Implicatiile genetice in cancer

Implicatiile genetice in cancer

Cancerul e o boala caracterizata prin proliferare celulara necontrolata,ducand la formarea unei tumori.

Diferite tipuri de gene sunt implicate in initierea procesului de cancerizare.Sunt gene ce codifica pentru:

Proteine duplicate in caile de semnalizare ale proliferarii celulare.

Componente ale citoscheletului,duplicate in inhibitia de contact.

Codifica pentru proteine duplicate in ciclul celular.

Proteine implicate in moarte cel. programata.

Proteine implicate in detectarea mutatiilor si corectarea lor.

Tipuri de mutatii in cancerogeneza:

Mutatii cu castig de functie la nivelul protooncogenelor.

Mutatii cu pierderea functiilor ambelor alele.

Mutatii dominant negative ale unei allele, a unei gene supresor tumoral.

Translocatiile ce duc la formarea unei gene hibrid ce codifica o proteina hibrida.

Odata initiat,cancerul evolueaza prin acumularea de modificari genetice aditionale.In cele mai multe forme de cancer,sunt la nivelul unei singure celule somatice ce se va divide si rezulta o populatie de celule tumorale.

Mai rar cancerul apare in cadrul unui sindrom malign ereditar;mutatiile apar la nivelul celulelor germinale.Tot organismul nou format va avea celule mutante.

Genele implicate in cancer

2 tipuri-oncogene

-supresor tumoral

Oncogenele

~repr. gene mutante ale caror produsi(proteine mutante anormale)determina o stimulare anormala a proliferarii celulare.

Oncogena are efect doar la nivel celular,astfel incat e necesar o alela pentru manifestare fenotipica.

Pana in prezent au fost identificate peste 50 oncogene.De cele mai multe ori,ele deriv. din gene normale ce se numesc protooncogene.

In functie de locul si mecanismul de actiune,oncogenele codifica pentru 7 clase proteice.:

factori de crestere ce stimuleaza proliferarea celulara autocrin sau paracrin. (prostaglandinele). Autocrin=in celula respectiva. Ei determina si vascularizatia tumorala.

protein-Kinazele.30% din oncogene codifica pentru receptori ai factorilor de crestere.

receptori propriu-zisi;fara actiune protein-kinazica.

proteine G membranare:oncogene ras ce leaga si hidrolizeaza ATP.

serin-tuonin-kinaze citoplasmatice ce fosforileaza reziduurile de Ser si Tre ale unor substraturi intracelulare.

factori de transcriere

reglatori citoplasmatici

Ex. de oncogene:

Oncogena myc codifica 1 factor de transcriptie,brat scurt cromozomul1.Proteina e localizata in nucleu.

Oncogena ras e pe cromozomul 1p,codifica GTP-aza aflata in membrana citoplasmatica.

Oncogena ret e pe 10q,codifica un receptor irozin-kinazic.

Mecanisme de activare a expresiei proto-oncogenelor

Insertia virala reprezinta procesul de inserare aleatorie a unui genom viral in genomul celulei gazda.Sunt 2 situatii:

• genomul viral contine oncogene
• in functie de localizarea insertiei poate stimula mutatia unui proto-oncogen normal si determina Intensificarea transcriptiei.

Translocatiile.Sunt 40 de translocatii implicate in cancerile umane,cele mai multe in leucemii.

Mutatii punctoforme-sunt la proto-oncogene

Amplificarea genica reprezinta mai multe copii ale aceleiasi gene in celula.Se observa la un simplu examen citogenetic(cariotip)

-aparitia regiunii colorate omogen

-aparitia cromozomului double minutes.Sunt cromozomi suplimentari mici.

Genele ce codifica pentru telomeraza

Telomeraza e o revers-transcriptaza responsabila cu pastrarea lungimii telomerelor si cromozomilor.

In celulele germinale, telomerele contin aproximativ 15 kbaze de reptotipi hexanucleotidice.Pe masura ce se diferentiaza celula,activitatea xelomerazei scade iar telomerele pierd aproximativ 35 perechi baze la fiecare replicare celulara.Dupa un anumit numar de diviziuni,capetele cromozomului se distrug iar asta blocheaza ciclul celular.

In contrast,aproximativ 90% din cancerele umane prezinta reactivarea telomerazei rezultand imortalizare celulara.

Mecanismele biochimice prin care se realizeaza transformarea maligna a celulei

Fosforilarea proteinei. Numeroase oncoproteine functionale ca protein-kinaze fosforileaza si actioneaza prot.

Transmiterea semnalelor prin GTP-aze.GTP-azele sunt proteine heterotrimerice ce leaga si hidrolizeaza nucleotidele G.Conecteaza receptorii cu actiune kinazica de pe suprafata celulara cu diferitele tipuri de efectori.

Controlul transcrierii ADN.Codifica proteine nucleare implicate in controlul sintezei ARNm.

Genele supresor tumoral

Sunt gene ce codifica pentru proteine ce inhiba proliferarea celulara.Pentru a produce modificare fenotipica sunt necesare modificarea ambelor alele(sunt recesive).

Retinoblastom e o tumora rara a celulelor retiniene ce exista sub 2 forme:

forma ereditara responsabila de 40% dintre toate cancerele de retina.Se caracterizeaza prin tumori multifocale bilaterale.Se insoteste de un risc crescut de a dezvolta in adolescenta alte tumori maligne.Se manifesta repede in viata si agresiv.Gena ce determina predispozitia ereditara la retina e pe cromozomul 13.

forma sporadica a bolii-60% cazuri.Apar tumori unilaterale.Are debut tardiv.Gena apc localizata pe cromozomul 5 brat lung.Mutatiile ei duc la aparitia polipizei adenomatoase familiale.Gena P53 e supresor tumoral-opreste ciclul celular.

-determina mecanisme reparatorii

-actioneaza moartea celulara.

-codifica propria degradare

Cancere ereditare

Sunt aproximativ 50 entitati cu transmitere mendeliana ce se asociaza cu un risc crescut.Va dezvolta unei forme specifice de cancer.

Neoplaziile endocrine multiple se numesc si MEN.Sunt MEN tip 2.E o boala autozomal dominanta.Are 2 forme clinice:

forma A e varianta cea mai frecventa.E caracterizata prin incidenta crescuta a carcinoamelor medulare tiroidiene asociate deseori cu tumori de suprarenala feocromocitoane si adenoame de paratiroida.

Forma B,mai rara-aspect marfanoid(sindrom Marfa)si cu tumori de la forma A.

Mutatiile responsabile de producerea MEN intereseaza gena ret ce codifica un receptor tirozin-kinazic.Mutatiile genei da activarea permanenta a receptorului in absenta ligandului.

Indivizii cu mutatii prezente trebuie sa beneficieze de screening biochimic pentru verificarea hiperparatiroidismului si pe fc. ocromocitomului.

Sindromul Li Fraunreni determinat de mutatii la nivelul genei P53.E caracterizat prin( e foarte rara)crecut de dezvoltarea unor cancere(multor cancere diferite)la acelasi individ cu debut inainte de 45 de ani.

Genatica sindromului:

-mutatiile germinale ale genei supresoare P53.