorbtia, avand in vedere ca biodisponibilitatea substantei active este influentata pozitiv de cresterea suprafetei specifice a solidului dispersat.

Suspendarea substantei medicamentoase, sub forma solida impune asigurarea unei marimi adecvate a particulelor solide, necesara atat in tehnologia de fabricare, cat si in aparitia si manifestarea efectului terapeutic.

Solubilitatea substantelor in excipienti confera omogenitate preparatului si este favorabila in conditiile terapiei locale, in care substanta este mentinuta la locul de actiune cat mai mult timp. Afinitatea prea mare a substantei medicamentoase fata de excipient va diminua procesul de eliberare a acesteia si se va constata o slaba actiune terapeutica.

Solubilitatea substantei in excipient va influenta punctul de topire a acestuia, ceea ce impune folosirea unei baze cu punct de topire mai ridicat.

Diferentele de densitate intre substantele medicamentoase si excipient se pot rezolva usor, atat prin reducerea dimensiunii particulelor, cat si prin cresterea vascozitatii excipientului, cu ajutorul agentilor de vascozitate.

In unele cazuri se recurge la formulare ca suspensii concentrate, care se disperseaza mai usor in excipientul fluidificat.

Interactiunile chimice intre substanta medicamentoasa si excipient, pot fi evitate in faza de formulare a supozitoarelor.

Selectarea bazei de ovule

In procesul de formulare, excipientii se vor selecta pe baza corelarii cu proprietatile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase, a exigentelor de fabricatie si a caracteristicilor de cedare a substantelor, la locul de absorbtie.

Actiunea locala a supozitoarelor vaginale este asigurata prin alegerea unei baze adecvate, care sa permita o etalare uniforma a substantei medicamentoase pe toata mucoasa vaginala si o aderenta la mucoasa hidrofila (umeda).

Din acest punct de vedere ovulele sunt preparate mai mult cu excipienti hidrofili ca baze de glicerina-gelatina; in plus acest excipient este si foarte bine tolerat de mucoasa vaginala.

De asemenea, excipientii grasi sunt utilizati, de exemplu: untul de cacao, grasimile hidrogenate, esteri ai acidului ftalic cu alcooli superiori saturati.

Pentru supozitoarele vaginale destinate tarilor cu clima tropicala, formula masei de glicerina- gelatina se modifica prin cresterea cantitatii de gelatina.

Criterii de selectare a bazelor de ovule au in vedere si eventualele procese din timpul depozitarii:

evitarea bazelor cu apa in compozitie, pentru a nu favoriza contaminarea microbiologica si fungica;

selectarea excipientilor care nu se inmoaie in timpul transportului si depozitarii;

excipienti care nu sufera degradari sub influenta agentilor externi (apa, umiditate, lumina)

Aditivi

In formulele de ovule alaturi de substante medicamentoase si excipienti se pot asocia si diferite alte substante auxiliare ca: antioxidanti, conservanti, vascozifianti, diluanti, emulgatori, promotori de desorbtie.

Emulgatori, surfactantii si conservantii se vor selecta cu atentie, deoarece pot produce iritatii ale mucoasei vaginale.

Alegerea metodei de preparare a ovulelor

Aceasta va depinde de:

natura substantelor medicamentoase;

natura excipientilor;

numarul de ovule.

Se pot utiliza, urmatoarele metode de preparare:

modelare manuala;

topire si turnare in forme;

presarea in forme.

In farmacie, pentru un numar mic de ovule se utilizeaza metoda de modelare manuala.

In farmacie si in industrie, pentru cantitati mai mari se prefera procedeul de topire si turnare in forme sau direct in tipare-ambalaje, cu randament mare si dozaj exact.

In metoda de topire si turnare, in procesul de formulare, se studiaza diferite caracteristici care intervin in fabricare:

vascozitate convenabila

interval optim intre punctul de topire si punctul de solidificare;

retractia supozitoarelor vaginale prin racire.

O metoda de asigurare a omogenitatii amestecului inainte de turnarea in forme (matrite) consta in scaderea temperaturii amestecului, cat mai apropae de temperatura de solidificare, cand fluiditatea scade, dar vascozitatea creste.

Cele mai multe forme de administrare vaginala necesita un dispozitiv auxiliar de aplicare, cu scopul de a asigura o insertie adanca a sistemului de eliberare.

B.     Dispersarea substantelor medicamentoase in excipienti si realizarea ovulelor.

In functie de proprietatile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase se pot obtine diferite sisteme de dispersie:

de tip solutie;

de tip emulsie L/H sau H/L;

de tip suspensie;

de tip mixt (polifazic).

Supozitoare vaginale de tip solutie

Aceste tip de ovule se obtin in cazul in care substantele medicamentoase sunt complet solubile in excipient.

Substantele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate in apa cu care se va prepara apoi masa glicerogelatinoasa. Alteori se pot dizolva in masa gelatinoasa obtinuta in prealabil, incalzita in baie de apa, pentru a se fludifica si a permite dizolvarea substantelor solide.

In bazele hidrosolubile cu macrogoli, dizolvarea substantelor se va efectua dupa topirea excipientilor in baie de apa.

In bazele lipofile se vor dizolva doar cantitati mici de substante medicamentoase; cantitatile mai mari pot recristaliza la racirea amestecului. Unele substante active pot produce o scadere a punctului de topire si o solidificare a excipientilor grasi.

Pentru a evita aceste situatii se adauga excipienti care pot corecta punctul de topire ca: alcool cetilic, ceara, cetaceu sau aerosil 1-3%.

Din supozitoarele vaginale de tip solutie, absorbtia substantelor medicamentoase este mai redusa decat din acealea in care substantele sunt dispersate tip suspensie.

Supozitoare vaginale tip emulsie

Substantele lichide sau substantele solide dizolvate ca solutii pot fi dispersate si sub forma de emulsie in diferiti excipienti.

Astfe, in excipientii hidrofili se pot emulsiona diferite lichide lipofile, nemiscibile. De exemplu, masa glicerogelatinoasa, excipient hidrofil, prezinta proprietati emulsive slabe; in ea se pot emulsiona cantitati mici de solutii uleioase cu vitamine, prin agitare mecanica, la cald; se formeaza emulsii de tip L/H.

Invers, bazele de supozitoare lipofile au de asemenea proprietati emulsive si pot dispersa solutii apoase, solutii hidro-glicerinate, extracte vegetale, ca emulsii de tip H/L.

In cazul utilizarii masei Estarinum, apa si substantele hidrofile dizolvate in apa, la aceeasi temperatura cu masa topita, se emulsioneaza prin triturare si agitare pana aproaoe de temperatura de solidificare, apoi se toarna in forme.

Unele mase de supozitoare lipsite de proprietati emulsive, ca bazele cu macrogoli, untul de cacao emulsioneaza cantitati reduse de lichide. Cantitatea emulsionata creste daca se adauga emulgatori corespunzatori in cantitati mici: lanolina 2-3%, colesterol 3-5%, myrj 52, tween 80, tween 60, span 40.

In supozitoarele de tip emulsie se semnaleaza separarea lichidului emulsionat. Uneori se observa o cedare si absorbtie defectuasa. Supozitoarele pe baza de excipienti lipofili se deshidrateaza, iar excipientii hidrofili pot pierde apa prin evaporare si prezinta o stabilitate si o rezistenta mecanica mai scazuta decat supozitoarele de tip suspensie.

Supozitoarele vaginale de tip suspensie.

Acestea sunt mai avantajoase din punct de vedere al stabilitatii fizice, al cedarii si absorbtiei substantei active. Pentru distributia uniforma, substanta activa, foarte fin pulverizata va fi amestecata continuuu cu masa de excipient mentinuta la o temperatura cat mai apropiata de punctul de solidificare in momentul turnarii. In acest fel se reduce gradul de sedimentare a particulelor solide in excipientul fluid. Masa trebuie sa solidifice repede. Pentru a mari vascozitatea se adauga: monostearat de gliceril, bentonita, aerosil 2-5%. Uneori aceste substante auxiliare pot influenta negativ cedarea substantelor medicamentoase.

C.     Asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a ovulelor

Ovulele sunt forme farmaceutice solide, care prezinta o stabilitate fizico-chimica si microbiologica mai mare decat a formelor semisolide si lichide.

Stabilitatea presupune evitarea unor interactiuni:

fizice, care pot conduce la modificari ale aspectului, culorii, mirosului si proprietatilor reologice;

chimice, cum ar fi reactii de hidroliza, oxidoreducere, acido-bazice, fotochimice;

se va urmarii evitarea contaminarii microbiene, cu efecte nedorite atat asupra stabilitatii ovulelor, cat si asupra starii de sanatate a pacientului.

Stabilitatea fizica

Materialele de conditionare primara asigura o buna stabilitate a ovulelor in timpul depozitarii, prin tehnologia de inchidere in folii sau turnare direct in tipare-ambalaje preformate si prin pastrarea la o temperatura de cel mult 25˚C.

Intrucat PEG-urile au proprietatea de a dizolva unele materiale sintetice de ambalaj (celuloid, clorura de polivinil si unele lacuri) trebuie sa se evite conservarea supozitoarelor vaginale pe baza de PEG in aceste ambalaje.

Stabilitatea ovulelor poate fi influentata nefavorabil, in timpul procesului de fabricare, de impurificarile mecanice sau de contaminarea microbiana.

In timpul depozitarii, calitatea ovulelor poate fi influentata de diferiti factori externi ca: temperatura, umiditatea, lumina, oxigenul din aer cat si interni: polimorfismul gliceridelor, substantele medicamentoase etc.

Temperatura

Ovulele pastrate la temperaturi mai ridicate se pot deforma prin inmuiere. Ovulele cu excipenti sintetici sunt mai stabile decat cele pe baza de unt de cacao. Ovulele tip emulsie pot pierde apa la temperaturi mai ridicate.

Umiditatea

Acest factor poate provoca o serie de modificari fizice, chimice si microbiologice, pe perioada de pastrare. Ovulele pe baza de glicerina sunt higroscopice si usor alterabile.

Polimorfismul gliceridelor

In timpul depozitarii se pot produce modificari fizice din cauza polimorfismului gliceridelor; acestea se evidentiaza prin determinarea punctului de topire, care in general creste, ceea ce influenteaza consistenta ovulelor, care devin mai tari, si comportarea lor la topire.

Bazele de ovule care contin gliceride partial esterificate in proportii mari prezinta temperaturi de topire mai ridicate decat acelea pe baza de trigliceride. In timpul depozitarii de 6 saptamani la o temperatura de 22˚C, trigliceridele trec din forma amorfa in cea cristalina, care la temperatura corpului nu se mai topeste. Aceste fenomen va avea consecinte nefavorabile asupra etalarii masei de ovul pe mucoasa vaginala, a absorbtiei si a biodisponibilitatii substantelor medicamentoase din ovule.

Fenomenul poate fi prevenit prin asocierea de substante auxiliare ca tween 20, tween 60, lecitina, palmitat de izopropil.

Stabilitatea chimica

Modificarile chimice pot avea cauze diferite:

procese de degradare a bazelor de supozitoare vaginale

Acestea sunt determinate de compozitia chimica a excipientilor si de stabilitatea lor. Astfel, untul de cacao pastrat la temperatura de 15˚C si in recipiente bine inchise nu prezinta un indice de peroxid modificat, in timp, prin depozitare la 30˚C si in recipiente deschise, indicele de peroxid creste apreciabil (pana la 14). Prin comparatie masele de tip Adeps solidus au o tendinta de rancezire mai redusa. Prin conservare la   30˚C timp de 3 luni nu s-a format peroxid sau la probele cu o cifra de peroxid mixt aceasta a crescut in masura redusa (2,8-5).

reactii de degradare a substantelor medicamentoase

Aceste reactii sunt influentate de :

natura chimica a substantelor medicamentoase;

baza de ovule folosita;

tehnologia de preparare;

materialul de conditionare primara;

temperatura si timpul de depozitare.

Interactiunile chimice intre substanta activa si excipient pot aparea atat la preparare, cat si in timpul depozitarii ovulelor.

Reactiile de degradare trebuie studiate in etapa de formulare a ovulelor.

Astfel, in cazul unor substante termolabile, ca antibioticele, se va alege un excipient cu punct de topire relativ scazut si substantele vor fi dispersate in baza de ovul la o temperatura pe cat posibil apropiata de punctual de topire al bazei.

De asemenea, sunt posibile si diferite interactiuni intre substantele medicamentoase si materialul de conditionare primara, atat in momentul prepararii, cat si in timpul depozitarii.

Tiparele-ambalaje realizate din polimeri termoplastici prezinta in general o conductibilitate termica mica si prelungesc timpul de solidificare a supozitoarelor.

De asemenea, uleiurile volatile, camforul, mentolul si alte substante volatile, pot difuza prin plastomerii care se utilizeaza pentru realizarea tiparelor preformate.

Stabilitatea antimicrobiana

Problemele de ordin microbiologic sunt determinate de masurile de igiena deficitare ale procesului de productie al ovulelor, umiditatea existenta in ovule si de contaminarea cu microorganisme a substantelor active, a maselor de ovule si a excipientilor adjuvanti.

Contaminarea cu microorganisme poate sa declanseze si instabilitati chimice; unele microorganisme sunt capabile sa modifice, din punct de vedere chimic, substanta activa dispersata in supozitoare sau sa produca scindari enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, respectiv, sa produca instabilitati fizice, adica modificari de vascozitate ale acestui tip de excipienti.

Contaminarea microbiana a supozitoarelor vaginale este limitata de normele F.I.P. la 10³-10⁴ bacterii aerobe, 10² fungi si absenta speciilor de Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus si Escherichia coli. Posibilele contaminari in timpul prepararii si a conservarii supozitoarelor se pot evita prin prezenta conservantilor - nipaesteri- si ambalaje corespunzatoare din folii de aluminiu, material plastic singure sau in asocieri cu hartie, acetat de celuloza. Modificarile chimice, fizice si microbiologice pot determina si modificarea indicelui terapeutic al ovulelor. Efectul terapeutic se modifica negativ, in special intensitatea si timpul de actiune.

D.    Realizarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formularii are ca scop obtinerea unor caractere ca:

Aspect;

Omogenitate;

Eventual colorare, ce se asigura prin metode adecvate de preparare, in care substantele medicamentoase sunt dispersate omogen.

Un caz aparte il constituie adaugarea de coloranti in supozitoare; acestia au mai multe roluri:

Indica gradul de omogenitate;

Evita confuziile in timpul fabricarii, conditionarii si utilizarii;

Elimina diferentele de aspect intre loturi;

Confera un aspect estetic si atractiv si creste complianta.

La noi in tara, adaugarea de coloranti nu este prevazuta in formulari. In diferite tari se utilizeaza coloranti organici naturali si mai putin cei hidrosolubili, care pot produce sensibilizari si intoleranta, ci pigmenti insolubili si fotostabili.

E.     Inocuitate, toleranta, eficacitate terapeutica

Din punct de vedere toxicologic putem remarca la ovule posibilitati de crestere a toxicitatii, prin produsi de descompunere chimica a substantelor active sau cei rezultati prin degradari enzimatice, prin produsi de metabolism microbian sau prin contaminarea eventuala cu germeni patogeni.

