In HTA cronica cresterea valorilor tensionale este veriga patogenetica principala care provoaca afectarea organelor interne, in timp ce in preeclampsie HTA este, in primul rand, un semn al afectiunii si mai apoi - o cauza potentiala (dar nu unica) de morbiditate materna.. La femeile cu hipertensiune preexistenta cresterea tensiunii este principala manifestare. In contrast, in cele mai amenintatoare conditii asociate cu preeclampsia, cresterea tensiunii arteriale este unul din semnele unui sindrom ce apare pe fondul unei

disfunctii endoteliale sistemice asociate cu vasospasm, scaderea perfuziei de organ, si activarea cascadei coagularii.

PREECLAMPSIA

DEFINITIE

Preeclampsia este o afectiune vasculara sistemica asociata cu procesul de gestatie, caracterizata prin vasoconstrictie si alterare generalizata a endoteliilor, cu implicarea in procesul patologic a tuturor organelor si sistemelor, cea mai severa manifestare materna fiind eclampsia (acces de convulsii), iar semnul cel mai caracteristic - hipertensiunea arteriala.

MECANISME PATOGENETICE

Cauza dezvoltarii acestei patologii nu este inca cunoscuta. Mai multi autori considera preeclampsia ca pe o patologie a placentei, deoarece ea poate aparea si in sarcina ce se dezvolta fara prezenta fatului in uter, asa ca in cazul molei hidatiforme. Nasterea cu eliminarea placentei conduce la disparitia rapida a simptomelor. Daca placenta nu se inlatura complet, simptomele pot persista

1. Ineficienta invaziei trofoblastice a arterelor spiralate ale uterului se considera factorul care initiaza dezvoltarea preeclampsiei. In conditii fiziologice endoteliul arterelor spiralate este inlocuit de trofoblast, iar stratul muscular si lamina interna elastica sunt transformate intr-o masa amorfa ce contine fibrina. Acest proces are loc intre a 8-a si a 18-a saptamana de gestatie si cuprinde nu numai portiunea deciduala, dar se extinde si in miometru. Ca rezultat, diametrul arterelor spiralate se mareste de circa 4 ori si permite accesul fara obstacol a sangelui catre spatiul intervilos in a II-a jumatate a sarcinii. Lipsa stratului muscular conditioneaza refractaritatea portiunii intramiometrale si a treimii mijlocii a arterelor spiralate din caduca spongioasa la substantele vasopresoare

La pacientele cu preeclampsie in vasele din zona placentei nu se produc modificarile descrise mai sus sau ele se limiteaza doar la portiunea deciduala a acestora. Segmentele miometrale ale arterelor spiralate nu-si pierd componentul intimal si cel muscular astfel ca modificarile diametrului lor prezinta doar 40% din valorile caracteristice unei sarcini fiziologice. Portiunea mijlocie si intramiometrala ramane intacta si sensibila la actiunea vasopresorie. Ca rezultat al dereglarii procesului de invazie trofoblastica, circuitul sanguin utero-placentar se reduce substantial. Hipoxia placentara rezultanta initiaza un sir de modificari fiziopatologice care stau la originea preeclampsiei

2. Alterarea endoteliilor

Se presupune ca placenta elibereaza in circuitul matern substante care produc o dereglare pronuntata a functiei endoteliului (citochine inflamatorii ca de ex TNFa). Este bine cunoscut faptul ca endoteliile joaca un rol foarte important in mentinerea homeostazei intravasculare si a perfuziei tisulare. Cele mai importante functii ale endoteliocitelor sunt: modularea tonusului vascular prin producerea multor compusi cu actiune vasodilatatorie si vasoconstrictorie, prevenirea activarii factorilor sistemului de coagulare si a trombocitelor, producerea si eliberarea substantelor anticoagulante si fibrinolitice, reglarea microcirculatiei si a permeabilitatii vasculare

Alterarea endoteliilor joaca un rol central in patogenia preeclampsiei. Ea sta la originea vasoconstructiei generalizate, a dereglarilor multiple din sistemul de hemostaza si a maririi permeabilitatii vasculare - elemente care ulterior genereaza o insufucienta multiorganica ce e caracteristica preeclampsiei.

Functiile principale ale endoteliocitelor

Modularea tonusului vascular

Vasodilatatoare  Vasoconstrictoare

Prostaciclina (PGI₂) Tromboxanul (TxA₂)

EDRF(oxid de azot) Endotelina-1

Controlul fluiditatii sangelui

Anticoagulante Procoagulante

Heparina/antitrombina Factor von Willenbrand

Trombomodulina/Proteina C

Profibrinolitice Antifibrinolitice

Urochinaza Factori tisulari inhibatori ai

Activator tisular al activatorului plasminogenului

plasminogenului

Reglarea permeabilitatii vasculare

Alterarea endoteliilor produce:

Vasoconstrictie......cresterea TA dereglarea

Hipercoagulare......formare de trombi.. microcirculatiei

Marirea permeabilitatii .hipovolemie in organele-tinta

Dereglarea functiei endoteliilor conduce la reducerea pana la disparitie a multor substante cu actiune vasodilatatoare, antiagregante, anticoagulante si fibrinolitice.

