HORMONI - Clasificarea hormonilor

HORMONI

Definitia hormonilor ( etimologic "a pune in miscare

Definitia clasica (Starling si Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celula sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat in sange si transportat prin sistemul circulator la o celula tinta, care raspunde printr-o modificare a functiei sale

ORICE TIP DE TESUT PRODUCE SI SECRETA SUBSTANTE CARE POT INFLUENTA FUNCTIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, tesutul adipos

Definitia moderna: Compus chimic elaborat si secretat de o celula care afecteaza activitatea altei celule

Sistemul nervos versus sistemul endocrin

Comunicarea neuronala se face numai la distante mici

Comunicarea hormonala se paote face si la distanta, intre celula secretoare si celula tinta putind sa nu existe vreo relatie structurala

Sistemul nervos este responsabil mai ales pentru reglarea pe termen scurt a situatiilor de criza, managementul urgentelor (milisecunde)

Sistemul endocrin este responsabil mai ales pentru reglarea metabolica pe termen lung (secunde, ore)

Asemanari

- ambele sisteme opereaza cu ajutorul moleculelor semnal

- unele molecule semnal sunt comune atat sistemului nervos, cit si sstemului endocrin

- mecanismele de transductie a semnaleleor extracelulare - nervoase sau hormonale- sunt comune

- se influenteaza reciproc (direct sau indirect)

- creierul produce hormoni peptidici (v. neuroendocrinologia)

Sistemul endocrin versus sistemul imun

Sistemul endocrin si sistemul imun sunt strins impletite

Ex. cortizolul este un imunodepresor puternic

Citokinele si intreleukinele au un efect puternic pe functiile glandelor endocrine

Bolile endocrine autoimune (DZ tip I, tiroidita autoimuna) sunt cauzate de dereglarea mecanismelor de toleranta si supraveghere imuna

Clasificarea hormonilor

Dupa sediul sintezei si actiunii

Hormoni endocrini- ajung de la celula producatoare la celula tinta prin singe

Hormoni paracrini- actioneaza pe celule invecinate celulei tinta fara a ajunge in circulatia sangvina

Hormoni autocrini- secretati de o celula in spatiul extracelular si actioneaza ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare si celula tinta sunt identice)

OBS. Un hormon poate actiona endocrin fata de un tesut si paracrin fata de altul ex. Somatostatina

Dupa natura chimica

1) derivati din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni si Trp- melatonina)

2) peptide si proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivati dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivati vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivati din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

Dupa solubilitate

1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2)hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili

Organizarea ierarhica a sistemului endocrin

Trei nivele

Hipotalamusul hipofiza glande endocrine periferice organe tinta

Reglarea secretiei endocrine

Bioritmuri: ex. secretie maxima de cortizol inainte de trezire, privarea de somn produce o usoara rezistenta la insulina si HTA

Reglarea nervoasa- transductori neuroendocrini - transfoma infomatia nervoasa in mesaj hormonal

Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

Reglarea de tip feed back are la baza organizarea ierarhica a sistemului endocrin

Mecanismul de actiune al hormonilor hidrosolubili

Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni

- AGONIST-compus care se leaga de R si declaseaza un raspuns hormonal

- ANTAGONIST- compus care se leaga de R dar nu declaseaza un raspuns hormonal (blocheaza R)

Familii de receptori de membrana

Receptori cuplati cu proteinele G

Receptori cuplati cu canale ionice

Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatica intrinseca)

Receptori serin kinazici

Receptori pentru citokine cuplati cu kinaze (activitate enzimatica extrinseca)

Familia receptorilor cuplati cu proteinele G

7 domenii transmembranare -helix

Domeniul extracelular reprezinta zona majora de legare pentru hh. mari

Domeniile intramembranare: "buzunar hidrofob"- zona de legare pentru hh. mici

Legarea hormonului produce modificari conformationale ale R, care vor fi transmise in zona intracelulara care prezinta un situs de cuplare cu proteina G si ulterior unui sistem efector

Proteinele G

Leaga nucleotide guaninice (GTP, GDP)

Localizare: partea citosolica a mb

Tipuri:

Gs- stimuleaza adenilat ciclaza (AC)

Gi- inhiba adenilat ciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II)

Gq- stimuleaza fosfolipaza C (PLC)