Dupa stabilirea parametrilor de formulare, se determina toxicitatea (iritarea) si disponibilitatea substantei medicamentoase pe animale de laborator, inainte de a se efectua studii pe oameni.

Studiile clinice se efectueaza pe voluntari, prin administrari repetate, care dureaza mai multe saptamani. Este important sa se verifice ca substanta medicamentoasa sa nu produca leziuni histologice asupra mucoasei vaginale si sa nu cauzeze iritatii locale.

I.2.2. Excipienti utilizati in obtinerea supozitoarelor cu aplicare pe mucoasa vaginala.

Alegerea materiilor prime

Pentru prepararea si formularea supozitoarelor vaginale se utilizeaza diferite materii prime ca:

Substante medicamentoase;

Substante auxiliare;

Excipienti si baze de supozitoare;

Adjuvanti si aditivi;

Materiale de conditionare.

Alegerea substantei medicamentoase

Avand in vedere diversitatea etiopatogeniei afectiunilor vaginale, se utilizeaza o gama larga de substante medicamentoase, din diferite clase terapeutice.

Pe langa substantele medicamentoase clasice utilizate ca: antimicrobiene, vitamine si hormoni, astazi sunt studiate diferite noi substante cu administrare pe calea vaginala ca: anticanceroase, prostaglandine, spermicide, protein si polypeptide, vaccinuri si antigene.

O consideratie importanta de care se va tine seama in alegerea unui tratament pe cale vaginala, fata de calea orala este contraindicatia administrarii medicamentelor pe calea gastrointestinala, in timpul sarcinii.

Tratamentul vaginal, pentru mentinerea conditiilor vaginale normale poate fi o buna alternativa in acest caz.

Principalele substante medicamentoase utilizate in terapia ginecologica apartin urmatoarelor clase de medicamente:

antimicrobiene:

Antibiotice: cloramfenicol, kanamicina, streptomicina, neomicina, polimixina B, penicilina, tetracicline, ampicilina, clindamicina, gentamicina;

Antifungice: nistatina, clotrimazol, econazol, ketoconazol, fenticonazol, iconazol, terbinafina;

Antitricomonazice: metronidazol, tinidazol, furazolidona;

antiinflamatoare: derivati cortizonici: hidrocortizon, prednison, betametazona, ihtiol si mai nou benzidamina, bromocriptina;

prostaglandine: PGE₁, PGE₂;

anticanceroase: fenticonazol, ciclopiroxolamina, cisplatina;

spermicide: acid boric, acid lactic, acid citric, acid ascorbic,  clorura de benzalconiu, 9-nonoxinol, octoxinol, gramicidina;

hormoni: extrona, estriol, 17-beta-estradiol, etinilestradiol, progesterone, medroxiprogesteron, norgestrel, prasteron;

antifibrinolitice: acidul tranexamic;

vitamine: A, D₂, E, F;

proteine, polipeptide: insulina, gonadotrofina A, gonadotrofina B, leucina, enkefalina, salmon calcitonina, relaxina recombinata umana, hormonal luteinizant, leuprolida;

vaccinuri, antigene: imunoglobuline, citokine, vaccinuri pe baza de ADN, vaccinul contra hepatitei B, vaccine din Candida albicans si un ser din Escherichia coli.

In tabelul 1 sunt redate concentratiile principalelor substante medicamentoase folosite in terapia vaginala.

Dintre aceste clase, antimicrobienele sunt o grupa de medicamente larg utilizata, de mult timp, in tratamentul afectiunilor vaginale. Cele mai utilizate substante sunt: metronidazolul (gel si comprimate vaginale), clindamicina (crema), gentamicina, ketoconazolul, clotrimazolul.

In ultimii ani, investigatiile intravaginale, in tratamentul local al cancerului cervico-vaginal au inregistrat unele progrese. Astfel, fenticonazolul a fost evaluat pe mucoasa cervico-vaginala normal, in carcionomul cervical si in candidozele vulvo-vaginale si s-a dovedit a fi fara riscuri pentru paciente.

O alta substanta nou utilizata a fost ciclopiroxolamina, cu effect local si toleranta sistemica buna. Au mai fost testate supozitoarele vaginale cu cisplatina pentru o chemoterapie efectiva locala.

Tabeul 1. Substante medicamentoase utilizate in terapia vaginala

De multi ani, prostaglandinele si in primul rand PEG₂ au fost studiate pentru maturizarea cervicala si inductia travaliului, dar si ca abortiv.

Multe sisteme de eliberare au fost formulate sub forma de supozitoare vaginale sau comprimate, iar mai recent ca geluri, oferind o alternativa la avortul chirurgical.

Activitatea spermicida in vagin este destinata pentru controlul fertilitatii in vederea eliminarii miscarii spermei si distrugerii ei. Spermicidele sunt in prezent mult utilizate pentru popularizarea in prevenirea afectiunilor transmise sexual. Multi compusi au fost evaluati pentru actiunea spermicida. In prezent in SUA se utilizeaza: 9-nonxinol, octoxinol (ca filme, bureti si geluri), iar in Rusia -  gramicidina.

Un protector contra HIV in studiu este o proteaza serica: 44-acetamidofenol-4-guanidinobenzoat.

Steroizii sunt utilizati de mult timp pentru simptomele urogenitale, pe cale locala, decat pe cale orala sau parenterala: pentru terapia de inlocuire a hormonilor, in perioada peri- si postmenopauza la femei cu simptome vasomotorii, uscaciune a vaginului si discomfort vaginal din cauza atrofiei uro-genitale si a altor simptome legate de deficienta hormonala.

Cel mai utilizat este progesteronul sub forma de crema, pesarii, comprimate, inele vaginale, lizozomi vaginali.

O substanta noua este prasteron sulfat de sodiu.

Alti agenti terapeutici noi studiati sunt: leucina, enkefelina, salmon calcitonina, relaxina recombinata umana, hormonal luteinizant sau gonadotrofina B, leuprolida.

Un alt grup cu influenta in raspunsul imunitar il constituie vaccinurile si anticorpii, care au fost utilizati pe cale vaginala si in sindromul SIDA: imunoglobulinele (Ig), citokinele, hormoni ai reproducerii, vaccinuri pe baza de AND (acid dezoxiribonucleic).

S-au studiat de asemenea vaccinul contra hepatitei B, vaccinul din Candida albicans si un ser din Eserichia coli.

Natura excipientiolor

Excipientii utilizati in obtinerea supozitoarelor trebuie sa indeplineasca urmǎtoarele conditii generale:

sa fie inerti din punct de vedere fiziologic;

sa nu provoace iritatii la nivelul mucoasei, prin duritate prea mare sau prin produsi de autooxidare;

sa se topeasca la temperatura corpului, cazul exceptiilor care cedeaza prin fuziune substantele medicamentoase sau sa se dizolve in contact cu mucoasele;

sa prezinte un interval redus intre punctul de topire si punctul de solidificare; aceasta permite o solidificare rapida in formele de turnare, buna capacitate de contractie;

sa fie indiferenti din puncu de vedere chimic;

sa nu prezinte modificari alotrope instabile;

sa aiba o vascozitate si o consistenta corespunzatoare pentru reducerea sedimentarii subsantelor active suspendate si asigurarea exactitatii la dozare;

sa permita emulsionarea de fluide hidrofile si lipofile;

sa perimita o cedare si o absorbtie corespunzatoare a substantelor active dispersate prin topire sau dizolvate intr-un timp scurt;

sa fie stabili; sa nu se altereze prin conservare; sa nu se coloreze, sa nu se intareasca ulterior, sa-si pastreze forma si rezistenta mecanica, sa nu se autooxideze si sa asigure stabilitatea substantelor active dispersate.

Excipientii pentru supozitoare pot fi clasificati in trei mari grupe: excipienti liposolubili sau grasi, excipienti hidrosolubili, autoemulsionabili sau hidrodispersabili.

Excipientii liposolubili (grasi)

Sunt excipientii cei mai vechi si au fost reprezentati, pentru o lunga perioada de timp, aproape exclusiv de untul de cacao care isi mentine si in prezent o importanta considerabila, mai ales pentru prepararea supozitoarelor la receptura. In acelasi timp, numerosi alti excipienti pe baza de trigliceride au fost introdusi in practica inlocuind untul de cacao mai ales in productia industriala a supozitoarelor.

Prima conditie pe care trebuie sa o indeplineasca excipientii din aceasta grupa este aceea de a avea un punct de topire apropiat de temperatura corpului (35-36˚), deoarece substantele active dispersate nu sunt cedate decat din bazele topite. Topirea acestor mase este precedata de un punct de inmuiere cand se produce deformarea supozitorului. Acest punct trebuie sa fie cat mai apropiat de punctul de topire. Deoarece cei mai multi dintre excipientii acestei categorii sunt constituiti din amestecuri de trigliceride, ei nu prezinta un punc de topire bine definit, ci un interval de topire (sau comportare la topire).

Din punct de vedere tehnologic este important si punctul de solidificare al acestor mase, care trebuie sa fie cat mai apropiat de cel de topire pentru a asigura solidificarea rapida a supozitoarelor in cazul prepararii lor prin topire si turnare in forme. Este de asemenea important sa existe un interval scurt intre punctul de topire initial si punctul de clarificare, pentru pastrarea formei supozitoarelor la stocare, eventual la temperaturi mai ridicate.

Excipientii trebuie sa prezinte o vascozitate suficienta pentru a se evita procesul de sedimentare a substantelor active suspendate in timpul prepararii prin turnare sau in timpul solidificarii supozitoarelor. Excipientii trebuie sa aiba si o buna capacitate de contractie dupa solidificare, pentru ca supozitoarele sa fie usor detasabile din formele de turnare.

Sub aspectul cedarii substantelor active dispersate, este necesar ca excipientii sa posede o buna capacitate de etalare pe mucosa vaginala, proprietate asigurata de prezenta unor componente cu calitati emulsive.

Reprezentantul clasei este untul de cacao - Cacao oleum - oficializat in toate farmacopeele.

Untul de cacao a fost obtinut in 1692 de W. Homberg si introdus ca masa de supozitoare de Baume in 1762.

Untul de cacao este obtinut prin presare la cald al semintelor decorticate si torefiate de Theobroma cacao (fam. Sterculiaceae).

Din punct de vedere chimic reprezinta un amestec de trigliceride ale acizilor grasi saturati (palmitic, stearic, arahidic) si nesaturati (acidul oleic).

Glicerida mixta a acidului palmitic, stearic si oleic este 2 palmito-oleo-stearina:

CH₂-CO-(CH₂)₁₄-CH₃

CHO-CO-(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CH₃

CH₂-CO-(CH₂)₁₆-CH₃

Ea reprezinta 52-57% din greutatea untului de cacao. Alaturi de aceasta glicerida mai sunt prezente:

2-oleo-distearina 18-22%

2-stearo-dioleina 6-12%

2-palmito-dioleina 7-8%

2-oleo-dipalmitina 4-6%

Descriere:

- masa grasa solida, galbuie, cu miros de cacao si gust aromat;

Solubilitate:

- usor solubil in benzen, cloroform, eter, eter de petrol, putin solubil in alcool, practice insolubil in apa;

Indice de aciditate: cel mult 2.25;

Indice de iod:

Indice de saponificare:

Punct de topire: 30-35 ºC;

Aciditate-alcalinitate:

- 5,0 g unt de cacao se incalzesc pe baia de apa timp de 5 min cu 25 ml apa proaspat fiarta si racita; se raceste si se flitreaza prin hartie de filtru cu porii fini. La 10 ml solutie filtrata se adauga 0.1 ml fenolftaleina-solutie; solutia trebuie sa ramana incolora. La adaugarea a cel mult 0.2 ml hidroxid de sodiu 0.01 mol/l solutia trebuie sa se coloreze in roz;

Absortia luminii:

- 2,0 g unt de cacao se dizolva in 5 ml ciclohexan. Solutia se agita, timp de 3 min cu 3 ml hidroxid de sodiu 4 mol/l. Faza organica se separa, se spala de 7 ori cu cate 3 ml apa, se filtreaza prin hartie de flitru cu porii fini pe sulfat de sodiu anhidru  si se evapora pe baia de apa. 0,1 g reziduu se dizolva in 10 ml ciclohexan. Absorbanta solutiei determinata la 270 nm trebuie sa fie de cel mult 0,18.

Datorita compozitiei sale chimice, untul de cacao se remarca printr-un polimorfism accentuat, reprezentat prin existenta a 4 forme izomorfe, dintre care 3 sunt instabile, formele α, β^', γ si forma β stabila, caracterizate prin puncte de topire diferite: γ - 18˚, α - 22˚, β^' - 28˚, β - 34,5˚.

Dupa unii autori untului de cacao I se atribuie 5 modificari datorate in special prezentei 2 oleo-palmitinei.

Tabelul 2. Modificarea punctului de topire al untului de cacao si 2-oleo-palmitinei

Dupa alti autori untul de cacao prezinta 6 modificari cristaline cu urmatoarele puncte de topire: I = 17,3˚, II = 23,3˚, III = 25,5˚, IV = 27,5˚, V = 33,8˚, VI = 36,3˚. In concordanta cu parerea existentei a 6 modificari cristaline, se consider insa ca modificarea V are punctual de topire de 34,5˚, iar modificarea VI 36,2˚.

Forma stabila are forma de cristale cu aspect de sferulite deschise, iar in lumina polarizata se pot observa in masa cristale neregulate de tip β^'. Formatiunea β din masa topita se cristalizeaza si apoi se observa sferulite care dupa 5 ore ating dimensiunea de 50 μm.

Prezenta formelor alotrope confer untului de cacao dezavantajul aparitiei fenomenuluide subfuziune, incalzit peste temperature critic de 36˚, se ajunge la formarea modificatiunilor cu punct de solidificare scazut, ceea ce provoaca dificultati si limiteaza, din punct de vedere tehnologic, obtinerea supozitoarelor vaginale prin topire si turnare in forme. De aceea este necesar ca la prelucrarea untului de cacao prin topire sa nu se depaseasca temperature de 34˚.

Daca incalzirea untului de cacao se face la 33˚ aspectul masei topite nu este clar, exista insa o productie apreciabila a formei β stabila care impiedica aparitia formelor nestabile. Trecerea formelor nestabile in forma stabila se petrece si daca se adauga mici bucati de unt de cacao in topitura care actioneaza ca si cristale de insamantare, evitanduse greutatile in procesul de preparare. Se recomanda de asemenea ca numai 90% din untul de cacao necesar sa se topeasca iar restul de 10% sa se adauge razuit in masa topita inainte de turnare.

Trebuie remarcat ca formele nestabile trec in forma β stabila dupa un interval de 1 - 4 zile.

Untul de cacao poseda o mica capacitate de contractie, de aceea la solidificare, ovulele adera de peretii tiparelor. Este necesar sa se lubrefieze formele de turnare cu spirt saponat sau ulei de parafina.

