CAUZALITATEA IN EPIDEMIOLOGIE

Factori implicati in cauzalitate

Factori predispozanti - pregatesc, sensibilizeaza sau creeaza o stare in care organismul tinde sa reactioneze specific. Ex.: sex, varsta, boli asociate, boli antecedente.

2. Factori favorizanti (permisivi) - faciliteaza manifestarea bolii sau invaliditatii sau, dimpotriva, pastrarea sanatatii, respectiv vindecarea. De exemplu: nutritia, habitatul si asistenta medicala.

3. Factori precipitanti (acceleratori) - sunt asociati aparitiei bolii, accidentului, raspunsului comportamental. Expunerea proxima si notabila la noxe infectioase sau neinfectioase le confera calitatea de factori necesari sI frecvent sunt usor de recunoscut.

4. Factori complementari (consolidanti) - contribuie la perpetuarea sau agravarea bolii, invaliditatii, agraveaza asadar, o boala deja constituita, sau dimpotriva, consolideaza o stare de sanatate buna preexistenta. Sunt reprezentati de expuneri repetitive sau persistente, iar calitatea lor poate fi de noxe proxime, dar nivelul expunerii nu este cel descris la factorii acceleratori.

Efectul mai multor factori implicati in cauzalitate este adesea sinergic si nu aditional. Interactiunea (modificarea efectului) survine cand asocierea dintre expunere si boala difera functie de expunerea la un alt factor. Interactiunea este o importanta proprietate a relatiei dintre doi factori implicati in determinismul unei boli. Factorii modificatori de efect trebuie cunoscu ti sI descrisi in detaliu. De exemplu, fumatul este un modificator de efect important prin asocierea la contraceptivele orale crescand riscul infarctului de miocard la femei de peste 35 de ani cu mult peste valoarea sumata a celor doi factori mentionati.

Testarea ipotezelor cauzale

Cunoasterea biologica asupra ipotezelor epidemiologice este deseori modesta, iar ipoteza cauzala se valideaza in consecinte vagi si greu de testat. De exemplu, exercitiul fizic si bolile cardiovasculare reprezinta o situatie in care epidemiologii accepta ipoteza nula, adica expunerea nu se leaga cauzal de boala. In consecinta, orice observatie epidemiologica de asociere permite respingerea ipotezei nule, cu conditia ca factorii de distorsiune sa fie absenti.

Daca relatia cauzala este suficient de specifica, observatia epidemiologica testeaza ipotezele alternative, adica exista asociere cauzala intre expunere si efect, alegand intre ipotezele emise. De exemplu, sindromul de soc toxic asociat menstruatiei s-a demonstrat pornind de la ipotezele:

- substanta chimica existenta in tampon astfel incat uzul tampoanelor determina direct boala sI

- tamponul este mediu de cultura pentru stafilococii endogeni producatori de toxina.

Ambele ipoteze explicau sindromul de soc toxic menstrual, dar predictia bolii era cu totul diferita; pentru prima ipoteza, schimbarea frecventa a tampoanelor crestea expunerea la toxicul din tampoane si riscul aparitiei bolii, in timp ce pentru a doua ipoteza schimbarea frecventa a tampoanelor reducea sansa producerii de toxina stafilococica, adica aparitia bolii. Teoria toxicului chimic a fost respinsa pentru ca cercetarea epidemiologica a demonstrat ca schimbarea tampoanelor la intervale mari se asociaza cu sindromul de soc toxic.

Relatia cauza - efect

1. Abordarea prin stabilirea mecanismului patogenezic a bolii

Elucidarea mecanismului patogenezic al bolilor are o valoare exceptionala in cunoasterea medicala. Cauza determina un efect fie direct si deseori specific (factori cauzali), fie putin specific (factori de risc - de mediu, genetici sau comportamentali). Necunoasterea factorilor implicati in cauzalitate inseamna ca mecanismul bolii este insuficient cunoscut dar acesta nu exclude masuri eficiente de profilaxie si control. De exemplu, profilaxia hepatitei B si a consecintelor ei prin vaccinare are un impact populational semnificativ in ciuda cunoasterii incomplete a patogenezei bolii hepatice acute si cronice.

Interactiunea cauzelor multiple face elucidarea cauzei dificila (participa mai multi factori), dar impactul asupra sanatatii individuale si populationale poate fi marcat prin schimbarea unui singur factor implicat, asa cum s-a demonstrat prin reducerea fumatului in boala coronariana si cancerul pulmonar.