Gt (transducina)- activeaza GMPc-fosfodiesteraza

Alcatuire: complex heterotrimer

Subunitatea : leaga GTP/GDP

Subunitatea : inhiba activitatea subunitatii

Formele proteinei G

Proteina G are doua forme:

Forma activa ( -GTP):

- leaga GTP si este disociata de (prezinta activitate GTP-hidrolazica- autocatalitica)

Forma inactiva ( -GDP):

- Heterotrimerul leaga GDP

SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZI

Mesagerii secunzi- poarta informatia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei si modifica activitatea unor proteine intracelulare

Tipuri:

Sistemul adenilat ciclazei

Sistemul guanilat ciclazei

Sistemul fosfolipazei C

Sistemul tirozin kinazei

Sistemul adenilat ciclazei (Sistemul mesagerial secund tip A)

Alcatuire: R, Prot G, AC, protein kinaza AMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza

Mesager secund: AMPc

Adenilat ciclaza:

enzima integral membranara

Activata de Gs si inhibata de Gi

Catalizeaza reactia: ATP AMPc

Fosfodiesteraza:

Enzima citoplasmatica

Activata de Ca2+, insulina, si inhibata de metilxantine (cofeina, teofilina), hh. tiroidieni, steroizi

Catalizeaza reactia: AMPc AMP

SISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI - AMPc activeaza PKA (sau se leaga de un HRE de pe ADN)

Protein Kinaza A (AMPc dep)

Tetramer R2C2 inactiv

Legarea AMPc la R produce disocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subunitati catalitice active:

R2C2 + 4AMPc

2C + 2 R(AMPc)2

Catalizeaza fosforilari ale Ser Thr din proteine

STINGEREA MESAJULUI HORMONAL IN SISTEMUL ADENILAT CICLAZEI

PKA fosforileaza R si ii inactiveaza

Fosfodiesteraza scade conc. intracelulara de AMPc

Fosfoprotein fosfatazele defosforileaza Ser si Thr din proteine

Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C)

Alcatuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza

Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) si diacilglicerolul (DAG)

Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoide

Fosfolipaza C (PLC):

enzima membranara

Activata de Gq

Catalizeaza reactia: PIP2 IP3 + DAG

( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar)

SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C

IP3 e hidrosolubil, difuzeaza in citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determina eliberarea Ca2+ din RE in citoplasma.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M

[Ca2+] extracelular: 10-3M

Calmodulina

- proteina 148 aa, ubicuitara

Fixeaza 4 Ca2+/molecula

Complexul Ca2+CAM activeaza PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+ din mb.

Sistemul guanilat ciclazei

Alcatuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza

Mesager secund: GMPc

Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO

Guanilat ciclaza:

2 izoforme: membranara (pt FAN), citoplasmatica (pt NO)

Catalizeaza reactia: GTP GMPc

Sistemul tirozin kinazei

Alcatuire: R cu activitate enzimatica intrinseca

4 clase de receptori

Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de crestere (cu specificitate tisulara redusa -insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu specificitate tisulara crescuta- NGF, eritropoetina, limfokine )

Receptorul insulinei

Alcatuire: 2 subunitati si 2 subunitati unite prin S-S; insulina se leaga la

Mecanism: legarea insulinei la R

modificare conformationala cu activarea Tyr kinazei

autofosforilare

fosforilarea de catre a altor proteine intracelulare

RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)

Domeniile carboxiterminale mediaza controlul transcriptiei

Mecanismul de actiune al hh. Steroizi

Receptori intracelulari cu 2 situsuri

Pt H- legare necovalenta

Pt o portiune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys)Consta in 2 domenii Zn finger (bog.in Cys, His)

Recptorul steroidic este complexat in citoplasma cu alte proteine, ex. HSP care mascheaza sarcinile + din situsul de legare al ADN . Inainte de translocare, HSP disociaza si expune situsul de legare la ADN.

Mecanismul de actiune al hh. Tiroidieni

-la nivel nuclear (activeaza transcriptie gene: ATP-aza Na+/K+ si GH)
- la nivel mitocondrial ( activeaza respiratia mitocondriala)
- la nivel membranar ( activeaza patrundere aa hidrofobi)

Functiile hormonilor

Cresterea

Mentinerea homeostaziei

Reproducerea

Contractia