Daca sunt prescrise substante solide intr-o cantitate relative mare, supozitoarele preparate cu unt de cacao pot avea o consistenta necorespunzatoare, ele putand devein sfaramicioase. In aceste cazuri, ca si in anotimpul rece, pentru o mai buna prelucrare se pot asocial mici cantitati dintr-un ulei vegetal (ulei de ricin sau ulei de floarea soarelui).

Untul de cacao ca masa de supozitoare ofera urmatoarele avantaje:

are un punct de topire apropiat de temperatura corpului uman; supozitoarele se topesc in aproximativ 5 minute;

nu reactioneaza cu substantele active;

este usor modelabil prin malaxare, iar supozitoarele obtinute sunt prezentabile ca aspect;

desi este o grasime de natura vegetala, in conditii bune de conservare are o stabilitate convenabila;

avand un continut redus in acizi grasi nesaturati, rincezeste lent; indicele de aciditate redus pe care il are face ca sa fie bine tolerat de mucoase;

daca este cazul poate fi sterilizat, deoarece modificarile instabile care se produc trec in forma stabila dupa 1-4 zile.

Untul de cacao prezinta si unele dezavantaje care se refera la:

aparitia fenomenului de subfuziune la incalzirea peste 36º, care creeaza dificultati in procesul tehnologic de fabricatie industriala a supozitoarelor;

modificarea consistentei la asocierea unor substante active care formeaza eutectice;

caracterul total hidrofob care nu permite etalarea necesara pe mucoase, precum si incorporarea de solutii apoase;

substantele active cedate sunt invelite cu o pelicula grasa care poate stanjeni absorbtia.

Dezavantajele untului de cacao ca si mecanizarea productiei au impulsionat cercetari si studii pentru obtinerea de mase de supozitoare cu calitati superioare untului de cacao pentru a-l putea inlocui.

Uleiurile si grasimile hidrogenate

Uleiul de arahide hidrogenat este un reprezentant al acestui grup de excipienti, masa cu p.t. 34-38º in functie de sortiment. Punctul de topire al acestor baze nu se modifica la asociere cu cloralhidrat, camfor sau alte substante active care provoaca scaderea punctului de topire al excipientilor.

Un amestec de ulei de arahide hidrogenat ulei de rapita si stearat de propilenglicol reprezinta un excipient pentru supozitoare cu denumirea de Anolen.

Suppostal este un excipient pentru supozitoare constituit dintr-un amestec de grasimi vegetale hidrogenate, acizi grasi nesaturati hidrogenati, oxicolesterol si alcool cetilic si miristic. Se prezinta in trei forme: Suppostal N cu p.t.37-37.5º, Suppostal Es cu p.t. 38.5-39º si Suppostal O cu p.t. 57-62º.

Neosuppostal este un excipient pentru supozitoare obtinut dintr-un amestec de Suppostal si monostearat de polietilenglicol. Forma N are p.t. 38º iar forma Es are p.t. 39.5º. In acesti excipienti se pot incorpora atat substante active liposolubile, cat si hidrosolubile.

Gliceride semisintetice

Masele Witepsol din seria E sunt excipienti cu puncte de topire superioare temperaturii corpului. Ele sunt indicate pentru prelucrarea substantelor active care datorita liposolubilitatii lor scad punctual de topire al maselor, sau se utilizeaza pentru a corecta punctul de topire al celorlalte mase.

Masele Witepsol pot fi prelucrate in supozitoare prin procedeul de presare, procedeul de topire si presare si procedeul de topire si turnare in forme.

Masele Witepsol se pot asocia cu diferite proportii de unt de cacao, dar aceasta nu se recomanda deoarece aceste amestecuri isi pierd avantajele pe care le poseda masele Witepsol in raport cu untul de cacao.

Masele Estarinum sunt amestecuri de gliceride ale acizilor grasi saturati de provenienta vegetala cu un lant al atomilor de carbon de la C12 la C18. Ele contin, corespunzator indicelui hidroxil al fiecarui tip, cantitati variabile de gliceride partiale si corespund definitiei Farmacopeii europene editia a 6-a pentru produsul Adeps solidus.

Adeps solidus reprezinta un amestec de trigliceride, digliceride si monogliceride, care pot fi obtinute fie prin esterificarea acizilor grasi de origine vegetala cu glicerol sau prin transesterificarea grasimilor natural.

Fiecare tip de Adeps solidus se caracterizeaza prin punct de topire, indice de hidroxil si de saponificare.

Materia prima de preparare este uleiul de cocos si cel de palmier.

Masele Estarinum sunt realizate intr-o serie de sorturi grupate in:

Masa Estarinum grupa A sunt excipienti indicati in special pentru prepararea industriala a supozitoarelor, la utilizarea de camere sau tuneluri de racire puternica au un comportament elastic.

Masa Estarinum A are bune proprietati de emulsionare si de dispersare.

Masele Estarinum grupa B sunt indicate in special pentru prepararea industriala a supozitoarelor in instalatii semiautomate sau automate. Se pot intrebuinta si in farmacie. Pot fi supuse unei usoare raciri in timpul solidificarii.

Masele Estarinum din grupa C-D se caracterizeaza printr-un domeniu de topire mai ridicat, superior temperaturii corpului. Se indica pentru incorporarea de substante active care scad punctul de topire al maselor sau pentru fixarea unui interval de topire mai exact prin asociere cu mase cu punct de topire mai scazut.

Masele Estarinum din grupa E sunt mase cu continut de substante tensioactive neionogene, indicate pentru incorporarea substantelor active greu dispersabile si a celor cu densitate mare.

Masa Estarinum speciala 299 cu un indice hidroxil foarte scazut, este folosita pentru incorporarea substantelor active care pot da incompatibilitati cu gruparile libere hidroxil ale maselor.

Masele Estarinum se prelucreaza in principal prin procedeul de topire si turnare in forme, dar se pot transforma in supozitoare si prin presare cu untul de cacao.

Masele Suppocire reprezinta excipienti asemanatori cu masele Witepsol si Estarinum. Se realizeaza intr-o serie de sortimente diferite prin punctul lor de topire si alte caracteristici. Sunt mase de culoare alba, alb-galbuie, fara miros, solubile insolventi organici.

Masele de supozitoare Lasupol sunt excipienti sintetici constituiti in principal din esterul cetilic al acidului ftalic. Incorporarea substantelor active se face prin procedeul de topire si turnare in forme. Deoarece proprietatile fizice se pot modifica la incalzire peste 70ºC, fuziunea masei trebuie facuta la cel mult 40-45ºC. Vascozitatea redusa a masei necesita, pentru asigurarea unei dispersari omogene a substantei active, un adaos de 5% monostearat de glicerol sau 5% ulei de parafina. In unele cazuri este recomandabila gresarea formelor si racirea lor dupa turnare. Supozitoarele preparate cu aceasta masa se topesc la 37ºC in timp de 20 minute.

Butyrum Tego este un excipient pentru supozitoare cu aspect ceros de culoare alb galbuie constituit din esteri ai mono-si dipropilenglicolului cu acid palmitic si stearic.

Butyrum Tego E are aceeasi compozitie ca Butyrum Tego dar contine in plus o mica cantitate de emulgator neionogen care mareste capacitatea de incorporare a apei pana la 30%.

Excipienti hidrosolubili

Excipientii hidrosolubili sunt reprezentati in primul rand de geluri hidrosolubile, care la temperatura camerei au o consistenta solida, iar la temperaturi mai ridicate, respectiv la temperatura corpului se fluidifica. Ca substante formatoare de geluri servesc gelatina si sapunurile in asociere cu glicerina, care imprima maselor flexibilitate si rezistenta necesara la rupere. De asemenea, se pot utiliza ca mase hidrofile polietilenglicolii (mai rar, deoarece provoaca iritatii si hipersecretie).

Masa de gelatina-glicerina

Pentru obtinerea de mase gelatinoase corespunzatoare ca baze de supozitoare este absolut necesar ca materia prima, respectiv gelatina, sa corespunda conditiilor de calitate prevazute de FR X, in special privind vascozitatea care trebuie sa fie de cel putin 6,5˚C sa posede capacitate de gelificare, prevazuta si sa indeplineasca cerintele controlului microbiologic. Ea poate contine cel mult 1000 germeni/g si nu trebuie sa contina microorganisme patogene, Salmonella, Escherichia coli, Staphylococcus aureus si germeni anaerobi sporulati.

Gelatina, obtinuta prin hidroliza colagenului din tesuturile animale, se poate prezenta in doua varietati in functie de metoda de preparare si anume: tipul A care rezulta prin hidroliza acida si are un punct izoelectric de 7-8,3 si tipul B care rezulta prin hidroliza alcalina si are punctul izoelectric 4,7-5. Gelatina sub punctul izoelectric se comporta cationactiv, iar peste punctul izoelectric se comporta anionactiv. Gelatina se imbiba in prezenta apei, isi mareste volumul si se dizolva la incalzire. Viteza de dizolvare a gelatinei creste in prezenta unor mici cantitati de fosfati, citrati si sulfati. Gelatina este solubila in polialcooli. In concentratie de 1,5% in apa, realizeaza geluri transparente si elastice la temperatura camerei, geluri care se caracterizeaza printr-un comportament tixotrop si prin transformare termica reversibila sol-gel, respectiv gelul la incalzire trece in sol, iar la scaderea temperaturii gelul se reface.

Este necesar sa se aiba in vedere si incompatibilitatile pe care le prezinta gelatina la asociere cu unele substante care duc la o intarire sau la distrugerea structurii de retea a gelurilor. Dintre incompatibilitati cele mai evidente sunt acelea cu acidul salicilic, metenamina, taninul si produsele continand tanin, saruri de calciu, amoniu, aluminiu, saruri ale metalelor grele, cloralhidrat, borax, penicilina, acizi si baze tari. Modificarile care apar nu sunt intotdeauna vizibile; consistenta, forma si elasticitatea gelurilor se pot mentine, dar la conservare isi pierd capacitatea de a se dizolva.

Masa glicerogelatinoasa este excipientul hidrosolubil cel mai folosit la prepararea ovulelor. Se bazeaza pe asocierea in cantitati diferite a gelatinei, glicerinei si a apei (gelatina 2g, glicerol 10g, apa distilata 4g) (FR ed. a X-a).

Tabelul 3. Formulari de mase glicerogelatinoase

Continutul in glicerina al maselor de gelatina poate creste pana la 60-70% ca in formula: gelatina 16g, apa 19g, glicerina 65g.

Metoda de preparare a acestor mase prevede imbibarea cu apa a gelatinei timp de 15-30 minute, adaugarea glicerinei si incalzirea pe baia de apa la 50-60˚C, fara a incorpora aer prin agitare si completarea apei pierdute prin evaporare.

Glicerolul inclus in formulele de preparare a maselor confera acestora flexibilitate si favorizeaza formarea legaturilor tridimensionale incrucisate ale retelei gelurilor. In cazul in care masa serveste pentru dispersarea de substante medicamentoase administrate rectal trebuie sa se aleaga formule cu un continut redus in glicerol. In formulele in care cantitatea de glicerol este mare, supozitoarele realizate produc un aflux de apa in lumenul intestinal prin actiune laxativ-purgativa.

Pentru prepararea maselor de gelatina, intrucat glicerina confera o higroscopicitate accentuata, s-a propus inlocuirea partiala sau totala a glicerinei cu propilenglicol, 2,3-butilenglicol, sorbitol, manitol, sau polietilenglicoli fluizi.

Masele de gelatina-glicerina in special cele cu un continut mai redus in glicerina sunt invadate de microorganisme si fungi. Pentru conservare se impune asocierea de 0,15% nipaesteri.

Supozitoarele pe baza de gelatin-glicerina, datorita higroscopicitatii lor, se invelesc in alveolele de mase plastice de tip Supponuva. Dupa administrare ele se dizolva in secretiile cavitatilor in care se introduc. Timpul de dizolvare este dependent de proportia dintre cele trei componente ca si de calitatea gelatinei utilizate.

In masa de gelatina se pot dispersa: 4-12% ihtiol, 10% sulfanilamida, 8% naftalen. Pentru dispersarea de 6% oxid de zinc sau 6% galat bazic de bismut este necesar sa se utilizeze o masa cu un continut mai mic de gelatina.

Masa de glicerina si sapunuri de sodiu

In locul gelatinei se pot utiliza, ca suport formator de gel, sapunuri ca sapunul medicinal sau sapunul de stearina. Aceste mase se prepara prin dizolvarea de 10-30% sapun medicinal in glicerina incalzita la 115-120˚C, iar dupa racirea masei la 80˚C se toarna in forme metalice sau de material plastic. Asemenea mase sunt oficializate in unele farmacopei.

Ca excipient hidrofil, s-a propus colagenul inclus in masa glicerinogelatinoasa (tabel 4). Se poate utiliza hidrolizatul de colagen obtinut din colagen supus actiunii enzimelor proteolitice purificat si liofilizat. Este biodegradabil si pastreaza proprietatile colagenului nativ. Sorturile de colagen cu greutate moleculara mica prezinta un timp mai scurt de dezagregare a masei gelatinoase (30 minute).

Tabelul 4. Masa de ovule glicerogelatinoase cu collagen

(Popovici I.- 1986)

Excipient hidrofil poate fi si gelul de agar-agar. Gelul de agar-agar, in concentratie de 3,3%, se prepara prin dispersarea agar-agarului in apa distilata fiarta, in prezanta esterului metilic al acidului hidroxibenzoic 0,10%.

Polietilenglicoli

Ca baze hidrosolubile pentru supozitoare se utilizeaza un grup important de produse denumite polietilenglicoli, cunoscute sub denumiri diferite: Postonal, Scurol, Macrogali, Carbowax-uri, Poliwacs-uri, Polyglicoli.

Aceste produse se obtin prin polimerizarea oxidului de etilen in prezenta de catalizatori (metilat de sodiu si clorura de zinc) sau prin hidroliza oxidului de etilen la etilenglicol, urmata apoi de condensarea acestuia in polietilenglicol.

Formula generala a acestor polimeri este:

HOCH₂-(CH₂-O-CH₂)_n-CH₂OH

in care n variaza intre 3 si 200.

Primul reprezentant al aceste categorii de excipienti a fost Postonal-ul introdus cu decenii in urma, un polimer al oxidului de etilen continand mici cantitati de acid ricinoleic ca plastifiant si avand masa moleculara 4500, punct de topire 60˚C si punct de solidificare 52-54˚.

Polimerii cu greutate moleculara pana la 600 sunt de consistenta fluida, limpezi, vascosi, higroscopici; cei cu greutate moleculara peste 600 sunt de consistenta solida de culoare alba. Alb-galbuie, cu aspect ceros, higroscopici.

Polietilenglicolii sunt usor solubili in apa, cei cu greutate moleculara mare de 6000 numai la cald. Sunt de asemenea solubili in alcool, cloroform, acetona, glicoli sunt practic insolubili in eter, uleiuri minerale, uleiuri grase si grasimi.

Hidrosolubilitatea polietilenglicolilor se datoreaza formarii puntilor de hidrogen intre oxigenul eteric si moleculele de apa, rezultand combinatii care pot fi considerate ca hidroxizi de polioxoniu. Hidrosolubilitatea, higroscopicitatea si presiunea de vapori a acestor excipienti descreste odata cu cresterea masei moleculare.

