Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Afectarea renala din cursul LES cuprinde nefropatia glomerulara lupica, leziunile renale tubulo-interstitiale si leziunile vasculare renale.^[32]

Prevalenta

Prevalenta nefropatiei lupice este variabila, aparitia acesteia fiind semnalata de la debutul LES la 25-50% din cazuri, restul pacientilor dezvoltand afectare renala glomerulara la 5 ani de la debutul bolii.³² Forma cunoscuta ca nefropatie silentioasa ramane adesea nediagnosticata in absenta biopsiei renale care sa evidentieze leziuni proliferative mezangiale sau proliferative focale sau difuze la pacienti clinic asimptomatici.^[33]

Patogenie

Mecanismele patogenetice implicate in producerea leziunilor glomerulare din nefropatia lupica sunt in relatie cu locul de formare a complexelor imune. Acestea se compun din ADN-anticorpi anti ADN pe de o parte, iar pe de alta parte complexele imune pot include agregate formate din nucleozomi, cromatina, C1q, laminina, Sm, La (SS-B), ubiquitina si ribosomi.^[34]

♦ Complexele imune

Mecanismele de formare si de depozitare a complexelor imune, in cadrul nefropatiei lupice sunt partial dovedite, unele sunt ipotetice.

● Antigenele anionice din complexele imune au dimensiuni mari care se depun la nivelul mezangiului si la nivelul spatiului subendotelial.

● Antigenele cationice care traverseaza membrana bazala glomerulara, cat si anticorpii directionati impotriva antigenelor celulelor epiteliale, pot contribui la formarea depozitelor imune subepiteliale.^[34]

S-a aratat ca nucleozomii inglobati la nivelul membranei bazale glomerulare devin tinta anticorpilor anti-ADN dublu catenar.^[35]

● Depozitele imune de la nivelul mezangiului si spatiului subendotelial se afla in proximitatea membranei glomerulare, avand acces spre spatiul vascular. Astfel, se va initia activarea complementului, cu producerea de componente C3a si C5a si influxul consecutiv de neutrofile si mononucleare.^[34]

● Depozitele imune de la nivelul spatiului subepitelial nu determina influxul celulelor inflamatorii, leziunile glomerulare implicand doar celulele epiteliale glomerulare, fapt ce corespunde din punct de vedere morfopatologic cu nefropatia glomerulara membranoasa.^[34]

♦ Anticorpii anti- ADN

Mecanismele patogenice principale ale anticorpilor anti ADN dublu catenar cu rol in aparitia nefropatiei lupice sunt reprezentate de :

● Legarea directa a anticorpilor anti ADN dublu catenar prin reactie incrucisata de antigene glomerulare intrinseci non-nucleosomale

Aceasta s-ar explica prin incarcatura electronegativa a anticorpilor anti-ADN dublu catenar, fapt ce ar favoriza fixarea de proteoglicanii de tip heparan-sulfat din membrana bazala glomerulara.

● Legarea complexelor imune care contin anticorpi anti- ADN dublu catenar printr-un mecanism mediat de nucleosomi

Aceasta va contribui la mascarea incarcaturii lor electronegative, facilitand astfel legarea fragmentelor N-terminale ale histonelor electropozitive de componentele electronegative de tip heparansulfat si colagen tip IV din membrana bazala glomerulara.^[36] Autoanticorpii nefritigeni se leaga de structuri cromatinice apoptoice de la nivelul membranei bazale glomerulare. Depozitarea cromatinei extracelulare la nivelul membranei bazale glomerulare devine obligatorie in initierea legarii autoanticorpilor la nivel glomerular si in perpetuarea procesului inflamator.^[35]