2. Abordarea prin studii pe indivizi

In medicina clinica este greu de demonstrat relatia cauzala dincolo de orice indoiala, se poate creste insa convingerea intr-o anumita relatie cauzala pe baza evidentelor empirice pana la punctul in care cauza este stabilita si invers, evidenta impotriva unei cauze poate fi urmarita pana cand relatia cauza efect devine neplauzibila. Principiile sunt adevarate pentru aplicatiile clinice ale examinarilor de laborator cu valoare certa.

Desi cele mai sigure sunt observatiile facute in laborator, in conditii controlate, mecanismul patogenezic stabilit astfel nu se potriveste cu ceea ce se intampla in conditii reale, deoarece mecanismul studiat in laborator este dominant si minimalizeaza interventia altor mecanisme necunoscute si neincluse in protocolul de studiu. Relatia cauzala trebuie apreciata la om in conditii reale sau ideale si se cere a fi abordata in cat mai multe modalitati posibile.

3. Abordarea prin studii populationale

In studiile epidemiologice ecologice (corelationale) aprecierea expunerii se face numai la nivel de grup, nu si individual (eroarea ecologica - nu exista corelatie la nivel individual, ci numai la nivel de grup), ceea ce reprezinta una din limitele acestui tip de studiu in testarea ipotezei cauzale emise. La aceasta se adauga participarea factorilor de confuzie, adica a unor explicatii alternative pentru efectul atribuit in intregime expunerii in cauza. Totusi, studiile ecologice, simple si sugestive, reprezinta o baza incitanta de generare a ipotezei cauzale (consumurile nationale de tigarete si ratele de cancer pulmonar evaluate tot la nivel national). Seriile temporale sunt studii epidemiologice populationale transversale care se executa la mai mult de doua momente si permit o mai buna sustinere a relatiei cauzale, deoarece masurand efectul in mai multe momente inainte si dupa interventia cauzei, se poate aprecia ca exista relatie cauza-efect daca efectul se modifica in sensul asteptat (de exemplu scoaterea de pe piata a tampoanelor superabsorbante s-a asociat cu reducerea sindromului de soc toxic stafilococic menstrual si la fel aparitia bolii a urmat introducerii variabile in timp, in diverse state americane a acestor tampoane). Un alt exemplu vine din introducerea unei atitudini profilactice.

Cauza se introduce in diferite grupuri, la anumite repere temporale (de exemplu stabilirea eficacitatii screening-ului Papanicolau la femei din diverse grupe de varsta introdus la momente precizate temporal), urmata de masurarea efectului in aceeasi secventa temporala pentru a stabili daca efectul apare in aceeasi secventa temporala cu cauza. Daca efectul apare regulat consecutiv cauzei, exista o evidenta puternica a relatiei cauza-efect fiind putin probabila o participare a unui factor neluat in seama care sa intervina cu aceeasi ritmicitate ca si cauza (reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin a urmat regulat dupa introducerea screening-ului Papanicolau). Concluzia a fost ca screeningul reduce mortalitatea prin cancer uterin.

4. Abordata prin asocierea cauza-efect

Asocierea este obligatorie pentru a defini relatia cauza X - efect Y, deoarece nu orice relatie poate fi considerata cauzala. Pentru a avea incredere in asocierea considerata cauzala sunt necesare: evaluarea erorilor sistematice, a intamplarii, a factorilor de confuzie si ierarhizarea tipului de studiu epidemiologic utilizat pentru stabilirea relatiei cauza-efect. Cele mai valoroase dovezi vin din partea studiilor experimentale, trialul clinic randomizat, urmate de studiile de cohorta si cele caz-martor. Studiile observationale nu sunt cu necesitate "mai slabe" decat cele experimentale. Diferenta cea mai importanta intre un studiu observational bine condus si unul experimental este constituirea grupelor de comparat conform unei intentii din partea experimentatorului (in cazul trialului randomizat) (Hill, 1953).

Ghidul de cauzalitate al lui Doll si Hill

Sir Rihhard Doll (stanga) si Austin Graham Hill (dreapta)

Extras din articolul publicat de R. Doll in BMJ in 1950

Desi nu exista un set de criterii suficiente pentru cauzalitate, lista emisa de epidemiologul Sir Austin Graham Hill care include criteriile de cauzalitate a devenit un adevarat ghid in acest dificil domeniu. Numele lui Sir Richard Doll este mereu asociat, caci studiul asupra fumatului si cancerul pulmonar condus de el este considerat de referinta. Nici unul dintre criterii luat singular nu este absolut, dar ca set de criterii este posibila afirmatia ca relatia cauzala estimata este probabila.

