Glomerulopatii ereditare

Glomerulopatii ereditare

Sindromul nefrotic congenital

Sindromul nefrotic congenital este prezent inca din primele trei luni de viata, fiind asociat cu o serie de circumstante, majoritatea fiind boli familiale. Cele mai multe din aceste afectiuni sunt refractare la tratament si au un prognostic nefavorabil.

Sindromul nefrotic infantil apare in primul an de viata si include pe langa alte cauze si glomerulonefrita cu leziuni minime.

Odata cu descoperirea nefrinei si a podocinei, doua proteine implicate in procesul de ultrafiltrare glomerulara precum si a genelor care codifica structura acestora, se deschide posibilitatea intelegerii corecte a fiziopatologiei podocitului si implicit a sindromului nefrotic congenital ^[1].

Clasificarea sindromului nefrotic congenital:

Sindromul nefrotic congenital primar:

Sindromul nefrotic finlandez (denumit dupa teritoriul cu cele mai numeroase cazuri)

Scleroza mezangiala difuza

Glomeruloscleroza focala si segmentara (GSFS)

Sindromul nefrotic congenital secundar:

Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash)

Sindromul unghie-rotula

Sindromul nefrotic congenital dobandit:

Sifilis congenital

Toxoplasmoze congenitale

Boala congenitala cu citomegalovirus

Sindromul hemolitic-uremic

Disgenezie gonadala ^[¹^]

Afectiunile de mai sus evolueaza cu proteinurie congenitala sau infantila, cu agresivitate variabila in evolutie, de la aparitia precoce in primii ani de viata a bolii cronice de rinichi si deces in lipsa tratamentului (sindromul nefrotic finlandez) pana la aparitia mai tardiva a deteriorarii functiei renale (decada a-II-a sau a-III-a de viata), in cazul glomerulosclerozei focale si segmentare.

Transmiterea poate fi autozomal dominanta (GSFS) sau autozomal recesiva (sindromul nefrotic finlandez) si de cele mai multe ori se asociaza si cu afectarea altor organe, evoluand cu pseudohermafroditism ( sindromul Drash), microcefalie, anomalii de dezvoltare somatica.

Daca se analizeaza prognosticul pe termen lung si indicatiile terapeutice se pot distinge doua categorii de pacienti : corticosensibili si corticorezistenti. Sindromul nefrotic corticosensibil are un prognostic bun, cu evolutie lenta spre BCR, in timp ce sindromul nefrotic corticorezistent evolueaza rapid spre BCR stadiul 5. ^[¹^]

Sindromul Alport

Cuprinde un grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate prin hematurie microscopica si leziuni predominant glomerulare, cu afectare a membranei bazale glomerulare, la care se pot asocia BCR, surditate si alte anomalii (trombocitopenie, hiperprolinemie, hipoparatiroidism, prezenta de anticorpi anti-tiroidieni). Triada clasica clinica este reprezentata de hematurie, surditate si anomalii oculare, aceasta nefiind prezenta la totii pacientii. In cadrul aceleiasi familii se pot intalni subiecti cu hematurie si surditate alaturi de subiecti care au doar surditate. Boala este de obicei descoperita in copilarie sau adolescenta. Barbatii fac forme mai severe de boala si sunt mai frecvent afectati decat femeile. ^[2]

In 85% din cazuri transmiterea este dominanta, X-linkata, iar boala afecteaza copii de sex masculin, gena anormala fiind mostenita de la mama. Femeile purtatoare pot fi asimptomatice sau prezinta doar hematurie izolata fara a dezvolta BCR.

Mai rar transmiterea este autozomal recesiva, caz in care sunt afectati in mod egal copii de ambele sexe, iar gena poate fi mostenita de la oricare dintre parinti. ^[3]

Defectul genetic intereseaza colagenul de tip IV, constituit din trei lanturi alfa, care la randul lor sunt de 6 tipuri, codificate de 6 gene, denumite COL4A1-COL4A6, situate pe 3 cromozomi diferiti. Lanturile A1 si A2 se gasesc pe toate membranele bazale ale organismului, iar mutatiile acestora sunt letale la embrion. Lanturile A3-A6 se gasesc doar pe unele membrane bazale, precum cele renale, cohleare si oculare.

In sindromul Alport cu transmitere dominanta legata de X, gena mutanta este COL4A5. Aceasta anomalie impiedica atat formarea lantului alfa-5, cat si incorporarea lanturilor alfa-3 si alfa-4 in structura colagenului IV, colagenul rezultat astfel este format dintr-un exces de lanturi alfa-1 si alfa-2, ceea ce ii confera o susceptibilitate crescuta la proteoliza enzimatica, de unde rezulta fragmentarea MBG si in final glomeruloscleroza. In cazurile cu transmitere autozomal recesiva sunt afectate lanturile alfa-3 si alfa-4, consecinta fiind insa aceeasi : formarea unui colagen IV anormal si a unei MBG fragile. ^[3]