● Nucleosomii, componenta a matricei nucleare, reprezinta atat structuri imunogene, cat si tinta unor anticorpi specifici. Perturbarea macanismelor de apoptoza sau scaderea clearance-ului celulelor apoptoice de catre fagocite pot duce la cresterea expunerii nucleosomilor apoptoici fata de sistemul imunitar. Ca o consecinta a acestui fenomem are loc producerea de anticorpi anti-nucleosomali, anti-histone si anti-ADN.^[37] Cromatina necrotica cu proprietati imunogenice este captata in tesuturi, inclusiv rinichi si activeaza sistemul imunitar innascut, inducand apoi formarea de anticorpi IgG cu afinitate crescuta pentru nucleosomi. Ulterior activeaza sistemul imunitar dobandit adaptativ, reprezentand astfel tinta autoanticorpilor specifici. In circumstantele in acre autoanticorpii nu vin in contact cu cromatina necrotica expusa, acestia nu isi exercita rolul lor patogenic in cadrul nefropatiei lupice.^[38]

● Complexele cu peptide imunogene

Imunogenicitatea ADN-ului depinde de formarea de complexe cu peptide imunogene. Aceste proteine pot fi peptide infectioase sau peptide autologe, cum sunt proteinele nucleosomale. Celulele B autoimune pot lega ADN nucleosomal autolog si prezenta peptide catre celulele T orientate sa raspunda la aceste peptide.^[38]

Morfopatologie

Incadrarea morfopatologica a leziunilor renale din LES implica efectuarea biopsiei renale, uneori fiind necesara reiterarea acesteia datorita marii variabilitati si a potentialului de transformare in timp a modificarilor histopatologice initiale.^[32]

Indicatii pentru biopsia renala in LES

Stabilirea formelor morfopatologice de nefropatie lupica si a leziunilor renale asociate

Identificarea afectarii tubulointerstitiale si a leziunilor vasculare sau a prezentei de trombi

- Evaluarea unui pacient cu diagnostic incert de LES

Biopsia renala reiterata este utila la pacientii care nu au un raspuns adecvat si la cei care prezinta semne de recadere in cursul evolutiei bolii ^[39]:

- Sindrom nefrotic persistent dupa efectuarea unei terapii complete

- Sediment urinar persistent activ sau recurenta activitatii sedimentului urinar (hematurie, cilindrii) dupa obtinerea remisiunii

Cresterea brutala si neexplicabila a creatininei serice.

Clasificarea morfopatologica a nefropatiei lupice propusa si adoptata de Societatea Internationala de Nefrologie si Societatea Internationala de Patologie Renala, cunoscuta ca si clasificarea ISN/ RPS-2003, cuprinde descrierea atat a leziunilor glomerulare, cat si a celor tubulo-interstitiale, la care se asociaza incadrarea leziunilor vasculare si a unor forme particulare de podocitopatii.^[40]

Clasificarea ISN/RPS (2003) cuprinde 6 clase morfopatologice:^[40]

Clasa I- nefropatia lupica mezangiala minima

Clasa II- nefropatia lupica proliferativa mezangiala

Clasa III - nefropatia lupica focala (<50% din glomeruli)

-III (A)- leziuni active

- III (A/C)- leziuni active si cronice

- III (C)- leziuni cronice

Clasa (IV)- nefropatia lupica difuza 50% din glomeruli)

- IV (S)- difuza segmentala

- IV (G)- difuza globala

- IV (A) - leziuni active

- IV (A/C)- leziuni active/cronice

-IV (C)- leziuni cronice

Clasa V - nefropatia lupica membranoasaa

Clasa VI - nefropatia lupica cu scleroze glomerulare avansate ( 90% glomeruli sclerozati, fara activitate reziduala

Evaluarile histopatologice efectuate in microscopia optica, imunofluorescenta

si microscopia electronica permit incadrarea detaliata a aspectelor morfopatologice ale nefropatiei lupice in clasele mentionate.^[32]

Clasa I se caracterizeaza prin aspect normal al glomerulilor in microscopia optica, cu evidentierea depozitelor imune mezangiale prin imunofluorescenta sau microscopie electronica

Clasa II prezinta hipercelularitate mezangiala de diferite grade sau expansiune de matrice mezangiala in microscopia optica, insotite de depozite imune mezangiale evidentiate prin imunofluorescenta sau microscopie electronica

Clasa III in care sunt afectati sub 50% din glomeruli cu leziuni active sau cronice, segmentare sau globale, proliferative endocapilare sau extracapilare, asociate cu depozite imune subendoteliale. Aceasta forma histopatologica apare la 10-20% din cazuri.