Punctul de topire si solubilitatea in apa este redata in tabel 6.

Tabelul 5. Unele caracteristici ale polietilenglicolilor (DAB, DAB, FRX)

Tabelul 6. Punctual de topire si solubilitatea polietilenglicolilor

Pentru utilizarea ca mase de supozitoare vaginale se folosesc in general asocierea de PEG-uri cu greutate moleculara mai mare cu PEG-uri cu greutate moleculara mai mica, uneori chiar dintre cei de consistenta fluida. Formele de asocieri sunt numeroase si variate.

Astfel se utilizeaza un amestec de PEG 1000 (Suppogen ON) 9 parti cu PEG 4000 (Suppogen O) 1 parte care poseda un punct de topire de 47-49 ˚C si o mai buna hidrosolubilitate. Un amestec de PEG 5000 70% si PEG 6000 30% ofera o masa pentru supozitoare care se dizolva in 30 minute.

A.P. Collins propune doua mase de supozitoare si anume masa 1 constituita din PEG 1000 96% si PEG 4000 4% si masa 2 in care se asociaza PEG 1000 75% si PEG 4000 25%. Prima masa are un punct de topire mai scazut si se utilizeaza cand se solicita o dezagregare rapida a supozitoarelor, iar masa 2 poate fi stocata la temperaturi mai ridicate si se prefera, cand este necesara o cedare mai lenta a substantelor active dispersate. Alte posibile asocieri de diferite PEG-uri pentru obtinerea de excipienti pentru supozitoare sunt redate in tabelele 7 si 8.

Tabelul 7. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor vaginale

Formulele I si II pot fi utilizate pentru dispersarea substantelor active solide care nu influenteaza apreciabil consistenta masei, formula III serveste la prepararea ovulelor prin presare, formula IV este indicata pentru asocierea componentelor fluide, iar formula V este pentru supozitoare cu timp scurt de dezagregare.

Tabelul 8. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor.

Supozitoarele cu excipienti din categoria PEG-urilor se prepara prin metoda de topire si turnare in forme. Prepararea supozitoarelor prin modelare sau prin presare este mai dificila, dar este posibila daca se asociaza ulei de ricin, sirop simplu sau ulei de parafina sau presare in forme incalzite. O asociere care se preteaza foarte bine la preparare prin presare este masa constituita din PEG 1540 cu 12%, PEG 4000 si 6%, 1,2,6-hexantriol.

Excipientii pentru supozitoare pe baza de PEG-uri cu toate avantajele pe care le ofera, ca posibilitatea unor formulari foarte diferite privind punctul de topire si solubilitatea maselor, faptul ca sunt excipienti consevabili, nu hidrolizeaza si nu se descompun, nu permit cresterea microorganismelor si fungilor, sunt inerti din punct de vedere fiziologic, prezinta totusi o serie de dezavantaje care le limiteaza utilizarea.

Excipientii constituiti din PEG-uri pot da unele incompatibilitati. Ei pot reactiona, datorita grupelor hidroxil, cu formare de saruri de oxoniu, pot da reactii de reducere sau de oxidare. Se semnaleaza incompatibilitati cu saruri de argint, taninuri, rezorcina, chinina, unele sulfamide, ihtiol, balsam de Peru, oxiiodogalat de bismut, bacitracina, penicilina.

Supozitoarele preparate cu PEG-uri sufera in timpul conservarii o intarire apreciabila, care se poate atenua prin asociere cu glicerol, lanolina, ulei de parafina, insa timpul de dizolvare poate creste la 37˚C, la o ora.

Excipienti autoemulsionabili (hidrodispersabili)

Aceasta grupa de excipienti se caracterizeaza prin proprietatea lor de a realiza emulsii si de a se dispersa in apa. Cei mai multi au caracter hidrofil si formeaza emulsii de tipul L/H.

Spre deosebire de celelalte doua grupe, se considera ca acesti excipienti exercita un rol dinamic de favorizare a dispersarii si a absorbtieu substantelor active si nu reprezinta simple baze.

Excipientii autoemulsionabili pot fi utilizati pentru dispersarea atat a substantelor active hidrosolubile, cat si liposolubile. Se pot intrebuinta ca atare, sau se pot asocia cu alti excipienti, pentru a se obtine baze cu puncte de topire si consistente dorite.

Utilizarea acestor excipienti ofera o seama de avantaje si anume: nu creeaza incompatibilitati, se pot prelucra la temperaturi mai ridicate, se conserva bine, nu sunt contaminate de microorganisme si nu favorizeaza dezvoltarea acestota, sunt lipsite de toxicitate si sunt tolerabile fara sa provoace sensibilizari.

Se folosesc derivati ai PEG-urilor ca esterii stearici (Myrj), esterii laurici (Brij), polisorbatii (Tween-uri) si esteri ai acizilor grasi cu sorbitanul (Span-uri), precum si amestecuri de polimeri de oxid de etilen si oxid de propilen (Pluronici).

Polisorbatul 61,(tween 61) (monostearat de polioxietilensorbitan), propus si utilizat ca masa de supozitoare autoemulsionabila, este o masa solida de culoare galbena, cu aspect ceros, cu proprietati lipofile si hidrofile in egala masura. Prezinta urmatoarele caracteristici: punct de topire 36-40˚C, densitate la 25˚C de 1,06, indice de aciditate 0-2, indice de saponificare 98-113, indice de hidroxil 170-200. Este dispersabil in apa, solubil la cald in alcool si ulei de parafina. Este compatibil cu majoritatea substantelor active administrate pe cale vaginala, nu rancezeste.

Tween-ul 61 se utilizeaza mai rar ca atare la prepararea supozitoarelor, se asociaza cu alti emulgatori si excipienti ca grasimi hydrogenate, alcooli si acizi grasi, span 69, PEG-uri, pentru imbunatatirea calitatii maselor.

Pluronicii sunt produse constituite din amestecuri de polimeri de oxid de etilen si oxid de propilen avand formula generala:

HO(C₂H₄O)_a - (C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH

Grupele polioxietilenice de la capetele lantului polioxietilenic (partea hidrofoba a moleculei) confera produsilor hidrofilie si tensioactivitate. Produsele sunt neionogene. Tipurile notate cu L sunt fluide, cele notate cu P sunt pastoase, semisolide, iar cele notate cu F sunt solide. Solubilitatea in apa descreste pe masura ce creste proportia de polioxietilene.

Pentru prepararea supozitoarelor se poate utiliza Pluronic F₆₈ paiete albe cu greutate moleculara 6800-8975, cu punctul de topire 52˚C, care se asociaza cu tipuri de consistenta fluida Pluronic L₄₄, lichid uleios cu greutate moleculara 2000, d=1,05, L₆₂, lichid vascos cu d=1,02-1,03, greutate moleculara 2000.

Aditivi

Substante care cresc punctul de topire al excipientilor

In cazul dispersarii unor substante active care scad punctul de topire al excipientilor se utilizeaza adjuvanti cu punct de topire mai ridicat. In general, excipientii, mai ales semisintetici, sunt oferiti de firmele producatoare in tipuri foarte variate, cu pucte de topire diferite, care permite alegerea sortului corespunzator, care sa compenseze scaderea punctului de topire determinat de anumite substante active. Daca acestia nu rezolva scaderea punctului de topire prin formarea de eutectice, atunci se pot utiliza alcool etilic, alcool stearilic, ceara, cetaceu, stearina. Se intrebuinteaza o cantitate corespunzatoare din acesti adjuvanti in funtie de gradul de scadere a punctului de topire a excipientilor care trebuie corectat.

Tabelul 9. Punctul de topire a amestecurilor unt de cacao si ceara.

Asocierea de ceara sub 5% duce la obtinerea amestecurilor cu puncte de topire mai scazute decat al untului de cacao. Peste 6% ceara nu se recomanda sa se utilizeze. Cetaceul se foloseste in cantitati de 20-28%.

Adjuvantii mentionati au o eficienta limitata, in masura in care sistemul lor de cristalizare este foarte diferit de acela al trigliceridelor care constituie excipientul propriu-zis.

Substantele ajutatoare citate pot fi utilizate si ca adjuvanti de crestere a consistentei unor mase de supozitoare, cand supozitoarele preparate nu au suficienta rezistenta mecanica in urma unor formulari, fabricari sau conservari defectuase sau in anotimpul calduros, in perioada de vara.

Substante care scad punctul de topire al excipientilor

In cazul dispersarii unor cantitati mari de substante active pulverulente poate creste mult punctul de fuziune a supozitoarelor. In acest caz se alege un sort de masa de supozitoare cu punct de topire mai scazut sau se poate utiliza cantitatile necesare de ulei de ricin, ulei de floarea-soarelui sau alt ulei vegetal.

Emulgatori

Daca formula de preparare a supozitoarelor include o faza nemiscibila cu excipientul, mai ales cand cantitatea acestei faze este mai mare de 5%, se utilizeaza un agent emulsionant. Acesi agenti se folosesc cand excipientul selectat nu are proprietati emulsionante sau cand excipientii, desi au in compozitia lor esteri partiali ai glicerolului si deci capacitate emulgatoare, nu sunt in cantitate suficienta. Se utilizeaza lanolina, colesterol, lecitina, tween-uri, cromofori, monooleat de glicerol, dar mai ales esteri grasi ai polietilenglicolilor, in general se utilizeaza emulgatori neionici, uneori anionici si nu se recomanda emulgatori anionici.

Masele de supozitoare lipofile care nu contin componente cu calitati tensioactive pot fi asociate cu agenti tensioactivi mai ales din categoria tween-urilor care imbunatatesc proprietatile acestora. Prin scaderea tensiunii interfaciale determinata de acesti agenti se realizeaza o buna umectare a substantelor active avand ca rezultat o dispersare mai omogena a acestora in masa supozitoarelor, o mai buna exactitate de dozare si o posibila ameliorare a cedarii si absorbtiei.

In present, se considera ca la formularea supozitoarelor, mai ales pentru productia industriala, nu este avantajos sa se emulsioneze apa sau solutii apoase si deci prin emulsionare sa se obtina supozitoare de tip emulsie, pentru a se evita hidroliza si oxidarea excipientilor grasi in timpul stocarii, precum si contaminarea microbiologica sau fungica a acestora.

Asocierea de emulgatori este recomandabila, chiar si in lipsa unei faze apoase sau nemiscibile cu excipientul, deoarece prezenta emulgatorului favorizeaza umectarea substantelor active cu mucoasa vaginala si ca atare o promovare a absorbtiei.

Agenti pentru dispersarea unor substante active fluide in masa de supozitoare.

In cazul asocierii unor substante fluide sau de consistenta vascoasa ca: extracte moi, ihtiol, gudroane, se indica utilizarea de adjuvanti de tipul : aerosil, carbonat de magneziu, lactoza, pentru ameliorarea dispersarii si prelucrarii lor in masa de supozitoare.

Agenti consevanti si antioxidanti

Se utilizeaza agenti conservanti pentru protectia fata de contaminarea microbiana si fungica a supozitoarelor preparate cu mase hidrosolubile de glicerina-gelatina, agar sau in cazul supozitoarelor preparate cu mase grase continand extracte vegetale sau solutii medicamentoase apoase. Se utilizeaza acidul sorbic, sarurile sale si nipaesteri.

Se asociaza antioxidanti pentru protectia substantelor active sensibile fata de procesele de oxidare, precum si pentru protectia fata de autooxidare a excipientilor grasi. In acest scop se intrebuinteaza tocoferoli, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, acid nordihidroguaiaretic si esteri ai acidului galic, respectiv progaline.

Agenti de favorizare a penetratiei substantelor medicamentoase

Ca promotori de absorbtie a substantelor medicamentoase prin mucoasa vaginala s-au utilizat: dezoxicolatul de sodiu, lizofosfatidilcolina, lizofosfatidilglicerolul, taurodihidrofusidat de sodiu, clorura de palmitilcarnitina, lizofosfatidil-9-laurat.

I.2.3. Procedee tehnologice de obtinere a ovulelor

Formele farmaceutice vaginale sunt utilizate din cele mai vechi timpuri , ca si formele rectale.

Se deosebesc doua directii principale:

prepararea in farmacie;

fabricarea in industria farmaceutica.

In ambele cazuri se vor respecta regulile generale de preparare indicate in FR in monografia "Suppositoria", in "Reguli de buna practica farmaceutica", "Reguli de buna practica de fabricatie" sau in fisa de fabricatie a produsului.

Prepararea in farmacie

Deoarece produsele industriale sub forma de ovule se fabrica in numar mic, ele fiind inlocuite de comprimate vaginale, in farmacie, ovulele se prepara mult mai frecvent decat supozitoarele rectale.

Metodele de preparare utilizate pentru obtinerea ovulelor sunt:

modelare manuala;

presare la rece si modelare;

topire si turnare in forme.

Metoda de modelare manuala

Este metoda de preparare cea mai veche a ovuleor in farmacie si se aplica frecvent pentru preparearea unui numar mic de ovule: 10-20 doze, cand se utilizeaza un excipient lipofil, ca untul de cacao.

Fazele de preparare sunt urmatoarele:

verificarea retetei;

verificarea dozelor terapeutice maxime;

alegerea ustensilelor, eventual selectarea unor substante auxiliare, care nu sunt prescrise in formulare; alegerea recipientului de conditionare;

calcularea cantitatilor necesare de substante active si a bazei de supozitoare;

cantarirea si pulverizarea substantelor medicamentoase; maruntirea untului de cacao;

dispersarea (amestecarea) substantelor cu untul de cacao; malaxarea amestecului;

transformarea masei plastice, moi, intr-un bol (sferic), apoi intr-un cilindru (magdaleon);

divizarea magdaleonului in numarul de doze si modelarea manuala a fiecarui supozitor;

acoperirea (conspergarea) fiecarui supozitor cu o pulbere inerta;

controlul organoleptic;

conditionarea, aplicarea etichetei, ambalarea;

transcrierea formulei in condica de receptura;

pastrarea si eliberarea supozitoarelor pacientului.

Aceste operatii se efectueaza in conditii de igiena si asepsie.

Verificarea retetei

La primirea retetei , farmacistul verifica daca aceasta a fost intocmita, scrisa corect si cuprinde toate datele necesare.

Verificarea dozelor terapeutice maxime

Acest control se refera la substantele active (Separandum) si puternic active (Venenum). In formularile de supozitoare, substantele medicamentoase nu trebuie sa depaseasca dozele terapeutice maxime prevazute de FR X, pentru administrarea pe cale orala (uz intern).

Pentru verificarea dozelor maxime se utilizeaza aceleasi prevederi din FR X ; se va tine seama de modul prescris de medic: formulare pe doza totala sau pe doza unitara. Dozele calculate sunt notate pe reteta.

Alegerea ustensilelor, a eventualelor substante auxiliare, a recipientului de conditionare

Se alege un mojar cu pistil, corespunzator, in functie de numarul de supozitoare vaginale care se vor prepara.