Histologie

Microscopie optica (MO): In fazele initiale ale bolii glomerulii apar normali, la 10 ani de evolutie a bolii leziunile sunt prezente la aproximativ 30% din glomeruli, iar in decurs de 30 ani la aproximativ 90%. Acestea sunt nespecifice: initial hipercelularitate mezangiala, apoi glomeroloscleroza focala asociata cu infiltrate interstitiale. ^[3]

Microscopie electronica (ME): Initial subtierea uniforma a MBG, in stadiile mai avansate apare fragmentarea longitudinala a MBG, ce capata un aspect laminat, cu zone clare in interior care contin granule electonodense, la nivelul MB tubulare proximale si distale. ^[3]

Imunofluorescenta (IF): Este negativa sau ofera date nespecifice- depuneri mezangiale granulare de C3 si IgM. Pe masura ce se instaleaza scleroza segmentara, apar depozite de Ig M, C3, properdina si C4. ^[4]

Figura 9.1. Aspect in ME in sindromul Alport (subtierea MBG si prezenta

zonelor clare la nivelul MB glomerulare si tubulare). Adaptat dupa The University of Utah Eccles Health Sciences Library

Clinic

a. Manifestari renale

Boala se manifesta prin hematurie macroscopica si episoade de hematurie microscopica. Eritrocitele sunt dismorfice si pot aparea frecvent cilindrii leucocitari.^[3] Progresiv se instaleaza si proteinuria care poate avea si aspect de sindrom nefrotic (1/3 din cazuri). BCR stadiul 5 se instaleaza lent, obisnuit intre 15-35 ani, mai rar si la 50 ani. ^[3]

b. Surditatea

Este cea mai frecventa manifestare extrarenala, cu evolutie progresiva, de la o scadere minima a auzului pentru frecventele inalte pana la surditate completa. Leziunile intereseaza predominant stria vasculara si organul lui Corti.

c.Afectarea oculara

Lenticonus anterior denumeste protruzia suprafetei anterioare a lentilelor ochiului, datorata laxitatii colagenului de tip IV, care formeaza capsula lentilei anterioare. ^{[4, 5, 6]}

Diagnostic

Hematuria macroscopica la mai multi membrii ai familiei, asociata cu istoric de agregare familiala a BCR, la rudele de sex masculin, necesita biopsie cu modificari sugestive atat la pacient cat si la o ruda. Se suspecteaza sindromul Alport la orice pacient cu hematurie inexplicabila, glomerulopatie sau BCR. Surditatea este necesara dar nu suficienta pentru diagnostic. ^[4]

Tratament

Nu exista tratament specific. Se aplica masurile de intarziere a progresiei BCR, controlul HTA, restrictie proteica moderata. Transplantul renal se poate complica foarte rar cu aparitia unei GNRP cu Atc anti-MBG.^[4]

Boala Fabry

Este o afectiune X-linkata caracterizata prin deficit de alfa-galactozidaza ce determina acumulare de sfingolipide neutre (in special globotriaosylceramide) in celulele endoteliale, in podocitele renale si in celulele miocardice. Barbatii purtatori ai mutatiei exprima afectiunea, femeile pot fi asimtomatice sau prezinta cateva semne ale bolii.^[7]

Histologic

La nivelul rinichilor glicolipidele se acumuleaza in vasele de sange,in glomeruli si in celulele muschiului neted vascular si in masura mai mica, in epiteliul tubular.

M.O: depunerea lipidica in endoteliul vascular si in celulele epiteliale viscerale glomerulare. Ulterior se produce nefroscleroza.

M.E: Incluzii grupate dense in celulele glomerulare, vasculare, tubulare. ^{[4, 8]}

Clinic

Din punct de vedere clinic pot fi interesate inima, tesutul cutanat, sistemul nervos central sau periferic, ochiul, urechea interna, intestinul, rinichiul. ^[9]

Afectarea renala se caracterizeaza prin aparitia unei proteinurii moderate si evolutie spre BCR stadiul 5, de cele mai multe ori, in timpul celei de-a cincea decada de varsta. Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de concentrare a urinii. HTA se instaleaza tardiv. ^[9]

Manifestari cardiace: cardiomiopatie hipertrofica, tulburari de ritm si conducere, prolaps de valva mitrala, insuficienta mitrala , cardiopatie ischemica.

Manifestari neurologice: parestezii si dureri ale extremitatilor.

Manifestari cutanate: angiokeratoame, hipohidroza.

Manifestari oculare: opacitati corneene, cataracta, anomalii retiniene.^[10]

Diagnostic pozitiv

Biopsia de piele si PBR examinata la ME confirma dignosticul. Determinarea plasmatica a alfa-galactozidazei arata valori mult reduse sau absenta enzimei. ^[4]

Diagnosticul diferential

Include artrita cronica juvenila, sindromul Raynaud, LES, scleroza multipla.

Tratament

A fost propus in ultimii ani, tratamentul de substitutie enzimatica care arata o reducere a depozitelor tisulare de glicolipide, o incetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare a functiei renale si a hipertrofiei miocardice. Exista doua preparate de alfa-galactozidaza recombinata umana: Fabrazyme si Replagal, care se administreaza in doze de 1mg/kg, si respectiv 0,2 mg/kg, o data la doua saptamani.^[10]