Clasa IV cuprinde peste 50% din glomeruli cu leziuni proliferative endo- si extracapilare, segmentare sau globale, active sau cronice, cu depozite imune subendoteliale, mai exprimate in fazele de activitate a bolii.

Clasa V sau nefropatia lupica membranoasa se caracterizeaza prin ingrosarea difuza a membranei bazale glomerulare si depozite imune subepiteliale. Aceasta forma se intalneste la 10-20% din cazuri.

Clasa VI se caracterizeaza prin cuprinderea a peste 90% din glomeruli in leziuni sclerotice globale care reprezinta vindecarea cicatriciala a proceselor inflamatorii anterioare. Se regaseste la 4% din biopsiile renale efectuate la pacientii cu LES. ^[40]

In afara afectarii glomerulare din LES, in evaluarile morfopatologice se mai descriu si alte tipuri de leziuni precum nefropatia tubulo-interstitiala, boala vasculara renala, leziunile lupus-like induse de droguri si nefropatii podocitare sau podocitopatii.^{[20, 40]}

Nefropatia tubulo-interstitiala

Leziunile tubulo-interstitiale (infiltratele interstitiale, leziunile tubulare), cu sau fara depozite imune de-a lungul membranei bazale tubulare, se asociaza frecvent cu leziunile glomerulare.

Boala vasculara renala

Implicarea vascularizatiei renale in cursul nefropatiei lupice cuprinde leziuni de vasculita, microangiopatia trombotica si tromboza venei renale.^[20]

Vasculita renala lupica poate fi observata la 10% din pacientii cu nefropatie lupica proliferativa difuza si are la baza depozite imune vasculare localizate de regula sub endoteliul intact, fara producerea unui fenomen inflamator local. Pacientii care dezvolta vasculopatie necrotizanta prezinta hipertensiune arteriala severa si un declin rapid al functiei renale.^[20]

Prezenta anticorpilor antifosfolipidici determina formarea de trombi glomerulari si vasculari, cu aparitia unei microangiopatii trombotice.^[20]

Tromboza venei renale se insoteste de sindrom nefrotic si apare mai frecvent in contextul nefropatiei lupice membranoase.^[32]

Nefropatia lupica indusa de medicamente

O serie de medicamente pot induce un sindrom lupus-like: hidralazina, procainamida, izoniazida. Leziunile renale sunt rar semnalate si pot fi reprezentate de glomerulonefrita proliferativa difuza.

Podocitopatii glomerulare

O forma particulara de afectare glomerulara in cadrul LES este reprezentata de leziuni podocitare de tipul detasarii difuze a proceselor podocitare ale celulelor epiteliale viscerale, fara depozite imune, fiind incadrata ca nefropatie cu leziuni minime.^[32]

Tablou clinic

La tabloul clinic al nefropatiei lupice se asociaza, pe langa manifestarile clinice renale, si manifestarile extrarenale ale LES.

Manifestarile renale se coreleaza cu formele morfopatologice ale nefropatiei lupice. Doar 25-50% din pacientii cu nefropatie lupica prezinta semne renale de la debutul LES.³²

Manifestari clinice:

proteinurie sau microhematurie asimptomatica

sindrom nefritic

sindrom nefrotic

injurie renala acuta

boala cronica de rinichi de la debut ^[41]

. Manifestarile extrarenale

Manifestari cutanate: rash-ul malar (facies ,,in vespertilio"), leziunile discoide, fotosensibilitate

Manifestari articulare artrita la nivelul articulatiilor mici si medii

Manifestari seroase: pleurezie, pericardita lupica (poliserozita)

Manifestari cardiace: miocardita lupica, endocardita abacteriana cu leziuni valvulare mitrale si aortice: coronarita lupica

Manifestari neuro-psihice: epilepsia, psihoze majore, depresie,crize epileptice

Manifestari hematologice anemia, leucopenia, trombocitopenia

Manifestari digestive: hepato-splenomegalia, vasculita mezenterica, pancreatita acuta

