INFECTIA BACTERIANA PERINATALA

INFECTIA BACTERIANA PERINATALA

Epidemiologie.

In timpul sarcinii si pana la ruptura membranelor amniotice, mediul intrauterin care inconjoara fatul este steril. in timpul delivrentei si imediat postnatal nou nascutul vine in contact cu o multitudine de microorganisme si, curand dupa nastere, are Ioc colonizarea tegumentelor, a tractului gastrointestinal si respirator al nou nascutului. Aceasta "evolutie' se petrece de obicei fara incidente si numai unii nou nascuti dezvolta stari de boala.

Colonizarea postnatala are loc in urmatorul ritm: in prima zi. intre a 3-a si a 5-a zi. Infectiile nozocomiale transmise prin mana personalului si manevrele agresive de reanimare neonatala se constituie ca cele mai importante cai de contaminare "orizontala'.

Trebuie facuta distinctie intre notiunea de nou nascut contaminat si cea de nou nascut infectat. Nou nascutul contaminat (colonizat) se caracterizeaza prin culturi bacteriologice pozitive prelevate din axul aerodigcsiiv (culturi nazale, faringiene. coprocultura. culturi tegunienlare), fara semne clinice de boala. Nou nascutul infectat prezinta manifestari clinice, culturi centrale pozitive (hcmocultura, urocultura, cultura LCR) asociate cu un sindrom inflamator biologic (cresterea numarului absolut al leucocitelor. al polimorfonuclearelor. cu

devierea la stanga a formulei leucocilare, trombocilopenie, cresterea valorilor proteinei C reactive, VSH, fibrinogen). Culturile bacteriene pozitive (chiar centrale), in absenta unui sindrom inflamator, ridica suspiciunea unei posibile suprainfectari in momentul recoltarii. In ciuda numeroaselor date noi referitoare la infectiile bacteriene neonatale precum si a arsenalului impresionant de antibiotice de care dispunem, sepsis-ul neonatal si meningita nou nascutului continua sa reprezinte principala cauza de morbiditate si mortalitate ale acestui segment al populatiei infantile. Supravietuitorii meningitelor supurate pot avea importante sechele neurologice. In centre bine utilate din tarile dezvoltate, incidenta sepsis-ului neonatal este raportata Ia l dintre nou nascuti, dar intr-un climat de austeritate economica, procentul pare a fi mai ridicat.

Factorii de risc pentru infectia bacteriana neonatala precoce pot fi identificati la mama si fat. Dintre factorii materni, ruptura prematura a membranelor amniotice (RPM) este considerat cel mai semnificativ. In urma cu cateva decenii, RPM se considera ca fiind sinonima cu corioamniotita si se recomanda Fara intarziere declansarea travaliului, chiar cu riscul subinteles al unei nasteri premature. Cunostintele recente si eficacitatea masurilor profilactice (antibioterapie, corticoterapie, medicamente tocolitice) permit aprecierea cu discernamant a riscului unei nasteri premature fata de cel de a preveni corect infectia si a prelungi gestatia. RPM creste riscul de corioamniotita cu streptococ hcmolitic tip B (GBS) la pentru o gestatie < 37 saptamani. Riscul infectarii nou nascutului creste de circa ori daca RPM este mai veche de de ore si mama are ITU cu GBS. a devenit febrila in cursul travaliului sau are culturi vaginale pozitive pentru GBS (exista metode rapide de diagnostic antepartum a infectiei cu GBS-testul OIA si Strep B OIA). Se conteaza pe faptul ca dintre femei au infectie vaginala masiva cu GBS. Exista o relatie stransa intre gradul de colonizare a mamei si riscul de infectie la nou nascut. Copiii colonizati la sedii multiple au risc crescut sa dezvolte infectie invaziva.

Cea mai obisnuita metoda profilactica este administrarea de penicilina mamei, iar clindamicina s-a deovedit la fel de eficienta in realizarea acestei profilaxii (chimio-profilaxie intrapartum

Dintre factorii fetali, unul dintre factorii de risc pentru sepsis este greutatea mica la nastere. Sepsis-ul este de ori mai frecvent la categoria de greutate g. in comparatie cu categoria de greutate g si este de ori mai frecvent la prematurii < 1000 g in comparatie cu copiii > 2500 g. Daca cei factori de risc (greutatea foarte mica la nastere, RPM > 18 ore si mama febrila in cursul travaliului) se combina, riscul de sepsis neonatal prin transmitere materno-fetala a infectiei devine maxim, in cazul sepsis-ului nozocomial, reanimarea agresiva, procedurile invazive, respiratia asistata mecanic, cateterele venoase centrale, hiperalimentatia, durata lunga de recuperare nutritionala sunt tot atatia factori de risc pentu infectia bacteriana in maternitate, mai ales la prematuri.

Etiologic.

Germenii cauzali cei mai intalniti in SUA sunt streptococul hemolitic de grup B, Escherichia Coli si Listeria monocytogenes daca ne referim Ia sepsiul cu debut precoce (primele zile de viata), situatie in ca este suspectata transmiterea materno-fetala a infectii. Pentru sepsis-ul cu debut tardiv (> 7 zile), germenii cei mai intalniti sunt Stafilococcus aures Enterobacteriaceae si stafilococii coagulazo-negalivi, ultimii prezenti in mod caracteristic in sectiile de prematuri. Rezistentii anlibintice a florei selectionate de spital care determina infectiile nozocomiale (sepsis cu debut tardiv) este notorie.

