MEDIATORI CHIMICI AI INFLAMATIEI

MEDIATORI CHIMICI AI INFLAMATIEI

O varietate de substante chimice sunt sintetizate si emise in timpul procesului inflamator, acestea fiind responsabile in a controla raspunsul inflamator. Actiunea acestor substante chimice produce semnele observabile ale inflamatiei: edem, eritem si.simptome: febra si durere.

1. Aminele vasoactive (histamina, serotonina) sunt responsabile pentru modificarile hemodinamice si vasculare:

1.1.Histamina

sursa: cea mai multa histamina este stocata in mastocite si este prezenta in PMB si trombocite;

eliberarea: prin degranulare ca raspuns la diversi stimuli (cresterea de temperatura, traume, iradiere), la reactii de hipersensibilitate de tip I si fragmente de complement (cu referire la anafilotoxine), la reactii imunologice cu IgE, la interleukina 1, la poteine lizozomiale cationice etc.

actiune: orice eliberare de histamina produce;

a) efecte vasculare directe - unele grade de vasoconstrictie (in functie de specia animala), dupa vasodilatatie (stadiu de hiperemie observabila) si creste permeabilitatea vasculara pe venele mici si venule;

b) efecte chemotactice pentru PME.

1.2. Serotonina

sursa: cea mai mare cantitate este depozitata in tractul gastro-intestinal, in SNC si in granulele dense din trombocite;

actiunea: nu este bine inteleasa la om, dar la rozatoare exista predominant efecte vasculare.

2. Factori plasmatici

2.1. Sistemul kininic conduce la formarea de bradikinina atunci cand este activat

sursa: cand plasma ajunge in contac, cu colagenul, endotoxinele sau proteinele din membrana bazala, factorul XII de coagulare este activat; urmatoarea secventa este formarea de kalikreina (din kininogen cu greutate moleculara mica) care se converteste in bradikinina;

actiunea: creste permeabilitatea vasculara, vasoconstrictie, constrictie a muschilor netezi, durere etc.

2.2. Sistemul Complement este un important mediator al procesului inflamator, desi nu contine nici o proteina plasmatica majora. Activarea Complementului se realizeaza prin clivarea componentei C3 care se transforma in C3a in doua moduri:

a) calea clasica: complexele circulante antigen-anticorp activeaza sistemul si prin etape succesive de clivare si combinatie genereaza C3a, C5a;

b) calea alternativa: stimulii nonimunologici (endotoxine bacteriene) activeaza sistemul si conduc la clivarea lui C3.

Actiunea complementului: C3a si C5a sunt chemotoxice pentru PMN-uri si joaca un rol important in cresterea permeabilitatii vasculare produsa de histamina eliberata de mastocite; activarea in cascada a Complementului (prin ambele cai) da produsi chemotactici; C3b si C3bi sunt opsonine importante in cresterea fagocitozei; C5b si C9 (denumit si secventa de atac a membranei) crese in agresiunile parenchimatoase.

3. Metaboliti ai acidului arahidonic

3.1. Prostaglandinele (PG) sunt compusi de derivati complecsi din acidul arahidonic pe calea ciclooxigenazei.

sursa: cele mai multe celule mamare (inclusiv celulele endoteliale si inflamatorii) au potential de a produce PG. Agentii nesteroizi antiinflamatorii (aspirina, indometacin) inhiba ciclooxigenarea si uneori intrerup sursa de PG.

actiune; PGE2 si PG12 (denumita si prostaciclina) au potential vasodilatator si favorizeaza edemul prin potentarea efectelor histaminei. In asociere, PGE2 produce durere si efecte sinergice cu bradikinina, adica prin mecanisme hipotalamice favorizeaza cresterea temperaturii. PG12 inhiha agregarea trombocitelor; PGD, PGF2 alta sunt vasodilatatoare, altele sunt vasoconstrictoare cat si agenti de agregare plachetara (PGG, PGH, tromboxan A2).

3.2. Leucotrienele sunt asemanatoare PG derivand din acid arahidonic dar apar pe calea patologica a lipoxigenazei.

actiune: chemotaxia - leucotrienele B4 sunt agenti puternici chemotactici pentru PMN-uri si monocite-macrofage;

.efecte vasculare: leucotrienele C4, D4 si E4 sunt stimulatoare puternice ale permeabilitatii vasculare, de 1000 de ori mai puternice decat histamina, putand detrmina vasoconstrictie si bronhoconstrictie.

4. Substante leucocitare lizozomale

Neutrofilele au doua tipuri majore de granule: specifice, (continand lactoferina, lizozim, (fosfataza alcalina, colagenaze) si azurofilice, (continand mieloperoxidaze, proteine cationice, hidrolaze acide ei proteaze neutre). Granulele monocitelor contin hidrolaze acide, elastaza, colagenaze .si activator al plasminogenului. Proteinele cationice cresc permeabilitatea vasculara si produc chemotaxie. Proteazele neutre degradeaza matricea extracelulara. Proteazele sunt controlate de antiproteaze care includ alfa 1-antitripsina si alfa 2-macroglobulina.