Manifestari pulmonare pneumonia lupica pe fond vasculitic

Manifestari oculare vasculita retiniana, cherato-conjunctivita sicca

Manifestari vasculare sindrom Raynaud, purpura vasculara la nivelul membrelor inferioare. Atat manifestarile extrarenale, cat si, unele manifestari renale din cadrul nefropatiei lupice au la baza leziunile de vasculita necrotizanta si infarctizari ale vaselor mici din organele implicate.^[3]

Tablou biologic

Sindrom inflamator: VSH crescut, fibrinogen crescut, proteina C reactiva crescuta

Anemie, leucopenie, trombocitopenie

Ig G crescute

Markeri imunologici :^[32]

anticorpi antinucleari

anticorpi anti-ADN dublu catenar

anticorpi anti Sm ( prezenti numai in LES, au specificitate de 100%)

- anticorpi anti-Ro, anticorpi anti-La, anticorpi anti-C1q, anticorpi antiendoteliali

anticorpi antifosfolipidici (anticardiolipinici, anti beta 2 glicoproteina 1, antiprotrombinici, anticoagulantul lupic); pot fi prezenti in 40-50% din cazuri

scaderea fractiunilor C3, C1q, C4, C2.

anticorpi in relatie cu manifestarile extrarenale: anticorpi antihepatocitari, anticorpi antimitocondriali, anticorpi antineuronali, anticorpi antitrombocitari, anticorpi antilimfocitari, anticorpi antieritrocitari, anticorpi antileucocitari.^{[3, 7]}

Diagnostic pozitiv

Conform clasificarii Societatii Americane de Reumatologie, pentru diagnosticul de lupus eritematos sunt necesare si suficiente oricare 4 criterii din urmatorele 11:^[41]

rash malar

lupus discoid

fotosensibilitate

ulcere orale

artrita

serozita (pleurezie sau pericardita

nefropatia lupica

manifestarile neuro-psihice

modificari hematologice

anticorpi anti ADN dublu catenar sau celule lupice sau anticorpi anti-Sm

anticorpi antinucleari

Diagnostic diferential

Nefropatia lupica trebuie diferentiata de alte nefropatii glomerulare care pot avea un tablou clinico-biologic asemanator:^[3]

Purpura Henoch-Schnlein

Endocardita bacteriana

GNA poststreptococica

Sindromul Goodpasture

GNC primitive

Complicatii

Injuria renala acuta

Boala cronica de rinichi

Hipertensiunea arteriala

Acidoza tubulara distala

Infectiile bacteriene, virale (virusul citomegalic, virusul varicelo-zosterian)

Neoplazii, limfoame maligne

Complicatii cardiace: infarctul miocardic

- Complicatii trombotice: tromboze arteriale si venoase extinse, simptome neurologice, avorturi spontane repetate, trombocitopenie, anemie hemolitica, leziuni valvulare endocardice. Impactul sindromului antifosfolipidic la nivel renal se remarca prin tromboze ale vaselor renale mari, cu declin brutal al functiei renale.

Evolutie

Aproximativ 50% din pacienti dezvolta hipertensiune arteriala si boala cronica de rinichi dupa 10 ani de evolutie.^[41]

Prognostic:

Formele mezangiala minima si proliferativa mezangiala au un prognostic mai bun decat formele proliferative focale si difuze, care se insotesc de alterare severa a functiei renale si proteinurie semnificativa

Nefropatia lupica membranoasa are un prognostic variabil, la unii pacienti obtinand remisiune partiala sau completa, spontana sau sub terapie patogenica. La aceasta forma histopatologica prognosticul devine mai rezervat in cazul asocierii cu leziuni din clasa III sau IV.^[32]

Totusi, diagnosticul precoce de nefropatie lupica si initierea unei terapii adecvate se pot insoti de evolutie favorabila, independent de clasa histopatologica

Sarcina poate agrava evolutia nefropatiei lupice, mai ales atunci cand se asociaza si cu sindromul antifosfolipidic.^[3]

Tratament

Premizele alegerii unei scheme terapeutice adecvate implica aplicarea unor criterii definitorii in aprecierea eficientei tratamentului aplicat.

