INSULINA

INSULINA

Mentinerea unitatii organismului uman si coordonarea celor + V aproximativ 120 bilioane de unitati structurale (celule), din care e alcatuit, se realizeaza prin intermediul aparatului circulator, al sistemului nervos (care ofera cea mai rapida retea de comunicare) si prin unele semnale chimice, sau mesageri chimici, ce poarta numele de hormoni. Prin intermediul lor, celulele pot trimite si primi semnale chimice din fiecare parte a corpului nostru. Hormonii sunt de trei

feluri:

Hormoni endocrini, care, pe cale sanguina, pot transmite mesaje dintr-un anumit loc (de exemplu de la glanda hipofiza, tiroida sau pancreas) la intregul corp.

Hormoni paracrini, ce transmit semnale chimice la celulele invecinate. Aceste semnale au o durata de actiune mai scurta decat a hormonilor endocrini.

Hormoni autocrini, semnale chimice importante ce actioneaza asupra celulelor care le secreta.

Sistemul chimic de comunicare al organismului la tesuturi si celule indepartate este destul de incet, insa economic si ideal pentru o "comunicare in masa'.

Pancreasul este o glanda mixta, exo- si endocrina, cantarind intre 40 si 150 g, situat indaratul stomacului si avand doua functii:

de a produce enzime digestive (lipaza, tripsina si amilaza), care se varsa in duoden, prin duetul pancreatic - zilnic se secreta peste 1 litru de suc pancreatic;

de a secreta hormoni in curentul sanguin.

in anul 1869, tanarul medic Paul Langerhans (1847-1887), sustinandu-si teza de doctorat la Berlin, a descris pentru prima data niste celule dispuse sub forma unor ciorchine sau insule, vizibile numai la microscop, raspandite in tot pancreasul, care se colorau diferit si erau mai bogate in nervi decat tesutul din jur.

Semnificatia acestor mici mase celulare a fost identificata abia dupa douazeci de ani, cand Mering si Minkowski au aratat ca scoaterea pancreasului la caine realizeaza un tablou clinic si umoral, asemanator celui din diabetul zaharat. Dupa aceasta constatare, insulelor de celule pancreatice li s-a dat denumirea de insulele lui Langerhans. Aceste insule constau din patru grupe principale de celule:

Cele mai numeroase sunt celulele beta, reprezentand 60-80% din insulele Langerhans, raspandite in intregul pancreas, dar reprezentand numai 1-2% din volumul total al glandei. Celulele beta secreta hormonul insulina.

Celulele alfa alcatuiesc aproximativ 25% din insulele lui Langerhans si produc hormonul glucagon, care determina cresterea glucozei in sange. Secretia de glucagon e stimulata de insulina si de concentratiile scazute ale glucozei sanguine.

Celulele delta reprezinta 2-8% din masa insulara si secreta soma-tostatina, hormon ce regleaza secretia in toate celulele, influentand membrana celulara.

A patra grupa de celule, celulele PP, reprezentand 1-2% din masa insulara, secreta polipeptidul pancreatic. Aceste celule se gasesc mai ales in capul pancreasului. Rolul fiziologic al polipeptidului pancreatic inca nu este elucidat.

In diabetul de tip 1, in stadiile initiale, aspectul macroscopic al pancreasului este normal. Dupa cativa ani, dimensiunile glandei scad, datorita diminuarii severe a populatiei de celule beta. Un aspect caracteristic al bolii este prezenta in circulatie a mai multor anticorpi fata de proteinele pancreasului: fata de insulina, decarboxilaza glutamica si altele. Toate aceste proteine antigenice se gasesc in celulele beta.

in diabetul de tip 2, aspectul pancreasului este de obicei nemodificat. Deoarece multi bolnavi de diabet de tip 2 sunt obezi, adipocitele (celulele de grasime) din lobii exocrini si tesutul conjunctiv sunt marite si, in consecinta, greutatea pancreasului e crescuta, insa masa tesutului pancreatic nu e nici schimbata, nici redusa.

Tulburarea de baza in diabet este lipsa de insulina. Insulina, hormonul produs de celulele beta este necesara organismului pentru a putea folosi energia din glucide, proteine si grasimi.

Pancreasul normal produce aproximativ 40 de unitati internationale de insulina pe zi (20 UI ca secretie bazala si 20 UI dupa mese). Diabeticul necesita mai putin de atat, daca au mai ramas celule beta functionale, dar mai mult, daca sensibilitatea la insulina este alterata de hormoni contraregulatori, in timpul bolilor intercurente sau in obezitatea asociata cu diabetul de tip 2.