Eventual se aleg o serie de substante ca: diluanti (lactoza), plasticizanti (uleiul de ricin, lanolina), care nu sunt prescrisi in formulare. Natura si cantitatea acestor substante auxiliare se vor nota pe reteta; ele sunt folosite pentru a obtine supozitoare de calitate. Tot in aceasta etapa se alege o cutie de plastomer opac, corespunzatoare pentru conditionarea numarului de supozitoare preparate si eticheta rosie (uz extern).

Calcularea cantitatii de substante medicamentoase si a bazei de supozitoare

Formula de preparare poate fi prescrisa de medic in doua moduri:

pe doza totala;

pe doza unitara.

In ultimul caz este necesara calcularea cantitatii de substanta activa si de excipienti pentru numarul total de supozitoare prescris. Daca nu se indica ce cantitate de baza de supozitoare este necesara, aceasta se calculeaza de catre farmacist, cunoscandu-se ca supozitoarele vaginale au masa de 2-4 g pentru ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice si 5-12 g pentru ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa.

Cantarirea si pulverizarea substantelor, maruntirea untului de cacao

Toate substantele se cantaresc dupa regulile cunoscute. Substantele solide se pulverizeaza fin, in mojar. Untul de cacao se marunteste prin radere pe o razatoare din plastomer sau metal inoxidabil si se cantareste cantitatea necesara; astfel se amesteca mai usor si se poate malaxa bine.

Dispersarea (amestecarea) substantelor ca untul de cacao, malaxarea amestecului

Majoritatea substantelor active sunt insolubile in untul de cacao, iar o parte din substantele solubile, sunt prescrise in cantitati care depasesc coeficientul de solubilitate, asa incat acestea se vor dispersa tot prin suspendare in excipienti.

In acest caz, cel mai frecvent rezulta supozitoare vaginale tip suspensie.

Substantele lichide lipofile (vitamine, estrogeni etc.) prescrise in cantitati mici se dizolva in untul de cacao; se obtin supozitoare tip solutie. Solutiile apoase, extractele vegetale , in cantitati mici, pot fi emulsionate cu lanolina, in untul de cacao si rezulta supozitoare vaginale tip emulsie H/L.

Dispersarea substantelor active consta in amestecarea in mojar cu untul de cacao maruntit si malaxarea energica, cu pistilul cand masa devine moale, plastica se desprinde de pe peretii mojarului.

In aceasta etapa, daca este necesar, mai ales in sezonul rece, se adauga plasticizanti ca: ulei de ricin 1 g % ( sau ulei de floarea soarelui); lanolina 1 g %.

Amestecarea substantelor cu untul de cacao urmareste obtinerea sistemului dispers corespunzator, uniform, omogen, amestec moale, vartos si plastic, care sa poata fi modelat manual, usor, in supozitoare.

Transformarea amestecului in magdaleon

In momentul in care amestecul componentelor devine plastic, sub malaxarea puternica cu pistilul, masa de supozitoare este scoasa din mojar cu ajutorul unei spatule metalice flexibile si este transferata pe o coala de hartie cerata sau de hartie de filtru.

Cu miscari rapide ale mainilor i se da forma rotunda (bol, sferic), care este apoi adus pe o placa de sticla sau de faianta, pe care se afla o hartie sau, dupa preferinta, pulbere de amidon.

Bolul este transformat intr-un cilindru sau paralelipiped, numit magdaleon, prin rulare rapida cu degetele, acoperite de hartie. Prin modelarea direct cu mana, mai ales in anotimpul cald, se produce topirea untului de cacao, care adera de degete, masa devine prea moale si se prelucreaza dificil.

Frecvent se observa ca in aceasta etapa de formare a tubului cilindric, masa de supozitoare are tendinta de a se crapa in centru, formand goluri.

Acest fenomen apare cand malaxarea nu a fost suficienta si masa nu este destul de moale, sau cand presiunea exercitata la rularea marginilor cilindrului nu a fost uniforma.

Lungimea magdaleonului cilindric corespunde numarului de supozitoare. Unii practicieni prefera forma paralelipipedica prin presare-lovire cu spatula.

In cazul unui numar mai mare de supozitoare, amestecul malaxat energic este transformat in magdaleon cu ajutorul unei prese alcatuita dintr-un cilindru, prevazut cu un piston, care impinge masa printr-o matrita, un orificiu cu diametrul potrivit pentru marimea supozitoarelor care se prepara. Cilindrul este taiat in portiuni egale, in functie de numarul de supozitoare preparate, apoi fiecare se modeleaza la un capat, dandu-i o forma sferica sau ovoidala. Pentru a se evita lipirea materialului, supozitoarele se consperga cu amidon, ca mai sus.

Conspergarea supozitoarelor

Acoperirea fiecarui supozitor are ca scop pastrarea formei si evitarea lipirii intre ele. Se utilizeaza pulberi inerte: amidon, lactoza.

Controlul organoleptic

Se observa aspectul supozitoarelor, uniformitatea formei.

Conditionare - ambalare

In mod obisnuit, in farmacie, supozitoarele vaginale sunt repartizate, dupa conspergare, in cutii de plastomer opac. Uneori sunt acoperite individual cu celofan sau staniol. Se aplica eticheta rosie (uz extern), cu datele necesare. Cutia se introduce intr-o punga de hartie sau plastic.

Transcrierea in condica de receptura

Prin aceasta operatie se mai verifica reteta inca o data.

Pastrarea si eliberarea preparatului pacientului

Supozitoarele se prepara si se elibereaza in aceeasi zi sau a doua zi. Se pastreaza la loc racoros, ferit de lumina, in recipiente bine inchise, la o temperatura care sa nu depaseasca 25C.

In momentul cand se elibereaza formula pacientului se verifica inca o data aspectul supozitoarelor, eticheta.

Eliberarea preparatului este insotita de sfaturi privind modul si calea de administrare, pastrarea medicamentului.

Metoda de preparare prin presare si modelare manuala

Pentru obtinerea magdaleonului se utilizeaza presa Bougie sau alte prese cu matrita prevazuta cu orificii multiple. Cilindrii obtinuti (magdaleoane) se divizeaza si se modeleaza manual, fiecare doza. Masa de ovule se poate initial topi si omogeniza, dupa care se introduce in matrita si se preseaza pentru formarea de magdaleoane, care se divizeaza si se modeleaza manual.

Prepararea prin topire si turnare in forme

In mod obisnuit, ovulele care au ca baza masa glicerogelatinoasa se prepara prin procedeul de topire si turnare in forme. Acest procedeu se poate aplica si pentru excipientii lipofili sau hidrofili (PEG-uri).

In acest caz este necesar sa se calculeze factorul de dislocuire (f`) a substantei medicamentoase in masa glicero-gelatinoasa.

Teoretic, acest factor se poate calcula pe baza raportului dintre densitatea untului de cacao (0,950) si densitatea masei glicero-gelatinoase:

f`=0,950/1,150=0,826

Factorul de dislocuire fata de masa glicero-gelatinoasa este egal cu produsul dintre factorul de dislocuire fata de untul de cacao (f) si 0,826:

f`=f*0,826

Se aplica aceeasi formula de calcul pentru determinarea cantitatii de masa glicero-gelatinoasa:

M=F-f`*S=F-(f*0,826)*S, in care:

M= cantitatea de masa glicero-gelatinoasa in grame;

F = factorul de calibrare (capacitatea formelor goale);

f`= factorul de dislocuire a substantei active, fata de masa glicero-gelatinoasa;

S= cantitatea de substanta medicamentoasa pentru un ovul.

Pentru a compensa pierderile prin contractie, la racire, se toarna un exces din amestecul fluid, astfel ca in exteriorul formei metalice ramane un exces de masa. Acesta se va elimina ulterior, dupa racire, prin taiere.

In general, pentru a evita pierderile, se calculeaza un exces de 10-20% atat pentru excipient, cat si pentru substantele medicamentoase.

Fig. 3.Forme de turnare pentru supozitoare vaginale

Formele metalice au o capacitate de circa 2 ml. sunt fabricate din otel inoxidabil si se prezinta sub forma unor blocuri metalice, formate din doua jumatati, care se pot apropia si se suprapun perfect, realizand o forma sferica sau mai frecvent ovoida.

In farmacie se utilizeaza forme metalice cu 6, 12 sau 24 alveole.

Prepararea ovulelor decurge in urmatoarele etape:

Formele metalice se lubrefiaza pe suprafata interna si pe suprafata plata de deasupra, cu parafina lichida, dupa care se asambleaza si se inchid bine cu ajutorul unor suruburi laterale; se racesc la frigider.

Substantele solide hidroslolubile si termostabile se dizolva in apa, inainte de prepararea masei; substantele solide insolubile in apa se pulverizeaza si eventual se cern (180μm);

Se prepara masa glicero-gelatinoasa, astfel:

Se cantareste glicerolul intr-un vas adecvat si se incalzeste pe baia de apa, pana la 70˚C;

Se cantareste apa intr-un vas tarat, apoi gelatina si se lasa la umectat impreuna, 30 minute;

Se adauga glicerina fierbinte, in gelatin umectata cu apa, se omogenizeaza si se incalzeste in baia de apa, agitand usor, pana la dizolvarea totala a gelatinei;

In cazul unor preparate sterile, amestecul se va mentine in vas inchis, la temperatura de 100˚C, timp de o ora, in baia de apa electrica;

Se completeaza cu apa distilata fierbinte, la masa prevazuta, se indeparteaza bulele de aer, prin strecurare, printr-un material textil;

Dispersarea substantelor medicamentoase:

Substantele solubile, termostabile se dizolva intr-o cantiate mica de apa distilata si se amesteca cu masa de gelatin fluida;

Substantele insolubile se porfirizeaza cu glicerol si se aduc in masa glicero-gelatinoasa fluida (la 40˚C), care se omogenizeaza usor, cu bagheta pentru a nu introduce aer.

Substantele se vor suspenda in masa glicero-gelatinoasa, usor racita, pentru a nu sedimenta fie in recipientul de preparare, fie in forma de turnare;

Substantele lichide se adauga direct in amestecul fluid, dupa care se toarna in formele metalice.

Amestecul fluid, cu un exces suficient, se toarna in matrite, atat la rece, cat este posibil sa ramana fluid;

Formele metalice pline sunt lasate in repaus ca amestecul sa se gelifice;

Se deschid formele metalice, se scot ovulele, se detaseaza excesul prin taiere; se verifica espectul.

Ovulele se conditioneaza fiecare, individual, prin invelirea in ciolofan, staniol; se introduc in cutii de aminoplast sau in recipient de sticla cu deschidere larga. In farmacie, supozitoarele vaginale se prepara la cerere. Se pastreaza la loc racoros, ferit de umiditate si lumina, la cel mult 25˚C.

Tot in farmacie se pot prepara si supozitoare vaginale destinate a fi utilizate in ginecologia pediatrica, in tratamentul vulvo-vaginitelor, unde prezenta himenului la fetite impiedica aplicarea formelor de tratament local, folosite la femeia adulta.

Formele lichide ca solutii, suspensii sau emulsii pot fi introduce cu seringi special.

Ca forme solide se pot aplica supozitoare vaginale de forma unor cilindri ascutiti la un capat, obtinuti prin modelare, cu diametrul de 5 mm, lungimea de 25 mm si masa de 0,5-1 g.

Ca excipent se poate folosi untul de cacao, dar aceste are dezavantajul ca se topeste repede si supozitorul poate aluneca spre exterior.

Prin adaos de ceara sau stearina 6% se poate creste punctul de topire al masei la 34-36˚C.

Prin turnare se pot realiza si alte forme-torpedo sau conica; acestea sunt mai indicate pentru tratamentul vulvo-vaginitelor de natura bacteriana sau micotica, la fetite.

Tehnologia de fabricare industriala a supozitoarelor vaginale

Astazi, supozitoarele vaginale se prepara in cantitati mai mici, in industria farmaceutica, aceste forme au fost inlocuite prin comprimatele vaginale, care se fabrica mai usor si totodata prezinta o stabilitate fizico-chimica mai mare.

De asemenea, prin includerea in formula comprimatelor a unor dezagreganti rapizi ca bicarbonatul de sodiu si un acid organic, in mediul hidrofil din vagin, se elibereaza bioxid de carbon, care imbunatateste dezintegrarea.

Se va asigura un control al marimii particulelor substantelor medicamentoase insolubile. Daca este necesar, acestea se vor pulveriza si cerne prin sita adecvata.

Ca excipienti se indica: grasimi semisintetice solide, macrogoli, unt de cacao si diferite amestecuri de masa glicero-gelatinoasa.

Masa de excipienti si substante medicamentoase, omogena si suficient de lichida se va turna in formele adecvate. Ovulele se solidifica prin racire.

Supozitoarele se fabrica in spatii special destinate si amenajate numai pentru aceasta forma farmaceutica. Spatiile sunt compartimentate in functie de ordinea operatiilor procesului tehnologic. Spatiile de productie sunt dotate cu aparatura voluminoasa, cu instalatii pentru circulatia vaporilor de apa, cu recipiente pentru topirea si omogenizarea excipientilor si, modern, cu linii continue de umplere, racire, sigilare, conditionare si ambalare a supozitoarelor.

Spatiile de productie sunt urmatoarele:

compartimentul de acces al personalului : cuprinde spatii pentru echipare si odihna ;

compartimentul de receptie si depozitare a materiilor prime. Se depoziteaza separat materiile prime solide, moi si fluide; materialele de conditionare: folii din aluminiu, plastomeri, hartie, etichete, cutii de carton, prospecte, pliante etc.

Toate materiile prime trebuie sa corespunda conditiilor de calitate; ele se reanalizeaza inainte de a fi introduse in procesul tehnologic;

compartimentul de curatare, spalare, uscare: este dotat cu instalatii de spalare a containelor; uscarea se efectueaza cu aer cald;

compartimentul de preparare si pastrare a apei distilate: are 1-2 distilatoare de capacitate mare.

compartimentul de generare a vaporilor de apa: vaporii de apa sunt necesari pentru incalzirea recipientelor cu manta dubla; ei pot preveni si de la un generator separat, din fabrica;

compartimentul de cantarire a materiilor prime cuprinde balante electronice si balante zecimale;

compartimentul de pulverizare a substantelor solide insolubile cuprinde mojare de capacitate mare, cu pistil actionat electric sau diferite mori coloidale etc;

compartiment de topire a excipientilor si de preparare propriu-zisa a masei de supozitoare este prevazut cu 3-4 containere de 500 kg, fabricate din otel inoxidabil, cu pereti dubli, prin care circula vapori supraincalziti. Sunt prevazute cu termometru, manometru, instalatie de vid, stut pentru evacuare, la partea inferioara, diferite agitatoare pentru omogenizarea amestecului.Tot in acest compartiment exista 1-2 mori coloidale in care se introduce masa de supozitoare fluida.

statia pilot - compartiment destinat fabricarii unor cantitati mici de

5-25 kg masa de supozitoare, in instalatii asemanatoare cu acelea din spatiile de preparare, dar cu o capacitate mica;

compartimentul cu linia continua, automata de dozare - preformare a alveolelor - racire - sigilare - ambalare a supozitoarelor: in unele fabrici sunt si 2 linii automate, computerizate;

- compartimentul de ambalare si stocare a supozitoarelor. Daca linia de dozare nu are si masina de ambalare, supozitoarele sunt ambalate separat;

- compartimentul de control: se efectueaza un control macroscopic si unul privind greutatea;

- compartimentul de depozitare si expeditie

- compartimentul pentru laboratorul de control al produselor finite.