Infectia cu streptococ hemolitic grup B. cunoscut in literatura internationala ca GBS (group B streptococical infection) este cea mai frecventa etiologie a sepsisului neonatal cu debut precoce (primele 24-48 ore Exista si o forma clinica cu debut tardiv (varsta medie zile). RPM, mama febrila in cursul travaliului, nasterea prematura si, mai ales. bacteriuria materna dovedita GBS constituie factori de risc pentru sepsis precoce neonatal. Antibioterapia intrapartum este recomand daca acesti factori de risc se cumuleaza. Germenii care produc meningita cu debut precoce sunt din tipul 3 capsular. Aceasta flora contamineaza vaginul a dintre parturiente. Nou nascutul se infecteaza inghitind secretiile vaginale. Cele mai frecvente manifestari sunt septicemia meningita si pneumonia cu GBS greu de distins de RDS. Diagnosticul etiologic se sustine prin izolarea germenului din culturi din LCR, sange sau lichid pleural. Formele de infectii tardive cu GBS au toate caracterele infectiilor nozocomiale.

Listeria monocytogenes poate infecta nou nascun cu o incidenta de nasteri. Ca si in infectia cu GBS, exista o forma clinica cu debut precoce si alta cu debut tardiv. Desi este recunoscuta a afecta organisme cu apararea imuna compromisa, acest deficit nu poate fi demonstrat in toate cazurile de infectie. Tropismul particular al Listeriei monocytogenes pentru placenta este bine cunoscut si explica unele cazuri de avort si nasterea de feti morti.

Dintre infectiile transmise vertical, se mai pot cita cel produse de Haemophilus influenzae netipabil, enterocoul Citrobacter diversus.

Infectiile nozocomiale neonatale se caracteriza printr-un interval liber de circa zile. Ele constituie realitate a multor sectii de nou nascuti din tara noastra afecteaza in special prematurii si nou nascutii care fost supusi unei reanimari agresive perinatale (intubatia, cateterizarea venei ombilicale); se mai datoresc aglomcratiei, neglijentei personalului. Transmiterea orizontal a infectiei are loc in conditii de igiena precara, prin mainile personalului si echipament (catetere, sondei de intubatie. mai putin biberoane, tetine, scutece), conditii in care isi exercita efectul nefast in conditii de austeritate

economica si scadere a vigilentei in aplicarea masurilor antiepidemice.

Stafilococul auriu, cu suse meticilino-rezistente, ca si stafilococii coagulazo-negativi meticilino-rezistenti constituie flora gram pozitiva cea mai intalnita. Cel mai reprezentativ germene din grupa stafilococilor coagulazo-negativi este Stqfilococcus epidermidis. Au fost necesare observatii minutioase pentru a interpreta adecvat hemocultura pozitiva pentru stafilococ coagulazo-negativ, si anume ca infectie adevarata si nu ca germene de contaminare in sectiile de terapie intensiva pentru prematuri. Aparatura sofisticata de reanimare neonatala pentru sustinerea respiratiei si nutritiei, tehnicile invazive cum sunt cateterele ombilicale, arteriale si venoase, cateterele periferice venoase, cateterizarea vezicii urinare si intubatia traheala constituie conditii favorizante pentru infectarea nou nascutului. Unele malformatii (mielomeningocel) predispun nou nascutul la infectie.

Manifestari clinice

Sepsis neonatal este denumirea acceptata pentru infectia sistemica care evolueaza in primele de zile de viata. Germenele se gaseste in circulatie si poate fi pus in evidenta prin hemocultura; in multe cazuri, nu se pot identifica sedii secundare de localizare a infectiei. Aceasta situatie va fi distinsa de bacteriemia tranzitorie a nou nascutului, care nu se insoteste de semne de boala. Tabloul clinic in sepsis este consecinta actiunii citokinelor proinflamatorii eliberate in cantitate excesiva, mai degraba decat consecinta actiunii directe a germenilor sau produselor lor asupra tesuturilor si organelor, asa cum se credea pana relativ recent. Mecanismul fiziopatologic al sepsis-ului, indiferent de etiologie, explica tabloul clinic destul de unitar al acestuia la nou nascut, cu unele nuante daca ne referim la sepsis cu debut precoce sau cu debut tardiv, care se disting prin germenii cauzali si modalitatile diferite de dobandire a infectiei. Unele precizari devin necesare si ele se refera la caracteristicile legate de varsta reactivitate. Semnele initiale de boala sunt subtile si greu de interpretat de catre persoane fara experienta in neonatologie. Pentru nou nascutul cu risc de sepsis, gradul de suspiciune a medicului trebuie sa fie maxim.

Sepsis-nl neonatal cu debut precoce (primele zile de viata) este, cel mai frecvent, consecinta infectiei cu streptococ β-hemolitic grup B care produce mamei endometrita, amniotita sau infectie urinara, iar nou nascutului o boala cu bacieriemie (cu incubatie extrem de scurta).

Debutul sepsis-ului cu GBS (incubatie sub zile) se caracterizeaza prin semne clinice ce pot fi atribuite cu usurinta unor cauze neinfectioase (adesea detresei respiratorie a prematurului in lipsa de surfactant sau traumatismului obstetrical). Detresa respiratorie precocese asociaza eu crize de apnee, soc septic, meningita precoce. Se mai semnaleaza dificultati de termoreglare (hipo- sau hipertermie, tulburari ale starii de constienta (somnolenta, iritabilitate), refuzul alimentatiei, varsaturi, meteorism abdominal. Meningita poate fi concomitenta cu sepsis-ul neonatal (mai mult de dintre cazuri), dar de obicei nu exista semne clinice ce pot fi atribuite suferintei sistemului nervos central. Convulsiile nu apar constant si pot fi interpretate ca facand parte din alte sfere etiologice.