Rata de deces prin cancer pulmonar si rata consumului de tutun si tigarete (Doll R., Smocking and carcinoma of the lung, BMJ, 1950, 9:739-40)

1. Relatia temporala

Cauza trebuie sa preceada efectul. Relatia temporala se poate aprecia cel mai bine in trialuri clinice randomizate si studii de cohorta prospective. Poate fi evaluata si in studii ecologice longitudinale (epidemia de decese prin boli respiratorii si cardiace la varstnici rezidenti in Londra - decembrie 1952 - dupa expunerea la fum si ceata). Este mai modesta evaluarea relatiei temporale in studiile care apreciaza simultan cauza si efectul (studii de prevalenta sau unele studii caz-martor).

F         saracia incriminata ca factor de risc pentru schizofrenie in studiile de prevalenta, caci schizofrenii pot fi saraci din cauza reticentei angajatorilor si a dificultatii de a avea o activitate constanta,

F         estrogenii exogeni asociati cu cancerul endometrial in studiile cazmartor (estrogenii exogeni determina cancer endometrial care apoi este descoperit datorita sangerarii uterine din menopauza instalata versus estrogenii exogeni se utilizeaza pentru tratamentul sangerarilor uterine din menopauza care pot fi determinate de cancer endometrial), De fapt, estrogenii exogeni reprezinta un factor de risc pentru cancerul endometrial, dar exemplul de mai sus demonstreaza cat de dificila poate fi interpretarea relatiei temporale in studiile caz-martor.

Intervalul dintre expunere si efect, precum si nivelul expunerii, ambele implicand cunoasterea mecanismului patogenetic, respectiv cunoasterea fazei de latenta sau incubatie (in bolile infectioase), sunt importante in sustinerea sau respingerea asocierii cauzale. Un traumatism mamar minor exclude relatia cauzala cu tumora mamara maligna aparuta la locul traumatismului in cateva zile sau o hepatita acuta virala care apare la 14 zile post-transfuzional nu poate fi determinata de virusul hepatitei B caci incubatia minima este de 45 de zile.

2. Puterea asocierii

Este evaluata prin riscul relativ (RR sau OR) si cu cat este mai puternica asocierea, cu atat este mai probabila relatia de cauzalitate. Un RR mare asa cum este cel din cancerul pulmonar la fumatori (RR = 4 - 14) sau cel din carcinomul hepatic primar la infectatii cu virusul hepatitei B (RR = 60 - 300) sustin relatia cauzala, in timp ce, fumatul este asociat modest cu cancerul de vezica urinara (RR = 1,1 - 1,6). Asocierile cauzale slabe pot fi explicate alternativ prin interventia unor erori sistematice cu mai multa probabilitate decat cele puternice. Aceasta explicatie este rezonabila dar pe de alta parte, asocierile slabe nu exclud cauzalitatea. Cel mai obisnuit exemplu este cel al fumatului si bolile cardiovasculare (RR < 2). Explicatiile sunt mai multe dar una dintre ele este ca marea frecventa a bolii cardiovasculare face ca orice raport de masurare a efectului sa fie mic in comparatie cu bolile rare. Asocierea cauzala puternica permite eliminarea ipotezei ca asocierea este in intregime datorata unui factor de confuzie slab si neluat in considerare sau altor surse de erori sistematice, de asemenea modeste.

3. Relatia doza-efect sau gradientul biologic

Relatia doza-efect sau gradientul biologic se refera la relatia monotona doza - efect.Daca este prezent, gradientul biologic sustine relatia cauzala, iar asocierea cu un RR mare sunt o buna evidenta a relatiei cauza-efect. Relatia doza-efect nu exclude participarea factorilor de confuzie care, in fapt, pot induce si ei un asemenea gradient. Relatiile de tip litera "J" sunt dificil de interpretat si exemplul clasic al alcoolului si a bolilor cardio-vasculare pare sa tina mai mult de dificultatile de apreciere a pragului consumator moderat / crescut, in prezenta atator tipuri de bauturi alcoolice cu variate concentratii de alcool.