Echipament de productie

Pentru fabricarea industriala a supozitoarelor se utilizeaza un echipament de productie adecvat:

sisteme de transport simple sau automate pentru materiile prime ;

balante de cantarire si sisteme de masurare a lichidelor ;

aparate de pulverizare si cernere ;

containere din otel inoxidabil cu pereti dubli pentru topirea excipientilor si pentru prepararea masei de supozitoare, fabricate din otel inoxidabil ;

omogenizare - ca moara coloidala.

Toate recipientele, containerele si instalatiile trebuie sa se poata curata si usor.

Fabricile moderne au 1-2 linii continue, automate si computerizate de dozare - conditionare - ambalare.

Materiale de conditionare - ambalare

Supozitoarele se conditionaeza individual in folii de aluminiu, hartie cerata, acetat de celuloza, polietilena sau asocieri ale acestora.

Folosirea acetatului de celuloza este limitata, deoarece prezinta o permeabilitate crescuta pentru vaporii de apa, ceea ce influenteaza stabilitatea substantelor active in atmosfera umeda sau permite pierderea substantelor volatile.

Foliile din aluminiu asigura o buna stabilitate, mai ales daca sunt acoperite cu lac de polietilena . Polietilena , policlorura de vinil ( PVC ) si polistirenul sunt frecvent utilizate in tehnologiile moderne pentru obtinerea de tipare - ambalaje in care masa de supozitoare se toarna direct. Pentru ambalare se utilizeaza cutii de carton inscriptionate specific.

Fazele procesului tehnologic

In prezent, majoritatea supozitoarelor vaginale sunt fabricate prin procedeul de topire si turnare: topirea excipientilor adaugarea substantelor active, turnarea masei in cavitatile unor forme metalice sau, mai modern, direct in alveole - ambalaje din plastomer si apoi solidificarea preparatului, ambalarea.

Fazele procesului tehnologic sunt urmatoarele:

livrarea materiilor prime;

cantarirea materiilor prime, eventual pulverizarea substantelor solide insolubile in excipient;

topirea excipientilor;

dispersarea substantelor active;

turnarea in forme si racirea supozitoarelor;

divizarea plachetelor, marcare, grupare, ambalare;

depozitare; expeditie;

controlul in cursul fabricarii si al produsului finit.

Livrarea materiilor prime

Substantele active si excipientii sau alte substante auxiliare sunt livrate din depozitul fabricii in cantitatile inscrise in fisa de fabricare, pentru sarja respectiva care se va prepara.

Cantarirea materiilor prime

Se efectueaza cu balante de precizie; in general, excipientii se cantaresc cu balante zecimale. Pentru a compensa eventualele pierderi, se utilizeaza un exces de 20 - 30 % din fiecare, exces inscris in fisa de fabricatie.

Substantele solide insolubile in baza de supozitoare vor fi in prealabil pulverizate si cernute inainte de cantarire ( 180 m ).

Topirea excipientilor

Aceasta operatie se efectueaza in containere din otel inoxidabil, cu pereti dubli, prin care circula vapori de apa supraincalziti. Se aplica fuziunea clara pentru gliceridele semisintetice si sintetice, care se topesc pina la lichefiere si clarificare (circa 50˚, dupa care se lasa sa se raceasca la o temperatura de cateva grade deasupra punctului de solidificare ( de exemplu, la 40˚C ).

Topirea excipientului poate avea loc deodata sau treptat (fuziune discontinua), astfel incat sa nu produca o incalzire inutila.

Dispersarea substantelor active

Ca si in cazul folosirii metodei de topire si turnare utilizata in farmacie, substantele active sunt dispersate in functie de proprietatile lor fizico - chimice;

substantele solubile in excipienti se vor dizolva in masa de supozitoare topita; in realitate, acest caz este rar, deoarece sunt putine substante suficient de solubile;

substantele solide, insolubile se pulverizeaza fin, se amesteca cu o cantitate mica de excipient fluid (ca o pasta); amestecul se trece de 2 - 3 ori prin moara coloidala, pentru a se obtine gradul de dispersie necesar;

dispersarea sub forma de suspensie sau emulsionarea substantelor active se realizeaza cu ajutorul unor agitatoare cu viteza reglabila, astfel incat sa se poata ajunge la o omogenizare perfecta a amestecului in limitele unei viscozitati convenabile .

In cazul dispersarii unor pulberi insolubile se iau masuri pentru a preveni sedimentarea. Cand pulberile au incarcatura electrica si tendinta de aglomerare, omogenizarea se efectueaza in mori cu valturi cu masa aproape racita, dupa care amestecul se aduce lent la fuziune sub forma de pasta, pentru a fi turnat in forme.

Turnarea in forme si racirea supozitoarelor

Turnarea in forme se efectueaza mentinand masa la temperatura constanta, controlata. In timpul divizarii, amestecul fluid sau aproape semifluid, daca este posibil, se amesteca, imprimandu-se o miscare de la baza tancului catre suprafata, pentru a putea mentine omogenitatea masei. O elice sau alt dispozitiv de amestecare actioneaza cat mai aproape de baza rezervorului, care are de obicei forma de calota sferica. Un termoregulator mentine aceeasi temperatura si in conducta de scurgere prevazuta cu un robinet, evitandu-se intarirea masei. Formele metalice lubrifiate cu ulei de silicon, cu ajutorul unui spray, sunt de obicei racite.

In acest caz, realizarea in faza pilot sau fabricare industriala, umplerea cavitatilor formelor are loc simultan in mai multe de o data, procedeul este numit "turnare colectiva" sau "in masa". Se utilizeaza 6 - 12 pompe dozatoare.

Se folosesc trei procedee:

turnarea, urmata de racire si conditionare a supozitoarelor

Aceasta metoda se utilizeaza pentru prepararea supozitoarelor vaginale in statia pilot sau pentru fabricarea unor loturi mici de supozitoare. Se folosesc aparate care:

fie actioneaza ca masini de turnare;

fie actioneaza ca masini de turnare, prevazute si cu tipare in acelasi timp.

Aceste masini pot fi simple si semiautomate, fara sistem de racire. Masina prezinta o cuva de incalzire termostata, cu dispozitiv de agitare si de turnare in forme metalice.

Excipientii pentru supozitoare se pot topi in acest rezervor si se amesteca cu substante active, apoi amestecul fluid este turnat in tipare metalice sau folii preformate, din plastomeri.

Instalatia poate fi folosita si in laboratorul farmaciei.

turnarea si racirea in mod continuu, in masina in linie, urmata de conditionare

In aceste aparate, amestecul de substante active cu excipientul se efectueaza intr-o parte a masinii, intr-un tanc cu agitator; el este apoi turnat in tipare metalice, cu ajutorul pompelor dozatoare. Tiparele sunt racite, golite.

Tiparele sunt dispuse circular.

Acest tip de masini nu se mai utilizeaza frecvent, fiind inlocuite de masinile in intregime automatizate .

turnare si conditionare simultana, in mod continuu, pe masina, in linie

Aceasta se efectueaza cu masini in intregime automatizate si computerizate: ele realizeaza preformarea tiparelor din 2 folii de plastomer sau aluminiu.

Dupa umplerea alveolelor, acestea trec pe o banda in tunelul de racire; temperatura de racire este in general de la + 5˚C la - 10˚C, dependent de natura excipientului, cat si de durata compatibila cu productia industriala ( 15 -30 minute ).

Timpul de racire trebuie sa fie suficient de scurt pentru a evita sedimentarea si destul de lung pentru a nu antrena fisurarea supozitoarelor.

Materialele de ambalare - rolele din aluminiu sau din plastomer: 2 benzi paralele sunt desfasurate pe orizontala si plasate pe doua matrite din metal incalzite la 160˚C, pentru a lua forma unei jumatati de supozitor vaginal, dupa care cele doua parti sunt sudate impreuna, pentru a forma matrita, lasand deasupra, in varf, un orificiu prin care se injecteaza masa fluida.

Masa de supozitoare se afla intr-un recipient incalzit, sub agitare continua, din care este injectata cu ajutorul a 8 - 16 pompe dozatoare, deodata in 8 - 16 alveole, in sir, una dupa alta.

Unele aparate sunt prevazute cu dispozitive de taiere a foliilor in 28 - 30 unitati lungime, pentru a fi cantarite dupa racire, in scopul verificarii greutatii (a umplerii corecte).

Benzile umplute sunt introduse, cu o anumita viteza, in tunelul de racire la 4˚C si, la iesire, supozitoarele sunt solidificate. Urmeaza inscriptionarea datei, codificarea codificarea, divizarea in 6 - 10 unitati (plachete) si ambalarea automata, impreuna cu prospectul in cutii de carton inscriptionate.

Randamentul unei astfel de masini ajunge la 30.000 supozitoare / ora.

Conditionarea supozitoarelor

In ultimii zece ani, modul de conditionare a supozitoarelor vaginale a suferit schimbari majore, atat in practica de oficina, dar mai ales in industrie.

De fapt, toata productia de supozitoare a fost modificata prin interventia umana minima, prin utilizarea liniilor automatizate si computerizate: operatorul deschide computerul folosind cheia si masina incepe sa lucreze singura; daca de produce o defectiune, operatorul este imediat anuntat printr-un semnal sonor, aprinderea becului rosu, si masina se opreste.

In industrie se utilizeaza 2 procedee de conditionare primara :

procedeul mai vechi discontinuu: dupa racire si solidificare supozitoarele sunt scoase din formele metalice si apoi introduse individual in benzi (engl. strips) formate din filme de celofan sau aluminiu, acoperite cu un lac termocolant sau din polietilena.

procedeul in flux continuu: amestecul fluid ce contine masa de supozitoare este divizat direct in alveolele preformate (engl. blisters), constituite din plastomeri termoformabili ca : polietilena, policlorura de vinil, acetat de celuloza. Acest procedeu este astazi utilizat curent in fabricarea cu masini automate si computerizate a supozitoarelor; linia de fabricare contine si masina integrata cu dispozitivul de termoformare a blisterelor.

Masinile utlizeaza folii de aluminiu/propilen laminate, lacuite, carora le imprima prin sudare forma alveolelor, iar varful modelelor ramane deschis, pentru a lasa sa intre dozele de umplere. Dupa ce s-a injectat masa de supozitoare, in mod obisnuit, cu pompe cu piston de diferite doze, varfurile sunt sigilate la cald.

Benzile cu supozitoare sunt apoi trecute incet intr-o statie de racire.

Avantajele divizarii directe in tipare - ambalaje includ:

viteze mari de productie;

dozare exacta;

mentinerea unui control strict al temperaturii;

nu se obtin deseuri;

sigilarea completa a alveolelor cu supozitoare.

Dezavantaje

marimea alveolelor depinde de forma si formarea tiparelor;

uneori, are loc formarea de cavitati in baza de supozitoare.

Exista modele disponibile cu avantaje in plus pentru supozitoarele destinate climatului tropical.

Daca masa de supozitoare s-ar topi la temperaturile de depozitare, mai ridicate, tiparul ramane cu forma sa neschimbata, in asa fel incat dupa racire el poate elibera supozitorul fara deformare.

Divizarea plachetelor , marcare, grupare, ambalare

Blisterele sau benzile cu supozitoare sunt imprimate cu data de fabricare si codul sarjei. Se efectueaza crestaturi pe traseul carora va avea loc ruperea ambalajului in vederea scoaterii supozitorului vaginal, cat si perforatii, care sa permita separarea supozitoarelor intre ele.

Acestea sunt apoi divizate in numar de 3, 6 sau 10 plachete ( unitati ) si introduse impreuna cu prospectul produsului in cutii de carton inscriptionate specific si, eventual, cu accesorii de aplicare.

Cutiile sunt grupate cate 25 - 50 de bucati si ambalate in pachete, pe care se aplica eticheta produsului.

Depozitare. Expeditie

FR X prevede pastarea supozitoarelor vaginale in conditii adecvate de cel mult 25˚C.

Transportul acestor forme se efectueaza numai cu mijloace acoperite.

I.2.4.Controlul calitǎtii ovulelor

Controlul calitatii se refera la controlul organoleptic, fizic, chimic si microbiologic, avand in vedere in special unele caracteristici fizice specifice:

Supozitoarele vaginale sunt sisteme disperse complexe. Formularea, fabricarea, conditionarea si depozitarea trebuie sa asigure calitatea acestora, in raport cu efectul local sau sistemic, stabilitatea fizica, chimica si absenta contaminarii microbiene.

Examenul caracterelor macroscopice

Controlul formelor farmaceutice incepe cu studiul caracterelor macroscopice, pentru a observa eventualele schimbari percepute la nivelul caracterelor vizuale olfactive, tactile.

Aceste modificari pot fi indicatori posibili ai unei degradari, cu diferite cauze: oxidare, temperatura, umiditate etc.

Caractere vizuale

In primul rand se examineaza :

aspectul : supozitoarele trebuie sa aiba un aspect omogen : luciu, matitate ; nu trebuie sa prezinte : fisuri, marmoratii, puncte albe, pete mai inchise la culoare, goluri, bule de aer etc.

Trebuie sa-si pastreze forma si consistenta la temperatura camerei ( FR X ).

Forma: se verifica daca forma supozitoarelor este aceeasi la toate supozitoarele, dintr-o prescriptie magistrala sau dintr-un lot de fabricatie (sferica, ovoidala de torpedo).

Masa : 2-4 g (ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice); 5-12 g (ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa).

Omogenitatea : se examineaza, conform FR X, simplu, prin sectionarea supozitoarelor in lungime, iar cele doua suprafete formate se privesc printr-o lupa care mareste de 4 -5 ori. Acestea trebuie sa aiba aspect uniform, fara aglomerari de particule, cristale, bule de aer. Se obtin indicatii importante in cazul supozitoarelor de tip suspensie sau care contin substante active colorate. De asemenea, se poate aprecia gradul de maruntire a excipientului, daca supozitoarele s-au preparat prin presare.

Culoarea: toate supozitoarele dintr-o prescriptie sau lot trebuie sa aiba culoarea ceruta, sa fie omogene pe toata suprafata si in interiorul supozitoarelor si sa prezinte aceeasi intensitate. Aceste conditii sunt necesare la prepararea supozitoarelor la care s-au utilizat coloranti in scop de a facilita identificarea sau pentru o prezentare estetica a acestora.

prezenta sau absenta de particule straine sau a unui exudat : apa, glicerina etc.

Caractere olfactive :

mirosul : supozitoarele trebuie sa prezinte mirosul componentelor. Nu trebuie sa se perceapa miros de ranced, care denota de autooxidarea bazelor grase de tip gliceridic. Controlul mirosului permite evitarea confuziilor la fabricarea supozitoarelor (de exemplu: eucaliptol, guaiacol, gomenol, creozot) in acelasi spatiu de lucru. Aplicarea necorespunzatoare a metodelor de lucru poate sa duca la perceperea unui miros deosebit.