5. Substante de reactie lenta in anafilaxie (SRS-A)

Sunt reprezentate de un lipid cu greutate moleculara joasa, gasit in mastocite, cunoscut a fi compus din leucotrienele C4, D4, E4. Se mai gaseste in PMN-uri si macrofage. SRS-A apare in multe din reactiile clinice dramatice potenital letale care apar in timpul anafilaxiei datorita efectelor vaso- si bronhoconstrictoare. SRS-A determina edeme datorita puternicului efect de permeabilizare a peretilor vasculari.

6. Limfokinele sunt substante biologice active (factori polipeptidici) produse si eliberate de macrofage activate, limfocite in timpul reactiilor imune, mai ales cele mediate celular.

6.1. Factorii chemotactici sunt produsi de leucocitele sensibilizate care atrag specific leucocitele in tesutul inflamat (limfokinele) care sunt selective pentru monocite-macrofage (macrophage chemotactic factor - MCF), neutrofile (NCF), eozinofile (ECF), bazofile (BCF) sau factorul de necroza tisulara (TNF). Pe endoteliu creste adeziunea leucocitelor, stimuland sinteza de PGI2 si PAF, creste suprafata trombogenicitatii si induce productia de alte citokine si factori de crestere(IL-8, IL-6); aceste efecte endoteliale se refera la"activarea endoteliala".

6.2 "Migration-inhibiting factor" (MIF) opreste mobilitatea intrinseca a macrofagelor tinzand sa le pastreze in aria inflamatiei;

6.3 "Macrophage-activating factor" (IMAF) favorizeaza actiunea bactericida si tumoricida a macrofagelor, stimuland cresterea macrofagelor (o crestere a mitocondriilor, a lizozomilor, a enzimelor hidrolitice, a taliei celulelor;

6.4. IL-2-formal se refera la factorul de crestere pentru LT, fiind produsa de limfocitele stimulate de antigen in prezenta IL-1 care este produsa de macrofage; in limfoblaste induce proliferarea amplificand producerea de LT activate: LT "heiper" si LT "citototoxice", formarea excesiva de colagen si cresterea sintezei colagenazei;

6.5. Interferon - glicoproteina care are o larga si variata activitate antivirala si antitumorala.

7. Factorul de activare plachetara (PAF)

Este produs de mastocite si alte leucocite in urma unor stimuli, inclusiv IgE. PAF produce agregare plachetara, eliberarea enzimelor, bronhoconstrictie, vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare, creste adeziunea leucocitelor si chemotaxia leucocitelor.

8. Oxidul nitric sau factorul de relaxare derivat din endoteliu

Este constituit din molecule ce produc vasodilatatie, inhiba agregarea plachetelor si adeziunea lor si pot actiona ca radicali liberi devenind citotoxici pentru anumiti microbi, celule tumorale si probabil pentru alte celule tisulare.

Oxidul nitric este sintetizat din arginina, oxigen molecular si NADPH datorila enzimei oxid nitric sintetazei. Exista 2 tipuri de oxid nitric sintetaza:

a) tipul endotelial (prezent si in neuroni) este constitutiv si este rapid activat de o crestere a calciului citoplasmatic;

b) tipul macrotagic este indus cand macrofagele sunt activate de citokine ca gamainterferon fara o crestere de calciu intracelular.

Oxidul nitric a fost implicat in variate boli inflamatorii, inclusiv socul septic. Radicali liberi - derivati din oxigen - includ H₂0₂, superoxidul de O₂₊" radicali hidroxil. Metabolitii cu important efect distructiv pot rezulta in organismul uman atat din surse endogene (proces de fagoeitoza, lantui transportor de electroni din mitocondrii si microzomi, actiunea enzimelor oxidante: ciclooxigenaza, hipooxigenaza, xantinooxidaza) cat si din surse exogene (radiatii de energie inalta, oxigen hiperbar, poluanti atmosferici ete.). Acestia produc:

agresiunea endoteliilor cu o cresterea permeabilitatii vasculare;

inactivarea de antiproteaze care conduce la o activitate proteazica neinhibata;

agresiunea a variate tipuri celulare (celule tumorale, hematii, celule parenbimatoase).

In bolile autoimune, radicaili liberi sunt identificati in fenomenele inflamatorii, in perturbarile imune (formarea de anticorpi antiglobulinici sau "factori reumatoizi"), in tulburarile ischemice - perfuzie soldata cu o crestere a cantitatii de lichid intraarticular.

Autoanticorpii indusi sunt in titruri coordonante cu gradul de ateroscleroza cotidiana. Produsii citotoxici de peroxidare au si alte actiuni: in ateroscleroza, in inhibarea factorului de relaxare endoteliala, factori de crestere pentru monocite, stimularea celulelor musculare netede.