Relatia doza-efect (expunere-risc)

4. Reversibilitatea.

Un factor este mai probabil cauzal daca dupa indepartarea lui scade incidenta bolii. De exemplu, daca se abandoneaza fumatul, scade si riscul de cancer pulmonar sau de boala coronariana. Nu se exclude participarea factorilor de confuzie. Daca datele privind expunerile sunt disponibile pot sustine relatia cauzala (de exemplu, eozinofilia mialgica aparuta epidemic in 1989 in SUA asociata unor preparate cu continut de L - triptofan a scazut dramatic dupa scoaterea de pe piata, la nivel national, a preparatelor respective). Exista insa situatii in care procesul patogenezic este ireversibil dupa initierea lui chiar daca expunerea dispare in timp. Emfizemul nu dispare dupa abandonul fumatului dar progresia bolii este incetinita.

5. Concordanta.

Mai multe studii efectuate in diverse locuri si grupuri de indivizi, toate demonstrand aceeasi concluzie, sustin relatia cauzala caci este putin probabil ca aceeasi factori de confuzie si erori sistematice sa survina la fel. Diverse tipuri de design cu aceeasi concluzie sustin relatia cauzala. Rezultatele discordante intre mai multe studii nu exclud validitatea unui singur studiu de calitate. Lipsa de concordanta intre diverse populatii poate reflecta absenta asocierii sau diferente notabile in prevalenta altor factori cauzali (Toxoplasma gondii si encefalita la persoane cu deficite imune).

6. Plauzibilitatea biologica

Asigura greutate in aprecierea cauzalitatii daca plauzibilitatea biologica a relatiei cauza-efect este concordanta cu cunostintele asupra mecanismului bolii la un moment dat. Mecanismul febrei puerperale in zilele lui Meigs era lipsit de plauzibilitate. Plauzibilitatea este deseori expresia unor convingeri preexistente fara a fi bazata pe logica sau date precise. Plauzibilitatea prezenta sustine relatia cauza-efect iar absenta ei, cand relatia cauzala pare evidenta, poate reflecta limitele cunoasterii. Teoria bayesiana in inferenta cauzala incearca sa solutioneze problema prin cuantificarea, pe o scala a probabilitatilor (de la 0 la 1), a sigurantei in vechile certitudini ca si in noua ipoteza. Aceasta cuantificare etaleaza dogmatismul si deschiderea analistului intr-o modalitate publica cu valori de certitudine apropiate de 1 sau de 0 demonstrand incercarea serioasa a acestuia de a fi pentru sau impotriva ipotezei.

7. Specificitatea

Acest criteriu cere ca o cauza sa fie specifica unui tablou clinic. Valabil doar in unele boli infectioase (cele declansate de patogenii certi cum este tetanosul) sau metabolice (guta), este lipsit de semnifica tie in relatia cauza unica - efecte multiple, cel mai bun exemplu fiind fumatul implicat in 25 de boli. Specificitatea nu confera validitate aprecierilor cauzale orientand eronat sau cel putin inutil.

8. Analogia

Relatia cauza-efect este sustinuta de asocieri cauzale clar definite, analoge cu cea luata in considerare. Adica, daca virusul rujeolic induce panencefalita sclerozanta subacuta si prionii pot induce boala Kreutzfeld-Jacob si alte encefalopatii degenerative. In esenta, analogia permite elaborarea de ipoteze noi; absenta analogiei reflecta lipsa imaginatiei sau a experientei si nu falsitatea ipotezei.

9. Interpretarea dovezilor de cauzalitate

Interpretarea dovezilor de cauzalitate depinde de tipul de studiu epidemiologic. Cele mai valoroase sunt trialurile clinice randomizate respectand randomizarea de tip "orb" ("blind"), pe un numar suficient de mare de indivizi, urmariti cu aceleasi metode de masurare a evenimentelor de interes si analizati adecvat. Sunt considerate cele mai valoroase pentru ca raspund criteriului specificitatii, cauza unica (atitudine profilactica sau terapeutica) evaluata printr-un un efect principal. Investigatorii urmaresc sa mentina comparabilitatea celor doua grupuri dupa randomizare in toata perioada studiului. Studiile de cohorta prospectiva confera cel mai bun design pentru un studiu observational reusind sa minimalizeze cele mai grave surse de distorsiune asa cum sunt erorile sistematice de masurare, selectie si factorii de confuzie. Mai putin valoroase sunt considerate studiile caz - martor supuse numeroaselor erori sistematice.

In concluzie, aprecierea cauzalitatii nu poate atinge siguranta deductiilor logice, fapt acceptat de filozofi si epidemiologi, incluzandu-l pe Hill. Desi termenul de criterii ar trebui sa conduca la un scor definitoriu, setul de criterii ramane un ghid orientativ in dificila sarcina a evaluarii cauzalitatii in medicina.