Examenul microscopic si distributia granulometrica

Acest examen fizic are ca scop:

determinarea : - marimii

formei si

omogenitatii repartitiei substantelor

verificarea absentei particulelor anormale in suspensie sau a bulelor de aer.

O examinare riguroasa se poate efectua cu un microscop prevazut cu un micrometru ocular. Se pot pune in evidenta aglomerari de particule, cresteri de cristale, se poate stabili dimensiunea particulelor sau diametrul picaturilor fazei emulsionate, in cazul supozitoarelor de tip emulsie.

Controlul uniformitatii masei

Farmacopeea Romana editia a X - a stabileste greutatea supozitoarelor la 2-4 g (ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice); 5-12 g (ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa). Se cantaresc 20 de supozitoare si se calculeaza masa medie. Aceleasi supozitoare se cantaresc individual. Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte abateri.

Studiul comportarii excipientilor si supozitoarelor vaginale la topire, dizolvare si solidificare

Comportarea la topire si solidificare a excipientilor intereseaza pentru etapa de formulare si apoi pentru fabricarea si depozitarea supozitoarelor.

In literatura farmaceutica sunt descrise diferite metode de determinare a punctului de topire si a punctului de solidificare a excipientilor pentru supozitoare, care sunt constante fizice ale acestora, dar care se pot modifica uneori, prin dispersarea de diferite substante active.

Comportarea la topire a excipientilor

Cele mai multe metode de determinare a acestor constante utilizeaza fie:

un tub capilar drept, deschis la ambele extremitati;

un tub dublu in forma de U.

a ) metode cu tub capilar drept

Majoritatea farmacopeelor descrie procedeul cu tubul capilar drept, deschis la ambele capete.

Aceste tuburi se umplu cu excipient, se introduc intr-un dispozitiv simplu, cu o baie termostata; se determina temperatura la care excipientul urca in extremitatea superioara a capilarului.

In toate cazurile, capilarul se umple cu excipient topit pina la o inaltime variabila, dar nici intr-un caz, peste 1 cm. Se pastreaza 24 de ore in loc rece, la 10 C, sau sub 24 h, in contact cu gheata, de exemplu 2 h ( USP ).

b ) metoda cu tub dublu in U

Se utilizeaza un tub dublu in U, deschis la ambele capete. Tubul se umple cu masa grasa topita, se introduce in tubul in U si se plaseaza intr-o baie de apa. Se determina punctul de topire - temperatura la care excipientul se topeste din nou si devine clar, transparent.

Grasimea modelata in forma de cilindru ( 3 mm diametru si 1 cm lungime ) se introduce in extremitatea superioara a tubului. Se considera ca p. t., temperatura la care masa incepe sa coboare in partea dreapta a tubului dublu in U.

Comportarea la topire a supozitoarelor vaginale

Studiile privind comportarea supozitoarelor vaginale sub influenta temperaturii intereseaza din mai multe puncte de vedere:

punctul de topire este o caracteristica importanta pentru identificarea excipientilor;

de asemenea, punctul de topire este important pentru etapa de formulare, conditionand cedarea substantei active ;

mai importanta este comportarea formei farmaceutice in timpul inmuierii - topirii, care intereseaza din punct de vedere tehnologic, dar si din punct de vedere a cedarii substantei active din baza de supozitoare, a difuziei prin membrana vaginala, a absorbtiei substantei active si a modului de actiune a supozitoarelor;

comportarea supozitoarelor in timpul depozitarii.

Din aceste considerente nu se determina punctul de topire ca o constanta fizica, mai importanta este comportarea supozitorului in timpul perioadei de inmuiere- topire.

Aceasta comportare se poate masura prin durata intervalului de inmuiere-topire, la temperatura fiziologica fara a determina p.t. Concret procedeele aplicabile, descrise in literatura farmaceutica se pot clasifica in 2 grupe:

la temperatura fixa (37 C): se studiaza timpul precis in care se produce topirea supozitorului - se observa vizual mersul de topire; de asemenea se poate determina consistenta masei de supozitoare cu ajutorul penetrometrelor si rezistenta la deformare, provocata cu o greutate determinata;

la temperatura variabila: supozitorul se supune la o crestere progresiva, uniforma, lenta a temperaturii, se determina variatiile consistentei supozitoarelor, in functie de aceasta; se poate efectua o observare vizuala cu penetrometrul sau se verifica rezistenta la deformare produsa de o greutate determinata.

Comportarea supozitoarelor la temperatura fixa.

Se pot utiliza diferite procedee:

a ) procedeul FLLER si MNZEL

Se determina timpul de lichefiere a supozitoarelor cu ajutorul unui dispozitiv care le mentine scufundate total, in apa distilata la 37º C.

Acest dispozitiv este adaptat de Ph. Eur. pentru studiul dezagregarii supozitoarelor.

b ) procedeul KROWCZYNSKI

A fost propus in 1959: se determina timpul de deformare completa la o temperatura fixa, sub o greutate constanta.

Dispozitivul este format dintr-un tub deschis la ambele capete, ingustat in partea inferioara, pentru a permite fixarea supozitorului. Tubul este introdus intr-un recipient cu pereti dubli, prin care circula apa termostatata la 37 C. Se introduce supozitorul in tub si se aplica o bagheta de sticla cu capatul aplatizat, in greutate de 30 g si care are o crestatura pentru a putea permite deplasarea in sus a masei de supozitoare, topite.

Dispozitivul este plasat intr-o baie termostatata. Se stabilizeaza temperatura la 37 C; in acest moment se plaseaza supozitorul in interiorul tubului, cu varful in partea ingustata ( in jos ).

Pe baza supozitorului se plaseaza tubul, se introduc 15 ml apa, pentru ca nivelul lichidului din tub sa se egalizeze cu acela din baia termostatata.

Se inregistreaza timpul dupa care, la 37 º C, ca urmare a inmuierii supozitorului, bagheta sufera o cadere cu 5 mm.

Se poate determina si timpul de topire totala, prin inregistrarea timpului dupa care bagheta atinge nivelul gatuiturii tubului.

Metoda permite determinarea a 2 momente:

timpul cand se desprinde prima picatura grasa;

timpul cand se produce inmuierea brusca a supozitorului.

c ) procedeul SETNIKAR si FANTELLI

Se bazeaza pe procedeul propus de KROWCZYNSKI: peste supozitor se sprijina un tub de 30 - 40 g la care in partea superioara se poate adapta o piesa care impreuna cu tubul sumarizeaza 500 g.

Timpul de inmuiere se determina prin timpul scurs pina ce greutatea aplicata, face ca lungimea supozitorului sa scada cu 5 mm; in acest moment se retrage piesa superioara.

Timpul de lichefiere se determina prin timpul scurs din momentul in care , sub presiunea tubului, lungimea supozitorului scade cu 9 mm.

d ) procedeul Erweka

Se utilizeaza diferite aparate Erweka, fabricate de Chemische Werke Witten.

e ) timpul de inmuiere a supozitoarelor lipofile dupa FR X

Metoda se utilizeaza pentru a determina in conditii bine definite, timpul scurs pina cand un supozitor introdus in apa devine suficient de moale, pentru a nu mai opune rezistenta unei sarcini bine definite.

Comportarea supozitoarelor la temperatura variabila

Se utilizeaza procedee asemanatoare cu acelea descrise pentru determinarea punctului de topire si se urmareste comportarea supozitoarelor in relatie cu excipientul si natura substantei active dispersate.

Se utilizeaza urmatoarele procedee:

a ) procedeul A DEL POZO si CEMELI

A fost propus in 1953 si se utilizeaza si in prezent: supozitorul se plaseaza intr-un tub de 13 X 80 mm care se fixeaza intr-un dop de plastic si apoi se introduce intr-o baie de apa termostatata la 20 C.

Se ridica temperatura lent, cu o viteza de 2 C, la fiecare 15 minute.

Se noteaza temperatura pe care o marcheaza termometrul introdus in excipient, al carui volum corespunde greutatii unui supozitor si plasat in conditii analoage.

Temperatura la care supozitorul se deformeaza in varful sau (inceputul topirii) se noteaza cu "p"; cand este omogen topit cu "x" si cand este topit total cu "xx":

valoarea lui "p" corespunde la temperatura de topire pentru turnare, la care excipientul poate ceda aproape total substanta activa in rect, cu o oarecare intarziere;

valoarea lui "x" coincide practic cu temperatura de turnare;

valoarea lui "xx" coincide cu temperatura topirii.

Pe baza superioara a unui cilindru de 12 X 15 mm, preparat din masa grasa de studiat, se aplica o bagheta de 2 mm diametru si 70 mm lungime si o greutate de 1,8 g, intr-o baie de apa, cu termometru.

c ) procedeul KROWCZYNSKI modificat

Subiectivitatea procedeului DEL POZO si CEMELI si dificultatile practice ale metodei lui WEIS - FOGH sunt eliminate cu aparatul KROWCZYNSKI modificat. Se pleaca de la o temperatura initiala de 30C si se creste cu 1C, la fiecare 5 minute.

Se determina punctul de fuziune - inmuiere a supozitoarelor in relatie cu o greutate fixa de 30 g.

Comportamentul excipientilor grasi la solidificare

O alta constanta fizica utilizata pentru a caracteriza un excipient pentru supozitoare o constituie punctul de solidificare.

In general, substanta grasa se introduce intr-un tub de studiu de 2-3 cm diametru, care se plaseaza in alt tub drept mai mare, ce contine un agent refrigerat: apa sau amestec frigorific. Alte farmacopei prevad un tub intermediar ( camera de aer ) intre cele 2 tuburi, pentru ca substanta refrigerata sa nu vina in contact direct cu tubul ce contine excipientul gras.

Se considera punct de solidificare a substantei grase, temperatura corespunzatoare la maximumul de tranzitie pe care il prezinta curba de solidificare, momentul in care incepe cristalizarea.

Comportamentul supozitoarelor in timpul solidificarii

Acesta este un punct de vedere tehnologic, care se refera la supozitoarele medicamentoase si care este de un interes major, dar face abstractie de agitarea efectuata in timpul turnarii in formele - tipar.

Punctul de soldificare se poate determina cu aparatul DEL POZO si CEMELI; in tehnica descrisa anterior: se prevede topirea la 45 C timp de 10', fara agitarea masei, care se lasa sa se solidifice. In general trebuie sa se utilizeze o baie refrigerenta cu o temperatura de 5-7º C.

Analiza reologica

Controlul diferitilor parametri reologici se efectueaza atat asupra excipientilor, cat si asupra supozitoarelor si consta in determinarea :

rezistentei mecanice la presiune si rupere;

comportarii la curgere;

vascozitatii;

consistentei;

capacitatii de penetratie;

extensibilitatii supozitoarelor - urmareste capacitatea de etalare pe mucoasa rectala, dupa administrare;

plasticitatii.

Rezistenta mecanica a supozitoarelor si ovulelor la presiune si rupere

Acest control urmareste comportarea supozitoarelor sub stres mecanic: mentinerea formei in timpul ambalarii, transportului si al administrarii .

Rezistenta mecanica a supozitoarelor la presiune si rupere depinde de :

metoda de preparare: supozitoarele preparate prin topire si turnare prezinta o rezistenta mecanica mai mare;

natura excipientilor: supozitoarele cu gliceride sintetice, dar mai ales cele pe baza de PEG - uri au o rezistenta mecanica mai mare;

cantitatea de substante active solide: rezistenta mecanica a supozitoarelor creste cu cantitatea de substante solide suspendate.

Metoda se utilizeaza pentru a determina, in conditii bine definite, rezistenta supozitoarelor si ovulelor la rupere, masurata prin masa necesara pentru a provoca ruperea lor prin strivire. Determinarea este oficializata de FR X (Suplimentul 2001 ).

Se aplica supozitoarelor si ovulelor pe baza de excipienti grasi.

Aparatul este format din :

- o camera termostatata inchisa in partea anterioara printr-o fereastra de sticla, in care se gaseste un dispozitiv unde se plaseaza supozitorul sau ovulul.

- doua brate pozitionate fata in fata, bratul superior mobil se poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafata de strivire a bratelor este plana, perpendiculara pe directia de deplasare si mai mare decat zona de contact cu supozitorul sau ovulul. In centrul bratelor este fixat un suport de plastic pentru proba de analizat   (cate o jumatate de suport pe fiecare brat). Bratul superior (bloc de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite adaugarea unor discuri cum asa de 200 g.

Masa initiala a dispozitivului este de 600 g.

Strivirea se realizeaza prin adaugarea succesiva a discurilor de 200 g la masa initiala de 600 g.

Mod de lucru

Se verifica verticalitatea aparatului si se aduce camera termostata la o temperatura de 25 C. Probele de analizat trebuie sa fie mentinute cel putin timp de 24 h la o temperatura de masurare specificata.

Se plaseaza supozitorul sau ovulul in suport, in pozitie verticala si cu varful in sus. Se pozitioneaza cu atentie blocul de presare montat la capatul superior al tijei de suspensie apoi se inchide fereastra camerei termostatate. Pentru fiecare determinare se orienteaza supozitorul sau ovulul in acelasi fel fata de directia de aplicare a fortei. Se asteapta 1 minut si se adauga primul disc de 200 g. Se asteapta din nou 1 minut si se adauga inca un disc. Se continua astfel pina la ruperea supozitorului sau ovulului . Masa necesara pentru a provoca ruperea supozitorului sau ovulului se calculeaza prin insumarea maselor (inclusiv masa initiala a dispozitivului) care apasa pe supozitor sau ovul in momentul ruperii, dupa urmatoarele principii :

daca ruperea se produce in primele 20 s de la adaugarea ultimului disc, masa acestuia nu se ia in considerare;

daca ruperea se produce intre 20 - 40 s de la adaugarea ultimului disc, se va lua in considerare numai 50 % din masa acestuia adica 100 g .

daca ruperea se produce dupa mai mult de 40 s de la adaugarea ultimului disc, se va lua in considerare 100 % masa acestuia.

Determinarea se efectueaza pe 10 supozitoare sau ovule avand grija sa se elimine resturile inainte de fiecare determinare.

Determinarea caracterelor reologice

Aceste proprietati sunt definite de: comportarea la curgere si vascozitate.

a ) Comportarea la curgere a excipientului dupa topire

Aceasta este influentata de temperatura de topire de care sunt dependente diferitele stari polimorfe, ce prezinta proprietati fizice diferite.

Dupa cum s-a prezentat la formulare, supozitoarele sunt considerate, ca si ungunetele, corpuri cu o comportare reologica complexa, limita de curgere este insa mult mai inalta ca la unguente.

Majoritatea supozitoarelor nu prezinta proprietati de curgere plastica, la temperatura camerei, datorita formei lor solide, ci ele prezinta o forma friabila. De aceea, limita de curgere prezinta o tensiune de rupere.

Reograma supozitoarelor la 37º C are o bucla de histereza pronuntata.