Cand pancreasul inceteaza sa produca insulina, cum este cazul in diabetul de tip 1, este evident ca insulina va lipsi. insa in diabetul de tip 2, organismul produce mult timp cantitati excesive de hormon. Insulina multa, si totusi diabet. Cum se poate asa ceva?

Pentru a intelege, sa vedem cum se produce energia intr-un organism sanatos.

Insulina actioneaza ca o cheie care deschide usa celulei, pentru ca zaharul (combustibilul) sa poata intra. Broasca, sau receptorul, care se afla pe partea externa a celulei, are un orificiu in care cheia-insulina se potriveste exact si usa se deschide. Am putea sa spunem si altfel: insulina apasa pe sonerie (receptorul de insulina), pentru ca usa sa se deschida.

Dar, chiar daca usa s-a deschis, glucoza nu se revarsa in celula. Exista un mecanism intracelular, un transportor ce trebuie sa traga sau sa absoarba glucoza din sange in celula. Dar si in aceasta actiune, insulina este factorul activant pentru transportor, care actioneaza ca si cum ar intinde mana prin usa deschisa si, cu o plasa, ar capta glucoza si ar introduce-o in celula.

Sau transportorul poate fi imaginat ca un pai care se deplaseaza spre usa deschisa pentru a aspira zaharul. Si abia dupa ce glucoza a fost adusa in celula, in mod activ, poate incepe producerea de energie.

Fara deschiderea usii, mijlocita de insulina, glucoza se aglomereaza in vasele de sange, insa nu poate fi utilizata ca sursa de energie, bolnavul fiind nevoit sa-si foloseasca propriile rezerve sau tesuturi.

Mai mult chiar, in cantitati excesive, glucoza devine toxica pentru organism, lezand numeroase celule si tesuturi.

Aceasta situatie se intalneste in rezistenta la insulina, pe care o prezentam in capitolul urmator. in acest caz, broasca e blocata, incat cheia-insulina nu poate deschide usa. Dar, avand nevoie de energie, organismul insista, fabricand si mai multa insulina, in speranta ca rezistenta va putea fi invinsa.

Sau, uneori, s-ar putea ca insulina sa reuseasca sa deschida usa, insa nu poate trezi piticul care trebuie sa extraga zaharul din sange pentru a-1 introduce in celula sau nu poate misca paiul, ca sa vina la deschiderea usii. Aceasta stare e tot rezistenta la insulina si, din nou, organismul produce mai multa insulina pentru a invinge rezistenta.

Cat timp pancreasul este in stare sa produca suficienta insulina pentru a invinge rezistenta, persoana respectiva nu prezinta nici un simptom, cu toate ca tulburarea a inceput.

De obicei, diagnosticul de diabet nu se stabileste decat atunci cand organismul nu mai e in stare sa fabrice cantitatea suficienta de insulina pentru a invinge rezistenta.

in cele din urma, celulele beta se epuizeaza. in acest moment, neexistand suficienta insulina, glucoza, neputand intra in celule, ramane in sange, in loc sa furnizeze organismului combustibilul necesar pentru producerea de energie. in stadiul acesta, persoana respectiva a pierdut deja aproximativ 50% din functia celulelor beta.

Extragerea si izolarea insulinei din pancreasul de bovine a fost realizata in anul 1921, de catre Collip, Banting, Best si MacLeod, la cateva luni dupa ce savantul roman Paulescu i-a semnalat prezenta in extractele pancreatice, denumind-o pancreina.

in urmatori cincizeci de ani, insulina folosita pentru tratarea diabetului era extrasa din pancreasul porcilor si al bovinelor.

in anul 1966, Kung Yueh a realizat prima insulina sintetica. Prin anii 1980, s-a realizat insulina umana in mod sintetic.

Insulina, un polipeptid cu greutatea moleculara de aproximativ 5800, este produsa in celulele beta din insulele Langerhans ale pancreasului, sub forma unei preproinsuline, care, prin inlaturarea unui peptid, da nastere la proinsulina, alcatuita din 86 de aminoacizi.

Din proinsulina se desface un peptid C si astfel ramane insulina, alcatuita din 51 de molecule de aminoacizi.