. Remisiune incompleta (partiala) (American College of Rheumatology 2006):^[32]

- Creatinina serica ≤ 1.2 mg/dl si cresterea cu 25% a clearance-ului de creatinina daca valorile initiale au fost scazute

Proteinurie intre 0.21-2g/24h 32.

. Remisiune completa

Creatinina serica ≤ 1.2 mg/dl si o crestere cu 25% a clearance-ului de creatinina ca valorile bazale au fost anormale

Proteinurie < 0.2g/24h

Sediment urinar inactiv definit ca 5 eritrocite/camp microscopic cu putere mare ; 5 leucocite/camp; absenta cilindrilor urinari.

Tratament patogenic

Alegerea schemelor de terapie patogenica se face in raport cu formele anatomo-patologice de nefropatie lupica, incadrate in cele 6 clase propuse de ISN/RPS.

Clasa I si clasa II au un prognostic relativ bun. Din acest motiv tratamentul initial este simptomatic, non-imunologic (antihipertensiv, antiproteinuric, hipolipemiant). Doar formele clinice cu aspect evolutiv (proteinurie semnificativa, sediment urinar activ) vor fi tratate mai agresiv cu medicatie patogenetica

Clasa III si clasa IV au prognostic mai rezervat si vor fi, de regula, abordate cu scheme terapeutice adecvate, care de cele mai multe ori implica asocieri intre corticoterapie si imunosupresoare.^{[3, 32]}

Clasa V, avand in vedere evolutia imprevizibila si adesea progresiva, este tratata cu scheme terapeutice patogenetice.

In tratamentul patogenetic al nefropatiei lupice, abordarea practica implica o terapie de inductie a remisiunii si o terapie de mentinere a acesteia.^[32]

Tratamentul de inductie cuprinde corticosteroizii si imunosupresoarele, asociate in scheme diferite ca doze si durata de administrare. Tratamentul de inductie se adreseaza in mod special claselor III si IV ale nefropatiei lupice. Exista cateva studii de referinta care demonstreaza utilitatea asocierii corticosteroizilor cu medicatia imunosupresoare.

In practica clinica tratamentul nefropatiei lupice se efectueaza conform recomandarilor National Institutes of Health (NIH) si Euro-lupus Nephritis Trial.

National Institutes of Health (NIH) utilizeaza asocierea:

metilprednisolon pulsuri de 1g i.v./zi 3 zile consecutiv, urmate de metilprednisolon 0.5 mg/kgcorp/zi, oral, 8 saptamani, cu scaderea progresiva pana la doza de intretinere de 0.25 mg/kgcorp in regim alternant la doua zile, timp de minimum 2 ani, plus

ciclofosfamida pulsuri de 750 mg/m²s.c, i.v./luna, 6 luni consecutiv, urmate de cate un puls la 3 luni, timp de 24 de luni.^[42]

Dupa primii 2 ani de terapie, se continua terapia cu azatioprina 2mg/kgcorp/zi, oral, plus prednison 10mg/zi, oral, 2 ani. Prednisonul, in doza de 0.25mg/kgcorp/zi, se administreaza inca un an.

Euro-lupus Nephritis Trial ^[43] recomanda

ciclofosfamida 500mg i.v./la 2 saptamani, 6 pulsuri (doza totala de 3g) sau 0.5g/m2 i.v./luna, 6 pulsuri, plus

metilprednisolon 750mg i.v./zi in 3 pulsuri, urmate de prednisolon 0.5mg/kgcorp/zi, oral, 4 saptamani, cu scaderea progresiva a dozei pana la doza minima de intretinere (10mg/zi, in regim alternativ).

La 2 saptamani de la ultimul puls de ciclofosfamida, se continua terapia cu azatioprina, 2mg/kgcor/zi, oral, timp de minimum 30 luni.