Proprietatile reologice sunt importante in primul rand in procesul de fabricare prin topire si turnare, dar si dupa administrarea supozitoarelor.

Cand supozitorul se topeste la temperatura corpului, aceste proprietati reologice specifice influenteaza etalarea pe mucoasa rectala, cedarea substantei active, viteza de absorbtie si implicit actiunea terapeutica.

b ) Vascozitatea

Acest parametru depinde de vascozitatea excipientilor utilizati de natura substantelor active solide suspendate in masa de supozitoare si influenteaza capacitatea de extensibilitate a supozitoarelor dupa administrare .

In general, vascozitatea se determina cu reovascozimetrul rotational, de tip Brookfield, de exemplu, la temperatura de 37 C.

Pentru o vascozitate inferioara de 100 m.Pas, acest aparat nu poate fi utilizat si in locul lui se indica vascozimetrul cu bila, de tip HPPLER.

Determinarea vascozitatii ofera informatii asupra modificarilor ce pot interveni in timpul depozitarii, mai ales la temperaturi superioare valorilor 20 - 22 c.

Modificarea vascozitatii, respectiv cresterea valorilor ei, poate influenta negativ absorbtia substantelor active, prin intarzierea sau franarea difuziei acestora din baza de supozitoare topita, spre mucoasa rectala.

Vascozitatea se determina cu ajutorul reoviscozimetrelor; masa de supozitoare, cu o greutate de 500 g se introduce intr-un recipient de 1 litru; se incalzeste lent, pina se ajunge la 37º C; se mentine in baia termostatata; se are grija sa nu se treaca peste aceasta temperatura.

Se considera valorile fortei de forfecare, fata de viteza de deformare ( r. p. m.); se obtin coeficientii de corelatie si ecuatia dreptei, pentru reprezentarea grafica a curbelor de viscozitate.

Determinarea consistentei supozitoarelor ( capacitatea de penetratie a supozitoarelor )

Consistenta este definita ca si in cazul unguentelor, ca proprietatea supozitoarelor de a se opune la deformarile provocate de fortele exterioare.

Determinarea acestui parametru ofera indicatii privind caracterele reologice ale supozitoarelor ca: rigiditatea, duritatea, plasticitatea, permeabilitatea. Aceste caractere influenteaza:

administrarea supozitoarelor in vagin;

capacitatea de etalare , dupa topire , pe mucoasa vaginala;

adeziunea de mucoasa vaginala;

biodisponibilitatea: difuzia si absorbtia substantei active la locul de aplicare.

Consistenta supozitoarelor se determina cu ajutorul penetrometrelor.

Pentru excipientii liposolubili se utilizeaza dispozitive special concepute, numite supoconsistometre, care indica rezistenta ce o opune supozitorul la deformare, sub actiunea unei greutati determinate, la temperatura de 37 C.

Nu se utilizeaza penetrometre cu ac, ci cu bila.

Se stabileste gradul de consistenta a masei de supozitoare in functie de marimea penetratiei in corp, cu o greutate si forma determinata, cu consistometrul HPPLER, descris la controlul unguentelor.

Aspecte privind proprietatile de penetrare a supozitoarelor au fost descrise la controlul timpului de deformare a supozitoarelor : aparatele ERWEKA , KROWCZYNSKI, care utilizeaza corpuri sau sonde de penetrare, efectuarile se determina la 37º C.

In practica se pot obtine date interesante studiind mai intai valorile corespunzatoare ale excipientilor si influenta substantelor dispersate in masa de supozitoare.

Se utilizeaza:

a ) Aparatul lui. BCHI si P.OESCH

Procedeul pentru determinarea consistentei supozitoarelor consta in aplicarea succesiva de greutati crescatoare, pe platanul unui dispozitiv, plasat peste un supozitor introdus vertical. Se determina greutatea necesara pentru a produce aplatizarea supozitorului, la o temperatura determinata, care depinde de consistenta sa, fata de o presiune exterioara.

Valoarea consistentei va fi greutatea, care desi deformeaza supozitorul, nu este capabila sa-l aplatizeze timp de 1 minut, in conditiile de lucru si la temperatura determinata.

Un supozitor cu suprafata bazei neteda si cu varful taiat se introduce intr-un tub cilindric, cu diametrul de 2 cm, in pozitie verticala, fara sa se sprijine de peretii laterali, la o temperatura constanta. Peste supozitor se aplica un al doilea cilindru, exact calibrat , din lemn sau din plastomer, care are la partea superioara o platforma de aplicat greutati.

Cilindrul interior si placa au 100 g. Se adauga treptat la intervale de 1 minut, greutati de 50 g sau 100 g pina cand supozitorul este zdrobit.

Rezistenta se exprima in grame sau cifre conventionale; o rezistenta de 100 g este egala cu 1.

La temperatura de 22 C, supozitorul trebuie sa prezinte o rezistenta egala cu 5, deci la o presiune de 500 g.

b ) Dispozitivul Erweka

Aparatul consta din 2 culise, una inferioara fixa si una superioara mobila, intre care se plaseaza un supozitor, vertical.

Culisa mobila se poate apropia de cea fixa, prin aplicarea de greutati, pana la ruperea supozitorului. Determinarile se pot efectua la diferite temperatur,aparatul fiind prevazut cu termostat.

c ) Aparatul A. DEL POZO si CEMELI

Dispozitivul este utilizat si pentru studiul comportarii supozitoarelor la temperatura variabila. Pentru a studia aplatizarea supozitoarelor, autorii au folosit temperaturi de 18 - 30º C.

d ) Aparatul lui J. BCHI modificat de FAULI I. TRILLO C.

Modificarea permite efectuarea determinarilor la o temperatura regulata, prin incalzire cu aer sau un mediu lichid.

Aparatul se compune dintr-o parte metalica fixa la baza caruia se plaseaza supozitorul, unita prin doua rame, cu partea superioara traversata de o parte mobila, formata dintr-un platan, legat de un tub care are la o extremitate o concavitate, unde se plaseaza, in cutie, varful supozitorului de examinat.

Acest ansamblu se introduce in recipientul , care poate fi incalzit.

Greutatea platanului si a tubului este de 70 g. Daca se efectueaza experienta in mediu sec, se introduce un vas.

Determinare: supozitorul se mentine la cald 2 ore, la un minim al temperaturii de studiu, apoi se incalzeste la temperatura indicata.

Dupa 1 minut se incepe determinarea: din minut in minut se aplica greutati progresive crescatoare: 100, 250, 500, 1000, 2000, 4000 g.

Se noteaza greutatea la care supozitorul se deformeaza.

e ) penetrometrul MLLER H. - 1986

Aparatul este utilizat pentru controlul deformarii supozitoarelor. El este constituit dintr-o baie de apa la 37 C care are un capac cu 3 orificii pentru 3 tuburi de control. Peste supozitor se aplica un tub de ghidare cu o sonda de penetrare de 2 mm diametru si o greutate de 7,5 g din otel inoxidabil. Tubul de control se inchide cu un dop sub gatuitura. Termometrul inregistreaza temperatura apei. Se determina timpul necesar ca sonda sa strabata supozitorul si sa ajunga sub nivelul gatuiturii tubului de control.

Determinarea plasticitatii supozitoarelor

Se efectueaza cu ajutorul plastometrelor, ce determina marimea sarcinii in g / cm, care modifica structura supozitoarelor.

Determinarea extensibilitatii supozitoarelor

Reologia proprie a excipientului gras influenteaza cinetica de eliberare a substantei active si determinarea sa experimentala ofera indicatii privind capacitatea de extensibilitate a supozitorului, care va depinde de viscozitate excipientilor utilizati.

Acest studiu nu este inscris in nici o farmacopee, dar este foarte important. Determinarea extensibilitatii confirma ca supozitorul, odata topit in rect, se va distribui in strat continuu , acoperind membrana de absorbtie rectala, unde au loc mecanismele de transfer intre diferitele straturi: rectal apos, stratul gras de excipienti si stratul lipidic al rectului.

Un studiu cu posibile corelatii in vitro este acela preconizat de VILLEMEY, care depoziteaza o parte din masa de supozitoare, la 37ºC, intre 2 placi de sticla, de dimensiuni determinate. Placa de sticla superioara care se aplica direct pe excipient are o greutate de 86,3 g.

Se calculeaza suprafata de masa fluida de excipient, intinsa intre cele 2 placi de sticla, la temperatura fiziologica de 37C, care reprezinta extensibilitatea.

Extensibilitatea este invers proportionala cu punctul de topire si depinde de vascozitate (cu cat vascozitatea este mai mare,extensia este mai mica).

Pentru a mari capacitatea de extensie a excipientilor grasi, in unele cazuri se adauga agenti tensioactivi.

Determinarea densitatii

Densitatea este o constanta specifica a excipientilor sintetici. Pentru grasimile solide, densitatea se determina la 40ºC, comparativ cu apa distilata, cu ajutorul picnometrului (FR X).

Studii chimice

Aceste studii cuprind:

identificarea substantelor active;

dozarea substantelor active si eventual a unor substante auxiliare (conservanti);

stabilirea naturii bazei de supozitoare: masa liposolubila care se topeste sau hidrosolubila; aceasta se poate obtine din studiul comportarii la topire sau dizolvare a supozitoarelor. De asemenea, se detrmina constantele chimice ale masei de supozitoare sau, in urma unei separari analitice, se determina natura acizilor grasi.

Pentru Adeps solidus se utilizeaza cromatografia in strat subtire.

Pentru identificarea si dozarea substantelor active dispersate in supozitoare se efectueaza mai intai o extractie cu solventi adecvati, pentru separarea de excipienti.

Continutul in substanta activa pe supozitor poate sa prezinte, fata de valoare declarata, daca nu se prevede altfel, diferite abateri procentuale.

Controlul microbiologic

Se controleaza dupa FR X si Eur. Ph :

limita in germeni capabili de multiplicare " :

10³ - 10⁴ bacterii aerobe / g ;

10² - drojdii si ciuperci / g.

cerinte pentru anumiti germeni :

lipsa de Pseudomonos aeruginosa, Escherichia coli si Salmonela;

alte enterobacterii cel mult 10² / g.

Pot suferi o contaminare microbiologica mai ales supozitoarele tip emulsie sau cele cu baze hidrofile.

Determinari farmacotehnice

Dezagregarea ovulelor

Metoda se utilizeaza pentru a determina capacitatea supozitoarelor sau a ovulelor de a se inmuia sau de a se dezagrega in mediu lichid, in timpul prevazut ( FR X , Supliment 2001 ).

Supozitoarele preparate cu baze lipofile trebuie sa se topeasca in cel mult 30 minute, iar cele preparate cu baza hidrosolubile trebuie sa se dizolve in cel mult 1 ora.

Aparatul pentru dezagregarea ovulelor este constituit dintr-un manson cu peretele transparent, din sticla sau din material plastic, de grosime adecvata, in interiorul caruia este fixat cu 3 carlige un suport metalic. Acesta cuprinde 2 discuri de metal inoxidabil, de forma circulara avand cate 39 de orificii cu diametrul de 4 mm distantate una de alta la aproximativ 30 mm; diametrul discurilor este foarte apropiat de diametrul interior al mansonului.

Determinarea se realizeaza cu 3 astfel de aparate care contin fiecare cate o singura proba. Aparatele sunt introduse fiecare intr-o cuva de cel putin 4 l, umpluta cu apa a carei temperatura este mentinuta la 36-37ºC, daca nu se prevede altfel. Aparatele pot fi asezate si impreuna intr-o cuva de cel putin 12L. Cuva este prevazuta cu un agitator cu viteza mica si cu un dispozitiv care sa permita mentinerea aparatului in pozitie verticala la cel putin 90 mm sub suprafata apei si rotirea lui cu 180 in jurul unui ax orizontal, fara a-l scoate din lichid.

Mod de lucru: se analizeaza 3 ovule. Se plaseaza fiecare ovul pe discul inferior al unui suport. Se introduce si se fixeaza fiecare suport in mansonul unui aparat. Se rotesc aparatele cu 180º , din 10 in 10 minute. Se examineaza starea probelor dupa timpul indicat in monografie. Determinarea este corespunzatoare daca toate probele sunt dezagregate.

Utilizand aparatul in conditiile experimentale descrise, dezagregarea este completa atunci cand :

dizolvarea este completa ;

componentele ovulelor sunt separate: componentele liposolubile topite la suprafata apei, pulberile insolubile depuse pe fund si componentele hidrosolubile sub forma de solutie.

In functie de tipul preparatului, componentele se pot regasi sub una sau mai multe din aceste forme.

se produce o inmuiere, eventual insotita de o modificare a formei initiale a ovulului, fara separarea completa a componentelor.

Inmuierea se produce astfel incat ovulul sa nu mai contina nici un nucleu rezistent la presarea cu o bagheta de sticla.

invelisul din gelatina al capsulelor vaginale prezinta o ruptura si incepe sa elibereze continutu;

nu mai ramane nici un reziduu pe discul perforat sau, daca mai ramane un reziduu, el este constituit dintr-o masa moale (care poate fi efervescenta) care nu contine nici un nucleu rezistent la presarea cu o bagheta de sticla comprimate vaginale) .

Multe OTC vaginale sunt disponibile sub forma de : creme, spume, geluri, ce contin antiseptic, antifungice, anestezice. Produsele commune include: creme contraceptive, spume, geluri, supozitoare, bureti si filme, care contin agenti spermicizi ca: 9- nonxinol si octaxinol.

Pentru tratamentul simptomelor menopauzei sunt disponibile crème vaginale cu estrogeni si mai nou forme bioadezive vaginale.

s-a demonstrate ca produsele vaginale sub forma de creme cu estrogeni cresc umiditatea vaginala, volumul de fluid vaginal, elasticitatea peretilor si reduc pH-ul la valoarea din perioada premenopauzala.

pH-ul scazut al gelurilor vaginale ca acid lactic a fost utilizat pentru tratamentul vaginitelor bacteriene.

Aplicarea acestor geluri a condus la disparitia tulburarilor anormale si cu miros neplacut, la restaurarea activitatii normale si a facilitat recolonizarea cu lactobacilli.

Tratamentul local al vaginitelor cu produse cu eliberare endovaginala este preferat administrarii orale, mai ales in starea de graviditate.

Cerintele pacientelor si alegerea unei anumite formulari variaza cu caracterul fiecareia, partenerul, educatia, varsta, conditiile economic-sociale, clima. Cunoasterea sistemelor terapeutice vaginale este diferita printer femeile din diferite categorii si tari. De exemplu, comprimatele sunt cele mai cunoscute forme farmaceutice in India, din considerente economice. Gelurile sunt cele mai preferate formulari in New York, iar formularile sub forma de pelicule sunt preferate in tari ca Zimbabwe, Thailanda si Coasta de Fildes.

Unlele tari prefer produsele pe care sa le poata folosi fara stirea partenerului, in special in cazul unui partener necooperant. In studiile actuale sunt evaluate atitudinile si convingerile partenerilor cu privire la utilizarea preparatelor vaginale. S-a aratat ca barbatii din Zimbabwe prefer folosirea microbicidelor care au demonstrate siguranta si eficienta, in detrimental prezervativului.