Sepsis-ul neonatal cu debut tardiv (dupa varsta de zile). Notiunea de "interval liber' in care evolutia nou nascutului nu a inregistrat anomalii este esentiala pentru definirea acestor infectii, intotdeauna nozocomiale. Exista riscul de subinterpretare a unor manifestari clinice subtile, ceea ce are drept consecinta externarea nou nascutului, care dezvolta tabloul clinic la domiciliu, eludandu-se elementul important de epidemie de sectie de neonatologie.

Sepsis-ul tardiv cu stafilococ coagulazo negativ (SCN) apare mai frecvent la prematurii plurispitalizati. Simptomatologia subtila si necaracteristica consta din crize de apnee, bradicardie, instabilitate termica, meteorism abdominal, tipat slab, hipotonie musculara. In stadiul urmator, de soc septic, se adauga tulburari de perfuzie tisulara cu cianoza si racirea extremitatilor, timp de recolorare capilara intarziat, puls rapid si abia perceptibil, hipotensiune arteriala in afara unui sindrom acut de deshidratare (soc cald). Interventia terapeutica poate fi ineficienta si atunci se deruleaza rapid tabloul socului refractar (hipotensiune, oligurie) si sindromul disfunctiei organice multiple. Tabloul clinic este foarte sugestiv pentru diagnostic, dar mortalitatea este foarte mare. Astfel, nou nascutul prezinta semne de suferinta cerebrala acuta (coma, convulsii), icter, oligurie, hepalomegalie, detresa respiratorie de tip adult care conduce in final la hemoragie pulmonara, tulburari de hemostaza prin trombocitopenie sau activarea coagularii intravasculare diseminate. Semnele "clasice' de meningita (coma, convulsii, opistotonus, hipertermie) sunt tardive si se adauga sindromului de disfunctie multiorganica.

Investigatii de laborator

Diagnosticul de laborator in sepsis este dominat de examenul bacteriologic care urmareste identificarea germenului cauzal, precum si sensibilitatea acestuia la antibiotice. Doar culturile "centrale' au valoare pentru sustinerea diagnosticului. Hemocultura pozitiva autentifica bacteriemia, definitorie pentu sustinerea diagnosticului. Hemoculturile vor fi recoltate din venele periferice (ele avand aceeasi valoare ca si cele recoltate din cateterul ombilical), cele din cateterul venos central proband adesea culturi fals pozitive. Un volum de l ml sange pare a fi suficient, dar recoltarea a doua hemoculturi succesive creste sansa de pozitivitate. Cultura pozitiva din LCR, ca si urocultura au semnificatie asemanatoare, infectarea meningelui sau a tractului urinar facandu-se doar pe cale hematogena la nou nascut. Metodele clasice ale laboratorului de bacteriologie furnizeaza insa clinicianului rezultatele dupa un interval de timp inacceptabil de lung in comparatie cu viteza de desfasurare a proceselor fiziopatologice. Aceste metode au si sensibilitate mica, in special privind diferentierea de flora ubicuitara. Metodele moderne permit identificarea rapida a antigenelor bacteriene, prin tehnica imunologica (ELISA), aglutinarea particulelor de latex etc. Nu exista astfel de metode pentru germenii gram negativi implicati in sepsis-ul neonatal, cu exceptia Haemophilus influenzae tip B si E. coli cu antigen capsular K_|.

Metode foarte moderne de diagnostic bacteriologic sunt cele de tipare moleculara (cu endonucleaza de restrictie). Principalele avantaje ale noilor tehnici sunt rapiditatea obtinerii rezultatului, sensibilitatea si specificitatea metodei, care contracareaza toate defectele metodelor clasice. In plus, prin tehnicile moleculare se identifica filiatia cazurilor (foarte importanta din punct de vedere epidemiologic) si se cerceteaza tipul de rezistenta la antibiotice. In neonatologie, ca de altfel in toate specialitatile medicale, rezistenta crescanda a germenilor la antibiotice este o realitate de netagaduit in etapa actuala. Aceasta multirezistenta bacteriana dirijeaza de fapt spectrul etiologic al infectiilor nozocomiale in sectiile de neonatologie. Pentru motive practice, acesta ar trebui sa fie intotdeauna cunoscut si comunicat periodic.

Culturile si colorarea gram a aspiratului gastric au o mica valoare predictiva si o foarte mica specificitate, dovedind doar aspirarea unor secretii infectate si nu raspunsul inflamator al nou nascutului. Acreditata in urma cu doua decenii ca metoda de diagnostic in neonatologie, aceasta procedura trebuie eliminata din practica clinica.

Examinarea LCR este obligatorie daca Ia un nou nascut cu semne de sepsis se suspecteaza meningita. Nu se efectueaza nou nascutilor asimplomatici, fara factori de risc. Este preferabil sa fie efectuata inainte de antibioterapie. Culturile din LCR contribuie la identificarea agentului etiologic. Este neobisnuit ca un nou nascut cu meningita sa aiba o celularitate normala a LCR! Nu se efectueaza PL unui nou nascut "instabil' sau cu o diateza hemoragica necorectata. Un studiu retrospectiv efectuat pe de cazuri de meningita neonalala a aratat ca aveau hemoculturi negative, erau asimptomatici si PL se efectua doar pentru ca aveau diagnosticul de sepsis!

Celelalte examene de laborator utile in sepsis-ul neonatal ar putea fi subimpartite in doua categorii, si anume examene de laborator cu valoare predictiva si examene care certifica si stabilesc amploarea disfunctiei organice multiple.

Examene de laborator cu valoare predictiva. Modificarile hemogramei sunt esentiale pentru confirmarea diagnosticului de sepsis. Reamintind fiziopatologia socului septic, se poate remarca faptul ca eliberarea citokine, mediatori primari ai factorului de necroza tumorala (TNF), interleukina 1 (IL_| activarea moleculara endoteliala, activarea sistemului complement, toate ca efect mobilizarea si stimularea functiei opsonocitofagice a polimorfonuclearelor (PMN). Sub actiunea citokinelor si complementului, are loc o revarsare de PMN in torentul circulator. Hemograma oglindeste fidel aceasta etapa fiziopatologica si se noteaza leucocitoza cu neutrofilie si aparitia de elemente tinere (imature).