Astfel, este descrisa diminuarea continutului factorului endotelial relaxant (EDRF), oxidului de azot (NO), activatorului plasminogenului (produsi sintetizati si eliberati de endoteliu) si cresterea concentratiei vasoconstrictorului endotelin-1, fibronectinei, factorului von Willenbrand.

Vasoconstrictia si activarea sistemului de hemostaza sunt provocate in preeclampsie si de dereglarea echilibrului tromboxan/prostaciclina

Tromboxanul sintetizat in trombocite este un vasoconstrictor si stimulator puternic al agregarii trombocitelor. Cresterea concentratiei tromboxanului A-2 si a metabolitilor lui coreleaza cu nivelul tensiunii arteriale si diminuarea numarului de trombocite. Prostaciclina produsa de endoteliu are o actiune inversa - dilatarea vasculara si inhibitia activarii plachetare. Odata afectat, endoteliul elibereaza o cantitate de prostaciclina insuficienta pentru a contrabalansa nivelul crescut de tromboxan.

3. Cauza placentatiei insuficiente este putin elucidata.

a.      teoria hipoxica

Adeptii teoriei hipoxice considera ca hipoxia si reducerea metabolismului energetic ale celulelor trofoblastului prezinta cauza incapacitatii lui de a invada arterele spirale. La gravidele cu dimensiuni mai mari ale placentei - hiperplacentoza (in sarcina multipla, hidrops fetal sau mola hidatiforma) se constata o incidenta mai mare a preeclampsiei. In aceste cazuri se formeaza o disbalanta intre circuitul utero-placentar si necesitatile placentei, dimensiunile placentei depasind posibilitatile circuitului sanguin.

b. teoria genetica

Conform teoriei genetice cauza reducerii metabolismului energetic este dereglarea functionarii aparatului mitocondrial. Disfunctia lor conduce la acumularea ADP-ului - un puternic vasoconstrictor si activator al agregarii trombocitare.

Incidenta preeclampsiei la mamele, fiicele si surorile pacientelor care au suportat eclampsia este de 2-5 ori mai mare decat la restul populatiei. Deoarece predispozitia genetica se manifesta numai in timpul sarcinii si numai la femei, este foarte dificil de a elabora studii genetice in domeniu cu concluzii obiective. Ultimii ani totusi s-a depistat o mutatie in ADN mitocondrial, care creeaza o predispozitie ereditara catre dezvoltarea preeclampsiei

c. teoria imuna

Conform acestei teorii, patologia trofoblastului este rezultatul unei adaptari imunologice neadecvate a organismului matern la prezenta produsului de conceptie. Tesuturile trofoblastice din sarcina normala produc un antigen leucocitar neclasic - human leukocyte antigen G (HLA-G) care are un rol important in modularea raspunsului imun matern fata de placenta imunologic straina. Tesuturile placentare din sarcinile complicate cu preeclampsie contin o cantitate insuficienta de HLA-G sau proteine HLA-G incomplete. In rezultat este afectata toleranta imunologica materna fata de placenta. Reactia imuna fata de antigenii fetali din celulele trofoblastice deregleaza procesul normal de invazie placentara.

Confirma aceste presupuneri incidenta mai mare a preeclampsiei la primipare, in sarcinile survenite cu alt partener sau dupa insamantare artificiala, in urma utilizarii metodelor bariera de contraceptie, cat si modificarile patomorfologice din vasele placentare ale preeclampticelor asemanatoare cu rejectarea alotransplantatului. S-a demonstrat efectul protector al avorturilor spontane la termene avansate de gestatie si a transfuziei de sange in dezvoltarea preeclampsiei.

3. FIZIOPATOLOGIE

Pentru intelegerea fiziopatologiei si elaborarea principiilor de conduita si tratament al gravidelor cu preeclampsie G. Redman a descris trei niveluri de dezvoltare ale acestei afectiuni: patologia primara, secundara si tertiara

Patologia primara include modificarile placentare descrise anterior - ineficienta invaziei trofoblastice a arterelor spiralate.