Atat insulina, cat si peptidul C se depoziteaza in celulele beta sub forma unor granule, aproximativ 10.000 in fiecare celula. in granule, insulina formeaza cristale cu un atom de zinc. Fiecare granula inmagazineaza aproximativ 200.000 de molecule de insulina. Stimularea secretiei de insulina duce la excretia in circulatia portala a unor cantitati egale de insulina si peptid C. Deoarece insulina este metabolizata puternic in cursul primei treceri prin ficat, in timp ce peptidul C scapa in mare masura metabolismului hepatic, nivelurile de peptid C din sange sunt un indicator mai fidel al secretiei endogene de insulina.

Pancreasul uman contine aproximativ 80 UI (unitati internationale) de insulina, din care jumatate se secreta in fiecare zi in sange. Insulina este secretata continuu intre mese si noaptea, pentru a controla productia hepatica de glucoza. Secretia survine dupa un model pulsatil: la aproximativ fiecare 6-10 minute, se secreta o cantitate mica si, peste acest ritm, se suprapune o secretie de o amplitudine mai mare, cu oscilatii intre 80-150 minute, cand se arunca in vena porta de 4-5 ori mai mult hormon, in comparatie cu secretia bazala.

Tulburarile in acest mod de secretie constituie unul dintre primele semne ale disfunctiei celulelor beta.

La 1/2 - 1 ora dupa mese, secretia de insulina creste si mai mult, pentru ca in 2 - 4 ore dupa mese sa revina la nivelurile bazale.

Concentratiile de glucoza in sange, de peste 70mg/dl (3,9mmol/l), stimuleaza secretia de insulina.

Desi nivelul glicemiei constituie principalul reglator al secretiei de hormon, producerea insulinei e influentata si de proteine (aminoacizi), corpi cetonici, peptide gastrointestinale, neurotransmitatori si unii nutrienti.

Marimea raspunsului insulinic este determinata de cantitatea de glucoza, dar si de calea de intrare a glucozei in organism. in comparatie cu administrarea intravenoasa, secretia de insulina este mai mare cand glucoza e administrata pe cale bucala, datorita actiunii concomitente a peptidelor intestinale, care amplifica productia de hormon.

O data secretata in vena porta, 50% din insulina sau mai mult se inlatura la prima trecere prin ficat. Consecinta acestui metabolism hepatic este ca nivelurile de insulina din vena porta sunt de 2-4 ori mai ridicate decat cele din circulatia periferica. Acest fapt are importanta in legatura cu tratamentul cu insulina: in timp ce hormonul secretat de celulele pancreatice beta intra direct in circulatia portala, insulina administrata periferic (in injectii) nu ridica nivelurile insulinei din vena porta.

Insulina actioneaza printr-un receptor specific, ameliorand intrarea glucozei si a aminoacizilor in majoritatea tesuturilor (in special ficat si tesutul muscular). in celule, insulina accentueaza desfacerea oxidativa a glucozei. Activarea altor receptori de insulina induce sinteza de glicogen in ficat si tesutul muscular si impiedica desfacerea glicogenului in glucoza.

In tesutul adipos, insulina favorizeaza captarea acizilor grasi liberi, care apoi se depoziteaza sub forma de trigliceride (lipogeneza). in sfarsit, insulina favorizeaza formarea de proteine si franeaza transformarea proteinelor in glucoza.

Actiunile metabolice ale insulinei

Insulina functioneaza ca un hormon anabolic, favorizand captarea, utilizarea si depozitarea glucozei, depozitarea lipidelor ca trigliceride si impiedica degradarea proteinelor.

Efectele insulinei asupra metabolismului glucidelor (hidratilor de carbon)

Insulina scade glucoza sanguina pe doua cai:

1. In concentratiile bazale (in timpul noptii si intre mese), opreste productia hepatica de glucoza, care e principalul determinant al glicemiei pe nemancate. Productia hepatica de glucoza se realizeaza atat prin desfacerea glicogenului aflat in ficat (glicogenoliza), cat si prin sinteza de glucoza din lactat, glicerol, alanina si alti aminoacizi (gluconeogeneza); insulina inhiba puternic enzimele implicate in aceste procese. In plus, insulina stimuleaza sinteza de glicogen din glucoza sanguina. Cel putin 30% din glucoza ingerata este depozitata in ficat, sub forma de glicogen.

in conditii normale, insulina suprima pana la 85% din productia de glucoza, inhiband glicogenoliza (desfacerea glicogenului), in special la concentratii mici de insulina. in imprejurarile in care glicogenoliza este crescuta de catre glucagon, efectele insulinei pentru a suprima productia hepatica de glucoza pot fi si mai mari.