Identificarea acestor modificari are valoare predictiva pentru sesizarea etapelor initiale ale sepsisului. Valorile normale in primele ore de viata sunt urmatoare: numarul mediu normal de leucocite este de 24.000/mm³ (cu variatii intre .500/mm³), iar numarul mediu normal de PMN este de l5.622/mm³ (cu variatii intre .500/mm³ Indicele leucocitar (raportul I/T in care I numarul de PMN tinere si T numarul total PMN) este in mod normal sub Neutropenia la nascut este declarata la un numar mai mic de 1500/mm. Daca se suspecteaza sepsis precoce, numaratoarea se va face in urmatoarele ore dupa nastere. Neutropenia a fost semnalata la copiii mamelor cu hipertensiune arteriala sau preclampsie si a fost etichetata ca un important factor de risc pentru infectie neonatala. Exista si neutro penie tranzitorie in sepsis, care ar putea fi explicata de raspunsul medular neadecvat, consumptia crescuta sau cresterea activitatii PMN in endoteliu. Se stie ca interactiunea leucocite-endoteliu reprezinta un eveniment central in generarea si apoi amplificarea cascadei inflamat. Aderenta leucocitelor de endoteliu este mediata de receptorii leucocitari din familia integrinelor (CD_II-CD glicoproteine) situate pe leucocite, carora le corespund liganzi specifici pe endoteliu.

Un numar de leucocite < 5000/mm³ un numar total de neutrofile < 1000/mn³ si devierea Ia stanga a formulei leucocitare, cu aparitia de elemente nesegmentate ( raport I/T > 0,2) sunt considerate sugestive si pot fi interpretate ca semn de infectie Ia nou nascut. Aceasta determinare se poate repeta la interval de ore Ia nou nascutul cu risc. Numarul absolut de neutrofile este mai semnificativ decat numarul total de leucocite. Neutropenia < mm³ este specifica pentru sepsis, dar numarul neutrofilelor > 2000/mm³ este mai sensibil.

O data declansata cascada citokinelor proinflamatorii concomitent cu bacteriemia, laboratorul sesizeaza si prezenta reactantilor de faza acuta (VSH, proteina C reactiva,   fibrinogen), iar laboratoarele moderne identifica si alti markeri cu valoare predictiva pentru sepsis, cum sunt cresterea lactacidemiei (valoare normala sub 2 mmoli/l tendinta la hipoglicemie, cresterea nitratilor si nitritilor (paralel cu productia de NO). Proteina C reactiva este un marker important de sepsis neonatal, daca se fac doua determinari succesive si se constata "pozitivarea ei" de la < 1 mg/dl (valoare negativa) la > 6 mg/dl (valoare foarte semnificativa). Lactacidemia peste mmol/1 este demonstrata a fi semn precoce de sepsis neonatal si exprima hipoxie, metabolism hipoxic precum si disfunctie hepatica cu afectarea gluconeogenezei.

Interleukina (IL este un mediator al inflamatiei. Responsabil de pozitivarea reactantilor de faza acuta. Creste la toti nou nascutii cu infectie sistemica (sensibilitate de Valorile citokinelor la nou nascut si rolul lor in diagnosticul de sepsis neonatal sunt prezentate in tabelul

Raspunsul la infectia sistemica al organismului gazda se caracterizeaza prin reactie inflamatorie si procoagulanta. Citokinele proinflamatorii (TNF, IL_1β IL₆ ) sunt capabine sa activeze coagularea si sa inhibe fibrinoliza, in timp ce trombina ca factor procoagulant stimuleaza factorii proinflamatorii. Rezultatul final este o injurie endovas-culara difuza cu disfunctie multiorganica, ce poate conduce la deces. Proteina C activata endogena (vezi "Starile de hipercoagulabilitate" favorizeaza fibrinoliza si inhiba tromboza si inflamatia si se constituie ca un important modulator al starilor de hipercoagulabilitate si eliberare excesiva de citokine proinflamatorii, caracteristic starilor septicemice. Proteina C activata rezulta din convertirea unui precursor inactiv, prin cuplare cu trombomodulina. Aceste observatii au condus la masuri terapeutice foarte eficiente care utilizeaza proteina C activata obtinuta prin inginerie genetica pentru tratamentul sepsisului grav, deoarece s-a demonstrat deja scaderea nivelului proteinei C activate la copiii cu sepsis.

Este unanim acceptat ca un nou nascut cu risc de infectie si semne clinice minore, dar care asociaza leucocitoza cu PMN si deviere la stanga a formulei leucocilare, la care este autentificata si prezenta reactantilor de faza acuta poale fi etichetat si tratat ca sepsis, inainte de confirmarea bacteriologica, deoarece eliberarea citokinelor proinflamatorii, care determina cresterea reactantilor de fazi acuta, este concomitenta cu bacteriemia si declansata de aceasta. Cele mai utilizate criterii cu valoare predictiva pentru infectia sistemica neonatala si accesibile in toate maternitatile din tara noastra sunt urmatoarele:

1. numar de leucocite < 5000/mm³

2. raportul leucocite nesegmentate/leucocite segmentate > 0.2

3. proteina C reactiva pozitiva (> 5 mg/dl)

4. cresterea nivelului de haptoglobina

5. VSH > 15 mm/ora.

Daca rezultatul acestor teste este normal, probabilitatea de sepsis neonatal este nula. Daca din cele criterii sunt pozitive, probabilitatea de infectie sistemica este Metodele moderne de determinare a citokinelor vor creste mult acuratetea diagnosticului, chiar inainte de a avea rezultatele bacteriologice.

