Glomerulonefrita membranoproliferativa

Glomerulonefrita membranoproliferativa

Sinonime: glomerulonefrita (GN) mezangiocapilara, GN hipo-complementemica

Definitie: GN membranoproliferativa (GNMP) constituie un ansamblu de glomerulonefrite caracterizate prin proliferare mezangiala si ingrosarea variabila a peretilor capilari, asociata adesea cu hipocomplementemie inconstanta, dar sugestiva pentru GNMP.^[10]

Clasificare

I) GNMP primitive sau idiopatice

GNMP tipul I cu depozite subendoteliale

GNMP tipul II (boala depozitelor dense)

GNMP tipul III-alte variante ^{[3, 10]}

II) GNMP secundare

□ Boli autoimune: lupusul eritematos sistemic, sindromul Sj gren, artrita reumatoida, sclerodermia, boala celiaca, deficitul congenital de fractiunea C2 a complementului

□ Infectii cronice: hepatita virala B si C (asociata cu crioglobulinemia tip II), endocardita bacteriana, malaria, abcesele viscerale

Neoplazii: limfoame, leucemii, carcinoame solide

□ Disproteinemii:crioglobulinemia tip I, macroglobulinemia Waldenstr m, glomerulopatia imunotactoida, glomerulopatia fibrilara.

□ Microangiopatii trombotice: sindromul hemolitic uremic, sindromul antifosfolipidic, anemia drepanocitara, policitemia, nefrita de iradiere, nefropatia dupa transplantul de maduva hematogena^{[3, 10]}

Patogenie

GNMP este mediata imun, fiind recunoscuta o implicare diferita a mecanismelor imune in raport cu tipurile de GNMP. Hipocomplementemia este o caracteristica a tuturor celor trei tipuri de GNMP, valori scazute ale C3 fiind intalnite la 75 % din cazurile cu GNMP. ^[19]

□ GNMP tipul I

Complexele imune circulante sunt prezente la 33% din pacientii cu GNMP tip I si sunt depozitate la nivel mezangial si subendotelial, contribuind astfel la proliferarea mezangiala si endoteliala

Complexele imune formate in situ prin legarea anticorpilor circulanti de antigene fixate ale MBG au un rol secundar in GNMP tip I.

Activarea caii clasice a sistemului complementului si hipocomplementemia consecutiva duc la un clearance defectuos al complexelor imune.^[19]

□ GNMP tipul II

Patogenia GNMP tip II este mediata prin depozite dense localizate atat in MBG, cat si la nivelul splinei si retinei. Modificarile sistemului complementar sunt in relatie cu depozitele dense localizate in grosimea MBG.

Factorul nefritic NFa sau C3NeF stabilizeaza calea alterna a complementului prin comportamentul sau de anticorp fata de C3b,Bb, astfel convertaza determina o scindare continua a fractiunii C3 in componentele sale de clivare, explicand nivelul constant scazut al C3 seric la acesti bolnavi. NFa este prezent la 80% din cazurile cu GNMP tip II ^{[3, 19]}

C3 NeF este indreptat si impotriva factorului H care stabilizeaza calea alterna a complementului, rezultand scindarea continua a fractiunii C3, cu hipocomplementemie persistenta

□ GNMP tipul III

Activarea caii alterne a complementului este mecanismul principal, demonstrat prin evidentierea C3, C5 si properdinei in depozitele glomerulare. Acest mecanism este urmat de activarea caii terminale a complementului. Activarea caii clasice si interventia complexelor imune circulante este secundara.^[

Morfopatologie

a) GNMP tip I (45%)

. Microscopie optica (MO): expansiune si hipercelularitate mezangiala, ingrosare de perete cu aspect de dublu contur (,,linie de tramvai") +/crescenturi +/scleroza focala.MB este intacta.

. Microscopie electronica (ME): extensia si interpozitia celulelor mezangiale intre MB capilara si celulele endoteliale; depozite endoteliale si intramembranoase, rare ,,humps-uri" epimembranoase.

. Imunofluorescenta (IF): depozite de C3 granulare intramembranare, properdina; factor B; IgM; IgG;^[10]

b) GNMP tip II (35%)

. Microscopie optica (MO): celularitate mezangiala crescuta,ingrosare de perete capilar (lamina densa inlocuita de depozite intramembranoase-,,humps-uri" care ingroasa mult capilarul glomerular- ,,boala depozitelor dense")+/crescenturi.^[10]

Microscopie electronica (ME): boala a depozitelor dense omogene; podocite complet aglutinate.^[10]

Imunofluorescenta (IF): C3 depozitat uniform, granular; inele mezangiale cu depozite granulare. IgG si IgA absente; IgM la 50%. ^{[3, 10, 19]}

c) GNMP tipul III Burkholder (20%) depozite epimembranoase separate de peretii MB, cu zone de rupturi in MB, alternand cu zone de dublare a conturului.^[10]

Tablou clinic

Debutul poate fi variabil: proteinurie si hematurie asimptomatica, detectabile la examenul de urina efectuate de rutina (aproximativ 30% din cazuri); sindrom nefrotic impur (40-60% din cazuri); sindrom nefritic acut (16- 30% din cazuri); hematurie macroscopica recurenta (10 . 20% din cazuri); injurie renala acuta, de obicei in asociere cu sindromul nefritic acut.^[3]

Forma clinic manifesta: cuprinde edeme renale (nefritic sau nefrotic), hipertensiune arteriala - prezenta la 80% din cazuri care agraveaza prognosticul.