2. in concentratiile mai mari, ca acelea de dupa mese, insulina stimuleaza transportul glucozei in musculatura scheletala (unde e folosita pentru a furniza energie pe calea glicolizei sau este inmagazinata ca glicogen) sau in tesutul adipos (unde e folosita pentru sinteza trigliceridelor). Atat in tesutul muscular, cat si in cel adipos, insulina creste captarea glucozei printr-o proteina speciala de transport, GLUT-4. Insulina face ca unitatile de GLUT-4 sa ajunga repede la suprafata celulei, unde actioneaza ca pori hidrofili, prin care glucoza poate sa traverseze membrana, altfel impermeabila, si sa ajunga in celula. Insulina stimuleaza si sinteza de GLUT-4. Actionand prin GLUT-4, insulina poate creste captarea glucozei in muschi si in tesutul adipos pana de 40 de ori fata de captarea bazala, nemediata de glucoza. Asa se explica faptul ca, la oamenii sanatosi, aportul unor cantitati mari de dulciuri nu duce la cresterea glicemiei mai mult de 140-150 mg/dl. Captarea de glucoza nemediata de insulina are loc prin intermediul altor transportori de glucoza, care actioneaza in absenta insulinei, in special GLUT-1 in tesuturile peri-ferice si eritrocite si GLUT-3 in creier.

Ficatul are un rol central in homeostazia glucozei, deoarece extrage glucoza din curentul sanguin in perioadele de "belsug' (dupa mese) si sintetizeaza glucoza in "perioadele de lipsuri' (noaptea si intre mese), pentru a putea fi utilizata de tesuturile periferice. in felul acesta, fereste organismul de concentratii extreme ale glucozei - excesul relativ dupa mese si lipsa relativa intre mese si, in special, in cursul noptii. Ficatul recunoaste aceste stari diferite prin rriodifi-carile concentratiilor de insulina. Insulina se fixeaza pe receptorii ei, in ficat, si inhiba in mod direct productia de glucoza. Dar insulina poate modula secretia hepatica de glucoza si printr-o actiune in hipotalamus.

Efectele insulinei asupra metabolismului grasimilor

Insulina impiedica desfacerea trigliceridelor (lipoliza), in timp ce favorizeaza sinteza lor (lipogeneza). Enzimele lipolitice, care desfac trigliceridele in glicerol si acizi grasi liberi, sunt inhibate puternic de insulina, chiar si de concentratiile bazale scazute. Este nevoie de o lipsa mare de insulina, ca in cazul diabetului de tip 1 netratat, pentru ca sa survina lipoliza si sa produca cantitati mari de acizi grasi liberi, ce vor duce la aparitia cetoacidozei.

Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor

Insulina opreste catabolismul proteinelor, scazand astfel eliberarea de aminoacizi ce pot actiona ca precursori in productia hepatica de glucoza. Concomitent, insulina favorizeaza sinteza de proteine si cresterea celulara si tisulara.

Alte actiuni ale insulinei: dilatarea vaselor de sange, mediata prin productia endoteliala de oxid nitric (monoxid de azot); cresterea si diferentierea sistemului nervos fetal; cresterea reabsorbtiei de ioni de sodiu de catre rinichi. (Oxford Textbook of Mediane 4th Ed. 2003, Oxford Univerity Press)

in starile de post (adica la 10-12 ore de la ultima masa), nivelurile bazale reduse de insulina din sange duc la o extragere mica de glucoza in tesuturile periferice sensibile la insulina (tesutul muscular si adipos). in aceste stari, majoritatea glucozei este captata de tesuturile insensibile la insulina, in special de creier, care, datorita incapacitatii de a folosi ca sursa de energie acizi grasi liberi, depinde de aportul constant de glucoza pentru metabolismul oxidativ. in cursul postului, majoritatea glucozei din sange este produsa de ficat si, pana la 20-25%, de rinichi, productia fiind de 7-10 g glucoza pe ora (aproximativ 2 mg/kg/minut). in conditiile bazale (adica abtinere de la hrana), aproximativ 80% din utilizarea glucozei in sange are loc prin mecanisme independente de insulina, sistemul nervos central fiind "consumatorul' cel mai mare (aproximativ 80%), iar restul de 20% este folosit de alte tesuturi: hematii, nervi periferici si o cantitate mica in muschi.

Musculatura raspunde de majoritatea captarii glucozei dependente de insulina, atat in conditii de glicemie normala, cat si de hiperglicemie.