IMUNITATEA ANTIGREFA

IMUNITATEA ANTIGREFA

In functie de relatiile de inrudire genetica dintre receptorii si donatorii de grefe putem deosebi urmatoarele categorii:

Ø      autogrefa (transplantul autolog): tesutul grefat provine de la individul care va primi grefa (ex. autogrefa de piele la marii arsi cu solutii de continuitate intinse ale tegumentelor;

Ø      izogrefa (transplantul singenic): receptorul si donatorul sunt identici din punct de vedere genetic- gemeni univitelini, animale experimentale de rase pure;

Ø      allogrefa (homogrefa sau transplantul allogenic): receptorul si donatorul apartin aceleeasi specii, dar sunt neidentici din punct de vedere genetic - situatia obisnuita a grefelor realizate la om.

Ø      xenogrefa (heterogrefa): cei doi parteneri provin din specii diferite.

Mecanismele acceptarii sau respingerii unei grefe au o baza genetica, demonstrata de SNELL in anii '30 prin incrucisarea pe mai multe generatii a unor soareci de rasa pura. Concluziile lui SNELL sunt considerate adevarate legi ale geneticii raspunsului antigrefa. (Fig.50)

Fig. 50 Legile lui Snell

izogrefele nu sunt respinse;

allogrefele sunt totdeauna respinse;

hibrizii F1 tolereaza grefele provenite de la oricare dintre cei doi parinti. Parintii nu tolereaza grefele de la descendentii lor de prima generatie (hibrizii F1);

grefa provenita de la un animal A transplantata la un hibrid F2 (descendent de a 2-a generatie F1 x F1) sau de la un animal rezultat din incrucisare 'inversa' F1 (A x B)+ B prinde doar intr-un numar mic de cazuri;

grefa provenita de la animale F2 si de la indivizi produsi prin incrucisarea inversa este acceptata de receptori F1.

Concluzia generala: genele care controleaza transplantarea tesuturilor se transmit de la o generatie la alta dupa legile mendeliene, ca gene autosomale-codominante.

Destinul unei grefe depinde de diferentele de compatibilitate dintre cei doi parteneri: respingerea este provocata de o reactie imunologica (specifica) a gazdei impotriva antigenelor grefonului pe care le recunoaste ca non-self. Reactia de respingere rezulta din impletirea unor mecanisme celulare si umorale asa cum argumenteaza urmatoarele observatii:

Ø      soarecii nuzi si soarecii timectomizati neonatal sunt incapabili sa respinga allogrefele;

Ø      restaurarea soarecilor timectomizati aduce dupa sine redobandirea capacitatii de respingere;

Ø      60% din celulele de reactie ale gazdei, care infiltreaza un grefon ( de ex. un rinichi) sunt limfocite T activate;

Ø      capacitatea de respingere a unui tesut allogen poate fi transmisa, de la un soarece presensibilizat (printr-o expunere prealabila la tesutul respectiv) la un soarece sanatos, cu ajutorul limfocitelor primului. Aceasta transmitere este specifica;

Ø      cocultivarea a doua populatii de limfocite allogenice una provenita de la un animal A si cealalta de la un animal B, duce dupa aproximativ 5-6 zile, la transformarea blastica si la proliferare. Aceasta inducere de blastogeneza este reciproca (mutuala). Iradierea poate suprima capacitatea de proliferare a oricarei din aceste doua populatii. Prin acest procedeu celulele tratate raman vii dar nereactive, devenind doar niste carausi inerti de antigene. Populatia partenera, indemna, va prolifera. Acest model de reactie in vivo a fost denumit 'reactie limfocitara mixta' (unidirectionala) (RLM). Majoritatea celulelor proliferante sunt LfT CD4⁺ producatoare de IL2. Prelungirea cocultivarii duce in final la citoliza directa mediata celular (CML= cell mediated lympholysis). CML este indeplinita de LfTcit. specifice, care se diferentiaza in urma semnalelor helper emise in cursul etapei blastogenice. RLM este incitata de diferentele dintre produsele regiunii CMH D care sunt exprimate pe suprafata celor doua populatii de limfocite. Recunoasterea acestor diferente CMH D. reprezinta semnalul de activare a celulelor citotoxice efectoare din CML. Acestea vor ucide celulele-tinta pe baza recunoasterii Atg.CMH de clasa I exprimate pe suprafata acestora. RLM si CML apar ca reproducerea in vivo a fenomenului de respingere a grefelor.

Ø      daca un animal va primi o grefa ( de ex. de piele) de la un animal A, el va distruge grefonul dupa o latenta de aproximativ 12 zile. In primele zile grefonul evolueaza normal si se vascularizeaza. In perioada de rejectie grefonul se incarca cu un puternic infiltrat limfo-plasmocitar, iar vasele apar obstruate cu trombi trombocitari si depuneri de fibrina. Repetarea experientei dupa catava vreme duce la eliminarea mai rapida a fragmentului de piele, iar a 3-a, a 4-a sau a 5-a grefare va fi rejectata din ce in ce mai repede, ajungand pana acolo incat grefonul se va necroza si va fi eliminat inainte sa apuce sa se vascularizeze (grefa 'alba' sau rejectia supraacuta). In acest experiment animalul receptor sufera imunizari succesive in urma carora apar Atc. specifici de tip citotoxic care, fixandu-se pe celulele endoteliului vaselor grefonului impreuna cu C', vor determina endarterita evocata mai sus.

Complexitatea raspunsurilor declansate dupa transplantare este legata de structura organului grefat:

Ø      in cazul grefelor de organe vasculare reactia de respingere este unilaterala: este o 'reactie a gazdei contra grefei';

Ø      in cazul allotransplantului de maduva osoasa (MO) respingerea este bilaterala si simultana: o reactie a gazdei contra grefei dublata de o reactie a grefei contra gazdei (GVH= graft versus host). Allo-transplantul de MO contine atat celulele hematopoietice cat si celulele limfoide imunologic competente. Acestea din urma se sensibilizeaza impotriva celulelor receptorului.

Reactia gazdei contra grefei poate fi disociata in doua faze:

Ø      inducerea (sensibilizarea);

Ø      destructia (respingerea)

Fig. 51 Mecanismele efectoare ale respingerii unei grefe