Regimuri care utilizeaza in terapia de inductie mycofenolatul de mofetil

Acidul mycofenolic, metabolitul activ al mycofenolatului de mofetil, este un inhibitor al enzimei implicate in sinteza de novo a guanozin-nucleotidelor. Deoarece limfocitele nu poseda o cale de salvare pentru sinteza acestor nucleotiode, mycofenolatul de mofetil determina blocada selectiva a proliferarii celulelor B si T.

Se recomanda utilizarea mycofenolatului de mofetil: 2g/zi , 24 luni, plus prednison oral.^{[3, 32]}

Regimurile cu mycofenolat de mofetil par a fi superioare celor cu ciclofosfamida, mai ales la pacientii cu functie renala normala si proteinurie moderata.^[32]

Plasmafereza nu pare sa aduca beneficii aditionale in terapia de inductie a nefropatiei lupice, cu exceptia cazurilor care se insotesc de prezenta anticorpilor antifosfolipidici.^[44]

Rituximab este un anticorp monoclonal impotriva receptorului CD20 de pe suprafata limfocitelor B, determinand depletia acestora. S-a utilizat doar in studii restranse ca numar de pacienti cu nefropatie lupica clasa III-IV, in doze de 0.5-1g i.v., doua administrari la interval de 2 saptamani (ziua 1 si 15), in asociere cu corticosteroizi, plus azatioprina sau mycofenolat de mofetil sau metotrexat sau ciclofosfamida.^[32]

Blocada caii costimulatoare a cooperarii limfocitelor T si B prin interferarea moleculelor costimulatoare de pe limfocitele T reprezinta un tratament de perspectiva in lupus.

Au fost testati experimental anticorpii monoclonali umanizati anti CD-40L (testat si clinic) si antigenul 4 al limfocitului T citotoxic (CTLA-4) analog structural al antigenului CD28 exprimat de limfocitele T citotoxice, dar si de limfocitele T helper, avand rol reglator in raspunsul imun al celulelor T. CTLA-4 intra in competitie cu CD28 pentru aceeasi liganzi B7 de pe celulele prezentatoare de antigen, avand insa o mai mare aviditate pentru acestia decat CD28. Astfel captarea B7 de catre CTLA-4 antagonizeaza costimularea dependenta de CD28. ^[44]

. Tratamentul de intretinere al nefropatiei lupice

Dupa efectuarea tratamentului de inductie regimurile de intretinere utilizeaza:

Pulsuri de ciclofosfamida 750mg/m²s.c./la 3 luni, 2 ani sau

Azatioprina 2mg/kgcorp/zi, 2 ani sau

Mycofenolat de mofetil 1-2g/zi, 2 ani sau

Ciclosporina 2 ani

Prednisonul se continua in paralel cu tratamentul imunosupresor mentionat, cu reducerea treptata a dozelor cu 5-10 mg/saptamana, iar apoi mai lent, cu aproximativ 1 mg/zi/luna, incepand de la doze sub 10 mg/zi.^[32]

Tratamentul recaderilor de tip nefritic sau de tip nefrotic impune reconsiderarea oportunitatii reiterarii tratamentului de inductie. Uneori este necesara repetarea biopsiei renale pentru a diferentia leziunile renale active de cele cronice, care pot da aspecte biologice similare. Modificarea izolata a serologiei LES nu justifica reluarea tratamentului de inductie.^[44]

Tratamentul sindromului antifosfolipidic impune, dupa o cura initiala de heparina, tratament continuu cu anticoagulante dicumarinice sau warfarina care sa mentina un INR de 2.5 ^[41]

Tratamentul simptomatic asociat tratamentului patogenic

Tratamentul antihipertensiv si antiproteinuric cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei II si blocanti ai receptorilor de angiotensina II trebuie sa conduca la o tensiune arteriala tinta de 130/80 mmHg si o proteinurie < 500 mg -1g/24h.^[32]

Tratamentul hipolipemiant cu statine trebuie sa asigure un nivel al LDL-colesterolului < 80-100 mg/dl.^[3]

Tratamentul profilactic al efectelor secundare osoase ale corticoterapiei utilizeaza: suplimente de calciu oral, vitamina D, bifosfonati.^{[3, 32]}