Examene de laborator care demonstreaza afectarea multisistemica. Examinarea LCR este obligatorie pentru recoltarea de culturi. Valorile obtinute vor fi interpretate adecvat, tinand cont de particularitatile varstei si stiind ca in mod normal exista un grad de pleiocitoza si cresterea albuminorahiei la nou nascut. LCR cu peste celule/mm³ cu predominenta PMN, cu proteinorahie peste mg/dl si glicorahie sub mg/dl (interpretata cu prudenta in relatie cu glicemia) constituie un tablou care pledeaza pentru diagnosticul de meningita neonatala. Alterarea homeostaziei LCR este consecinta multiplicarii germenilor in spatiul subarahnoidian, alterarii permeabilitatii barierei hematoencefalice, a edemului cerebral si a tulburarilor de autoreglare a fluxului sanguin cerebral. Pentru acestea au fost incriminati atat constituentii peretelui bacterian (lipopolizaharide, peptidoglicani) cat si mediatorii proinflamatori ai organismului gazda (IL₁-interleukina TNF-factor de necroza tumorala, PAF-factor activator plachetar). Interactiunea critica intre leucocite si endoleliul microvascular cerebral, efectul antiinflamator al IL₁₀, activitatea proinflamatorie remarcabila a IL8 in LCR si rolul NO au fost recent reevaluate in intelegerea fiziopatologiei meningitei bacteriene.

Tabel Nivelul citokinelor in perioada neonatala si valoarea lor in diagnosticul de sepsis

Se mai pot determina receptorii solubili pentru IL receptorii solubili pentru CD procalcitonina, TNF_α, ICAM₁. Unitatile de masura: 1 mg 1 g 1 ng= pg

Referitor Ia obligativitatea efectuarii PL la orice nou nascut suspectat de sepsis neonatal, atitudinea moderna este mai nuantata. Este general acceptat ca un nou nascut asimptomatic, cu hemoculturi negative este putin probabil sa prezinte diseminare hematogena si culturi pozitive ale LCR. Cazurile sporadice ar putea fi explicate doar prin bacteriemii tranzitorii, in situatia inversa, un nou nascut aparent asimptomatic dar cu hemoculturi pozitive (la care s-a exclus posibilitatea contaminarii in cursul recoltarii) necesita cercetarea LCR. Uneori, rezultatul analizei LCR la nou nascut este dificil de interpretat. Un numar de 25-100 elemente/mm³ poate fi intalnit si in absenta meningitei.

In etapa disfunctiei organice multiple exista acidoza (pH sub tulburari hidroelectrolitice, retentie azotata, hipoxie (P0₂ sub mmHg), hipercapnie (PCO, peste mmHg), cresterea valorilor bilirubinei (ambele fractiuni) si ale transaminazelor serice, scaderea valorilor protrombinei, tulburari ale hemostazei care demonstreaza instalarea CID, trombocitopenie.

Forme clinice localizate de infectie bacteriana neonatala

In afara infectiei bacteriene sistemice, descrisa pana acum, infectia neonatala se poate prezenta sub forma localizata, situatie in care examenul clinic poate decela o simptomatologie sugestiva.

Meningita bacteriana la nou nascut este asociata in majoritatea cazurilor sepsisului neonatal; 30-35% dintre nou nascutii cu sepsis au localizare meningeala a infectiei (meningita purulenta). Incidenta meningitei bacteriene izolate este de circa de nascuti vii. Bacteriile care determina meningita neonatala sunt aceleasi cu cele regasite in sepsis-ul neonatal; streptococul β-hemolitic grup B, serotipul si E. coli sunt prezente in dintre cazuri. Urmatorul agent etiologic, ca frecventa, este Listeria monocytogenes Majoritatea cazurilor de meningita neonatala iau nastere prin bacteriemie; raspandirea prin contiguitate de la un focar de infectie este rara. Desi exista peste de K tipuri de E. coli, tipul K₁ este responsabil de peste dintre cazurile de meningita cu E. coli. Majoritatea tulpinilor de E. coli patogene contin atat antigen capsular K₁ cat si adezine S, acestea din urma favorizand aderenta germenilor de celulele epiteliale din plexurile coroide si ventri cerebrali, ca si de endoteliul vascular. Polizaharidele capsulare permit germenelui sa evite mecanismele de clearance bacterian ale gazdei. Lipopolizaharidele aflate pe suprafata externa a membranei E. coli (endotoxinele) initiaza o intensa reactie inflamatorie (eliberare de mediatori chimici TNFα, interleukine, factori de activare plachetara, leucotriene s.a.). Acestea altereaza permeabilitatea vasculara si rezulta edem cerebral vasogenic. Se adauga edemul cerebral citotoxic favorizat de activarea leucocitelor polimorfonucleare. Hipoperfuzia cerebrala (ischemia) determinata de edemul cerebral si de hipotensiunea sistemica duce la leziuni neuronale focale ce pot fi ireversibile. Modificarile anatomo-patologice cerebrale sunt similare, indiferent de agentul bacterian, si constau in exudat purulent pe meninge si suprafetele ependimare ale ventriculilor. Raspunsul inflamator al meningelui nou nascut este similar celui de la adult, dar hidrocefia in evolutie este mult mai frecventa (aproximativ 50% dintre cazurile necropsiate). Ventriculita este prezenta   in dintre cazuri. Se adauga grade variate de leziuni ale vaselor intracraniene, constand in flebita, tromboflebita, arterita. Semnele si simptomele infectiei SNC nu pot fi distinse de cele din septicemia neonatala. Letargia, problemele de alimentatie si tulburarile de reglare temperaturii sunt cele mai frecvente. Detresa respiratorie,   varsaturile, diareea, distensia abdominala sunt frecvente. Adesea se asociaza cu semne de soc toxico-septic (cioza, colaps, hipotensiune sistemica, oligoanurie). Convulsiile si bombarea fontanelei sunt comune. Punctia lombara este indispensabila pentru diagnostic. Interpretarea valorilor parametrilor LCR la nou nascut poate fi dificila (vezi tabelul Valorile "normale' ale constitueilor LCR al nou nascutilor cu greutate sub 1 g sunt mai mari decat cele ale nou nascutului la termen, trecute in tabel. Pleiocitoza cu numar crescut de polimorfonucleare si hiperproteinorahia si hipoglicorahia sunt caracteristice in meningita bacteriana neonatala. Frotiul din LCR trebuie examinat cu atentie; sunt obligatorii culturile din LCR, hemoculturile, uroculturile.