Modificarile retininene descrise in GNMP tipul II se caracterizeaza prin aparitia leziunii cunoscuta ca drusen, reprezentata de depozite galbene de material extracelular localizate intre epiteliul pigmentar retinian bazal si zona colagenica interna a membranei Bruch.^[20]

Lipodistrofia partiala Barraquer-Simon se asociaza cu GNMP tipul II si se caracterizeaza prin atrofia stratului adipos al fetei (bula lui Bichat), cu extensie posibila a acestor modificari la nivelul extremitatilor si trunchiului. ^[20]

Explorari de laborator

Modificari urinare

Proteinurie, cel mai frecvent nefrotica > 3.5g/24h (50% din cazuri); raportul proteine urinare/ creatinina urinara reprezinta o estimare corecta a proteinuriei

Hematurie dismorfa, ce defineste originea sa glomerulara

Modificari sanguine

□ Alterarea functiei renale evaluata prin sindromul azotemic (cresterea ureei si creatininei sanguine) si prin scaderea ratei de filtrare glomerulara

□ Sindromului nefrotic ( hipoproteinemie, dislipidemie) ^[3]

Anemie hipocroma

Valorile C3 sunt constant scazute in toate cele trei tipuri de GNMP

Scaderea C1, C2, C4 si prezenta C4NeF (NFc) in GNMP tipul 1

Prezenta C3NeF (NFa) in GNMP tipul II ^[20]

Diagnosticul pozitiv se formuleaza pe baza datelor clinico-biologice si este confirmat prin examenul histologic.

Diagnosticul diferential se face cu GNMP secundare

Evolutie

Formele secundare de GNMP pot evolua mai favorabil decat formele primitive de GNMP intrucat tratamentul poate fi eficient.

Formele primitive de GNMP au evolutie nefavorabila. Boala cronica de rinichi se instaleaza lent progresiv. ^[3]

GNMP tipul II are o tendinta evolutiva mai rapida (6-10 ani), fata de GNMP tipul I care evolueaza mai lent (15-20 ani) spre boala cronica de rinichi stadiul terminal.^[20]

Tratament

I) Tratamentul patogenic

□ Corticosteroizii si-au dovedit eficienta doar la copii, in toate cele trei forme de GNMP, beneficiul acestei terapii fiind redus la adulti. ^[3]

La copil se poate administra Prednison 2mg/kgcorp in schema alternanta la doua zile, per os, 1 an, cu scaderea progresiva a dozelor, pana la o doza de intretinere de 20 mg in schema alternanta, 3- 10 ani sau Prednison 2 mg/kgcorp, in schema alternanta, per os, 3 - 4 ani, cu scaderea progresiva a dozelor.^[20]

Aceasta doza de intretinere se poate continua cativa ani, in functie de severitatea bolii, raspunsul la terapie si aparitia recaderilor la reducerea sau intreruperea terapiei. ^{[3, 20]}

La adulti se poate administra 1mg/kgcorp, in schema alternanta, per os, 14- 16 saptamani, cu scaderea progresiva a dozelor pana la 20-30 mg/24 ore in schema alternanta. Aceasta doza de intretinere se poate continua cativa ani, in functie de severitatea bolii, raspunsul la terapie si aparitia recaderilor la reducerea sau intreruperea terapiei. ^{[3, 20]}

Imunosupresoarele au eficienta redusa in GNMP. Se pot utiliza:

Ciclofosfamida 2-3mg/kgcorp/zi,per os sau azathioprina 2-3mg/kgcorp/zi, per os sau chlorambucil 0,2 mg/kgcorp/zi, per os + corticosteroizi. ^{[3, 20]}

Alta schema utilizeaza Methylprednisolon 3 pulsuri de 1 g iv (in zilele 1,3,5), urmate de prednison 1mg/kgcorp per os, in schema alternanta + ciclofosfamida 2-3 mg/kgcorp/zi, per os. ^[19]

Mycofenolatul mofetil per os + corticosteroizi. ^[20]

Se mai pot utiliza Ciclosporina sau tacrolimus asociate sau nu cu corticosteroizi ^{[3, 18]}

Terapia antiagreganta si anticoagulanta aplicata mai ales la adulti, este indicata datorita posibilei implicatii a trombocitelor in patogenia GNMP.

Plasmafereza a fost recomandata in GNMP tipul II pentru eliminarea C3 NeF din serul pacientilor ^[19]

II) Tratamentul etiologic este recomandat in formele secundare de GNMP si se adreseaza bolii de fond.

III) Tratamentul simptomatic

Hipertensiunea arteriala- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II si blocantii de receptori AT2 sunt de prima intentie datorita efectului antiproteinuric si nefroprotectiv asociat.³

Dislipidemia- statinele sunt preferate datorita efectelor renoprotective si cardioprotective.

Edemele- diuretice de ansa

IV) Tratamentul complicatiilor

Infectiile- antibiotice cu spectru larg; chimioterapice.

Complicatiile tromboembolice- tratament anticoagulant. ^{[3, 10]}