Tabel. Parametrii normali ai LCR la nou-nascut

Tratamentul antibiotic de prima intentie, administrat inaintea rezultatelor bacteriologice, consta in asocierea cefotaximului, in doza de mg/kg/zi, cu gentamicina mg/kg/zi, doze divizate in doua administrari pe pe cale intravenoasa. Dupa prima saptamana de tratament doza de cefotaxim se dubleaza mg/kg/zi, divizat in administrari/zi). Administrarea gentamicinei intratecal sau intraventricular nu prezinta nici un beneficiu comparativ cu administrarea pe cale sistemica. Durata tratamentului continuu este de saptamani dupa sterilizarea LCR, in total zile pentru germenii gram negativi si circa zile in meningitele cu germeni gram poziitiv. Examinarea LCR se repeta dupa de ore de la initierea tratamentului. Daca metodele imagistice arata prezenta de empiem subdural abces cerebral sau ventricular poate fi necesara interventia neurochirurgicala. Este indicata administrarea de imunoglobuline intravenos (vezi tratamentul sepsis-ului). Precocitatea instituirii tramentului este esentiala. Mortalitatea in meningita neonatala este considerabila; mortalitatea globala este de dar variaza in functie de agentul etiologic si de locul unde se face raportarea. Sechelele imediate si la distanta sunt frecvente. Complicatiile acute includ hidrocefalia comunicanta si necomunicanta, colectia subdurala ventriculila. Abcesul cerebral este prezent in dintre meningitele cu Citrobacter. Complicatiile la distanta includ dificultati perceptuale si de invatare. Circa din supravietuitori au probleme neurologice diverse. Recurenta meningitei bacteriene neonatale se inregistreaza la aproape dintre cazuri.

Otita medie supurata la nou nascut constituie o localizare a diseminarii septicemice si este produsa, cel mai frecvent, de streptococ β-hemolitic grup A, stafilococ si germeni coliformi. Orice otita supurata la nou nascut va fi evaluata ca o infectie severa si va fi tratata in spital cu antibiotice administrate i.v., altfel exista un risc crescut detransformare in otomastoidita.

Emeritele grave neonatale pot fi datorate rotavirusurilor, dar frecvent sunt infectii cu Escherichia coli enteropatogen sau enterotoxigen. In acest caz, copiii prezinta diaree apoasa si sindrom grav de deshidratare. Shigella este un alt agent etiologic "clasic' al diareilor neonatale, ca si Salmonella, Campylobacter si Yersinia In orice sectie de nou nascuti in care au aparut cazuri de enterita se va urmari probabilitatea transmiterii orizontale a infectiei, prin mainile personalului. Diferentierea rapida intre germenii enterotoxigeni si enteroinvazivi se va face prin coprocitograma. Izolarea copiilor bolnavi este obligatorie si se impun masuri epidemiologice drastice, sepsisul cu punct de plecare infectia enterala constituind o eventualitate severa si frecventa in conditiile maternitatilor din tara noastra.

Infectia urinara neonatala (< este mai frecventa la baietii nascuti din mame cu bacteriurie. dintre cazuri se datoresc infectiei cu Escherichia coli cu antigen

K₁ Varietatile fimbriate se ataseaza specific de celulele uroepiteliale. Clinica se confunda cu infectia sistemica, semnele "de organ' fiind neobisnuite. Asocierea cu icterul este semnalata relativ frecvent. Urocultura pozitiva este examenul cheie pentru diagnostic. Se intalneste in sepsis cu debut tardiv.

Artrita supurata si osteomielita sunt relativ greu de diagnosticat la nou nascut. Agentul etiologic "clasic' este Stafilococcus aureus dar mai sunt posibile infectii cu streptococ β-hemolilic grup B, Neisseria gonorrhea Klebsiella, Proteus si Escherichia coli. De obicei, infectarea are loc hematogen, la copiii cu bacteriemie. Osteomielita are localizare metafizara, dar osteomielita proximala femurala si humerala (unde cartilajul de crestere este intraarticular se complica cu artrita septica. Artrita septica humerala este greu de diagnosticat si este sugerata de pozitia bratului, care imita paralizia de plex brahial. In orice infectie septica osteoarticulara, primul semn este imobilitatea segmentului respectiv, cu aspect pseudoparalitic. Sunt posibile afectari articulare multiple concomitente. Primul examen radiologie nu sugereaza diagnosticul, eventual obiectiveaza o departare a periostului de os si tumefactia partilor moi. Punctia articulara pentru izolarea germenului devine obligatorie. Examenul ecografic sau CT al articulatiei identifica insa mai bine leziunile osoase precoce. Oricare segment osos poate fi afectat, dar cele mai intalnite sedii de osteomielita sunt la femur, humerus tibie, radius si maxilar. Atrag atentia imobilitatea segmentului, eventual roseata si tumefactia. Artrita septica apare prin contaminare de la osteomielita de vecinatate, pe cale hematogena sau secundar unor factori traumatici locali. Germenii sunt identici cu cei din osteomielita.

Infectiile cutanate ale nou nascutului se produc prin localizarea germenilor la acest nivel, unde realizeaza pustule, vezicule, celulita sau abcese. Germenii cei mai comuni sunt stafilococul auriu, streptococul coagulazo-negativ dar si cei enterici gram negativi. Pustulele (care apar uneori dupa un interval liber, dupa externarea din maternitate) se datoreaza infectiei stafilo-cocice. Stafilococul auriu secretor de toxine realizeaza leziuni buloase si suprafete intinse dezepitelizate, sugerand arsurile de gradul II. Leziunile cutanate se datoresc toxinei si nu este surprinzator ca hemoculturile sa ramana negative. Celulita este in mod notoriu de etiologie stafilococica si evolutia ei, prin progresie "in pata de ulei", este patognomonica. Omfalita denumeste suprainfectia bontului si a cicatricii ombilicale, din care se elimina o secretie purulenta. Tegumentele din jur pot fi edematiate si eritematoase. Culturile sunt pozitive de obicei pentru germeni gram pozitivi sau gram negativi, inclusiv germeni din grupul Clostridium. Daca evolutia infectiei nu a fost stopata, ne putem astepta la complicatii severe, cum ar fi celulita peretelui abdominal, peritonita, flebita venei ombilicale, tromboza venelor hepatice, abces hepatic (care survine mai ales dupa cateterizarea septica a venei ombilicale pentru exsanguinotransfuzie sau tratament intrafunicular).

Conjunctivita (oftalmia neonatala) si celulita orbitala sunt relativ rar intalnite datorita profilaxiei practicate curent. Oftalmia gonococica devine aparenta in primele zile de viata, este bilaterala si poate conduce la cheratita si orbire. Germenele cel mai intalnit acum in conjunctivita neonatala este Chlamydia si cel mai de temut este Pseudomonas aeruginosa din cauza endoftalmiei necrozante pe care o conditioneaza. Conjunctivita cu Chlamydia atrage atentia in a 2-a, a 3-a saptamana de viata, prin edemul important al pleoapelor si secretia purulenta copioasa. Culturile si examenul frotiului din secretia conjunctivala, colorat cu Giemsa si albastru de metilen, sunt obligatorii. In mod ideal, orice gravida ar trebui cercetata prin culturi endocervicale inainte de nastere tratamentul parturientelor infectate fiind cea mai buna metoda profilactica pentru infectia nou nascutului.

Tratament

Tratamentul sepsis-ului neonatal presupune mai multe obiective, conforme cu complexitatea afectarii organice si functionale care survine in infectia sistemica.

Tratamentul antenatal (in utero) vizeaza copii cu risc de infectie materno-fetala cu GBS (sarcina <37 saptamani, RPM > 18-24 ore, mama febrila > 38C in cursul travaliului). Exista consens in a se administra mamei terapie antibiotica i.v. in doza de incarcare, fiind ampicilina g, fie penicilina G milioane U.I., urmat de tratament de intretinere administrat i.v. cu ampicilina lg la fiecare ore, respectiv penicilina G 2,5 mil. U.I. i.v. la fiecare ore, pana in momentul delivrentei. Aceasta metoda a scazut remarcabil incidenta sepsis-ului neonatal precoce cu GBS.

Imediat dupa nastere se vor recolta hemograma si hemocultura tuturor nou nascutilor din sarcini cu risc de sepsis precoce. Exista doua posibilitati:

nou nascutul este asimptomatic. In acest caz prudent sa primeasca totusi timp de ore tratament antibiotic i.v. cu ampicilina gentamicina administrate la ore, pana la sosirea rezultatelor de laborator. In acest timp, supravegheat clinic copilul poate ramane asimptomatic. In cazul in care culturile sunt negative, se sisteaza antibioterapia.

daca nou nascutul are semne clinice (scor Apgar < 5, detresa respiratorie precoce), va primi terapie ca in sepsis, deoarece orice nou nascut dintr-o sarcina cu risc este potential infectat. Examinarea LCR se face conform principiilor enuntate. Daca LCR nu este franc pozitiv pentru diagnosticul de meningita dar este interpretabil, este prudent ca nou nascutul sa fie tratat cu antibiotice timp de 10- zile. Ca intr-o meningita.

Atitudinea terapeutica ulterioara depinde de rezultatul examenelor de laborator.

Tratamentul antibacterian vizeaza sterilizarea infectiei si consta din tratamentul antibiotic si administrarea de imunoglobuline ca suport pentru anticorpi specifici cu rol de potentare a posibilitatilor precare de aparare imunologica de care dispune nou nascutul. Tratamentul antibiotic va fi inceput imediat dupa recoltarea culturilor, in prezenta unei suspiciuni clinice la care se adauga prezenta reactantilor de faza acuta, a leucocitozei cu predominenta PMN. In etapa initiala, el este empiric si "acopera' un spectru antibacterian corespunzator celor mai frecventi germeni. Se opteaza inca pentru asocierea de ampicilina (penicilina) plus aminoglicozide, administrate in PEV la ore. Aceasta etapa este acceptata doar pana la obtinerea antibiogramei. Alti autori prefera "startul' cu cefalosporine de generatia a III-a (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon) care acopera spectrul antibacterian corespunzator germeni lor gram pozitivi (inclusiv stafilococul, stafilococul coagulazo-negaliv) si germenilor gram negativi comuni. Cel mai utilizat antibiotic la nou nascut cefotaximul. Acest medicament se distinge prin eficacitate remarcabila, toleranta buna chiar la nou nascut si o buna difuziune in LCR. Se semnaleaza insa rapiditate instalarea rezistentei germenilor gram negativi la cefalosporine, de aceea se prefera ca aceste antibiotice sa nu faca parte din medicamentele de "start' ale tratamentului "empiric". Conditii epidemiologice particulare, cazuri clinic asemanatoare cu germeni deja identificati si cu sensibilitate determinata impun uneori aceasta terapie initiala. Antibioterapia de soc impotriva stafilococului auriu ramane oxacilina, nafcilina si meticilina Stafilococul rezistent Ia toate antibioticele β-lactamice este cunoscut in literatura mondiala ca MRSA (methiciline resistant Stafiloccocus aureus Pentru acest grup de germeni, antibioticul de soc este vancomicina in administrare i.v. mg/kg la ore pentru prematuri si la ore pentru nou nascutii la termen.

Stafilococul coagulazo-pozitiv poate fi inca foarte sensibil la penicilina. Pentru speciile rezistente la penicilina se recomanda melicilina, oxacilina si nafcilina, iar pentru germenii rezistenti si la acestea ramane vacomicina, ca si in cazul stafilococului auriu. Experienta referitoare la tratamentul sepsis-ului neonatal meropenem (Mevonem), nu este vasta dar in cazuri grave cu germeni gram negativi multirezistenti Rezultatele au fost remarcabile.

3. Imunoterapia sepsis-ului neonatal.

Terapia cu imunoglobuline pentu administrare i.v. (IGIV) imita transportul transplacentar de imunoglobuline, deoarece nou nascutul este considerat o gazda cu imunitatea compromisa prin lipsa de dezvoltare a multiplelor componente ale sistemului imun. Daca este vorba de un prematur, durata scurta a gestatiei se coreleaza cu un transfer insuficient de IgG de la mama la fat si magnitudinea acestei deficiente este direct proportionala cu scurtarea gestatiei. Exista imunoglobuline specifice anti GBS. dar curent se utilizeaza in tara noastra IGIV nespecifice (preparatul Octagam sau Humaglobim sau produsul autohton al Institutului Dr. I. Cantacuzino). Orice IGIV are in compozitie anticorpi opsonizanti impotriva majoritatii germenilor patogeni. Se administreaza profilactic la prematuri sau curativ in sepsis, in doza de mg/kg/doza, perfuzata timp de ore. Pentru prevenirea septicemiei cu debut tardiv la prematuri se recomanda in doza de mg/kg/doza, administrata in ziua a 3-a a 7-a si se repeta, in functie de conditiile epidemiologice, la fiecare zile. Administrarea orala de IgA si IgG exogen pentru prevenirea EUN este eficienta, daca produsul este accesibil.

Transfuzia de neutrofile in cazurile de sepsis neonatal cu granulocilopenie semnificativa a demonstrat cresterea supravietuirii, daca aceasta se datoreste depletiei medulare. Acest produs biologic poate avea importante efecte adverse la nou nascut.

Tratamentul socului septic.

Proteina C activata obtinuta prin inginerie genetica (Drotrecogin alfa) are proprietati antitrombotice, antiinflamatorii si profibrinolitice. Administrarea ei produce o scadere paralela cu doza a nivelului markerilor procoagulanti si proinflamatori la pacientii cu sepsis sever. Studiile au demonstrat o importanta scadere a ratei mortalitatii prin sepsis, desi s-a inregistrat o crestere a procentului de sangerari cu in comparatie cu un lot martor. Actiunea favorabila se explica prin actiunile biologice ale produsului inhiba generarea trombinei prin inactivarea factorilor Va si VIIa scade inflamatia (scade nivelul seric de IL₆). Efectul antiinflamalor se exercita indirect, prin inhibitia generarii trombinei; scade activitatea plachetara, degranularea mastocitelor si eliberarea citokinelor proinflamatorii. Initierea precoce a acestui tratament este esentiala. O unitate de proteina C activata este egala cu cantitatea de proteina C activata dintr-un ml de plasma normala. Doza utilizata este de Ul/kg/i.v.. in primele de minute. Dupa aceasta prima doza, nivelele proteinei C activate, ale fibrinogenului si ale produsilor de degradare a fibrinogenului se normalizeaza, astfel ca urmatoarele doze, care se administreaza i.v. la interval de ore, au rolul de a mentine rezultatele obtinute. Durata medie a tratamentului a fost de circa zile si nu s-au inregistrat efecte adverse importante. Cea mai mare experienta in pediatrie cu acest preparat este comunicata in tratamentul purpurelor fulminans, infectioase sau neinfectioase.

Tratamentul specific al infectiilor neonatale localizate.

Infectiile cutanate beneficiaza de toaleta locala, tratament local cu pulbere de bacitracina si neomicina, (preparatul Neobasept, Baneocin), dar de obicei este necesar tratament parenteral antistafilococic cu oxacilina mg/kg la fiecare ore in prima saptamana, crescind doza la mg/kg/zi in prize pentru nou nascutul la termen, dupa prima saptamana de viata.

Oftalmia gonococica neonatala confirmata bacteriologic impune tratamentul cu cefotaxim mg/kg/zi i.v. (i.m.) sau ceftriaxon mg/zi i.m. (i.v.). Daca susa este sensibila la penicilina, doza de u.i./kg/zi administrata in doua prize zilnice va fi initiata imediat dupa diagnostic. Durata tratamentului este de zile.

Osteomielita se trateaza initial cu oxacilina+gentamicina, pana se identifica agentul etiologic si sensibilitatea acestuia la antibiotice. Durata tratamentului va fi prelungita inca saptamani dupa disparitia semnelor clinice locale sau generale. Orice colectie purulenta (inclusiv intraarticulars va fi drenata, la nevoie chirurgical. Artrita septica impune imobilizarea articulatiei