Patologia secundara a preeclampsiei include procesele patologice care se desfasoara in toate organele si sistemele de organe la gravide, sub influenta disfunctiei trofoblastului. Ele se manifesta prin diferite simptome clinice sau semne ale preeclampsiei (hipertensia, proteinuria si edemele fiind cele mai frecvente) ori pot fi depistate prin teste de laborator.

In anumite circumstante, odata cu progresarea maladiei, modificarile patologice secundare se pot agrava si pot deveni atat de severe incat produc patologia tertiara-schimbari ireversibile in organe (hemoragie intracraniana, dezlipirea retinei, necroza renala corticala, ruperea capsulei hepatice, apoplexie placentara) sau chiar deces matern ori fetal.

A.     Modificarile hemodinamice

1. Hemodinamica in sarcina normala

TA sistemica depinde de trei factori principali: debitul cardiac, volumul sangelui circulant si rezistenta vasculara periferica. In sarcina normala volumul sangelui circulant se mareste semnificativ pe baza cresterii cu circa 1200 a volumului plasmatic si cu circa 300 ml a celui eritrocitar. Ca rezultat, nivelul hemoglobinei si hematocritului scade, instalandu-se o stare de hemodilutie (si nu "anemie fiziologica de sarcina").

Debitul cardiac creste, de asemenea, cu circa 50% fata de nivelul initial. Cu toate acestea TA sistemica (in special cea diastolica) in trimestrele I si II ale sarcinii scade. Instalarea acestei hipotensiuni pe fond de marire a volumului de sange circulant si a indicelui cardiac este rezultatul reducerii semnificative a rezistentei vasculare periferice in urma producerii marite de substante cu actiune vasodilatatoare

Astfel, elementul primordial al modificarilor hemodinamicii in sarcina normala este vasodilatatia. Impreuna cu cresterea debitului cardiac ea asigura marirea perfuziei vasculare viscerale, in special, in rinichi si sistemul feto-placentar.

2. Hemodinamica in preeclampsie

Una dintre cele mai importante dereglari fiziopatologice in preeclampsie este vasoconstrictia. Ea mareste rezistenta vasculara periferica, sta la originea hipertensiunii arteriale, contribuie la alterarea peretelui vascular si a endoteliilor.

In urma vasoconstrictiei indelungate are loc micsorarea volumului intravascular si hemoconcentratia - o alta trasatura caracteristica preeclampsiei. Spasmul vascular conduce la ischemie tisulara, hipoxie, marirea presiunii hidrostatice si a permeabilitatii vasculare. Atat lichidele cat si substantele proteice parasesc compartimentul capilar, se acumuleaza in spatiul interstitial, provocand edeme si agravand hipovolemia.

Cel mai important mecanism responsabil de deplasarea nu numai a apei dar si a substantelor macromoleculare in afara spatiului vascular este alterarea endoteliilor. Ele nu-si pot realiza functia de bariera, "scurgerea" (leaking) endoteliala fiind una din trasaturile de baza ale fiziopatologiei preecalmpsiei

O caracteristica esentiala a preeclampsiei este tripleta volemica anormala: volum intravascular mic/hipovolemie, volum extravascular mare/edeme generalizate si cresterea excesiva a permeabilitatii endoteliilor

3. Mecanisme de compensare

Rezistenta vasculara periferica ridicata, micsorarea volumului sanguin si formarea de trombi in vasele microcirculatorii produc un deficit de irigatie tisulara. Pentru a mentine o presiune de perfuzie normala, in fazele initiale ale preeclampsiei are loc o marire a contractibilitatii miocardiale. Cresterea presiunii sangelui reprezinta un mijloc de asigurare a unei presiuni adecvate de perfuzie in conditiile vasospasmului generalizat. Astfel, HTA pana la un moment este compensatorie, pompa cardiaca incercand sa corecteze irigatia/perfuzia periferica defectuoasa consecutiva reducerii volumului de sange circulant si a vasoconstrictiei prin cresterea fortei de contractie a ventricolului stang

Odata cu progresarea maladiei, indicele cardiac poate sa se reduca substantial. Pe fond de debit cardiac micsorat tensiunea arteriala poate sa fie normala sau putin crescuta. Acest fapt deseori conduce spre o subestimare a severitatii afectiunii. Gradul hipertensiunii nu tot timpul coreleaza cu gravitatea maladiei. Astfel, un sir intreg de complicatii foarte periculoase ale preeclampsiei (sindromul HELLP, dezlipirea prematura a placentei normal inserate, sindromul CID s.a.) printre care si accesul eclamptic, se por dezvolta si pe un fond tensional putin elevat, confirmand faptul ca preeclampsia este o patologie mult mai complexa decat hipertensiunea propriu-zisa

Modificarile hemodinamice in sarcina normala si in preeclampsie

B.     Tulburarile de coagulare

Trombocitopenia este cea mai frecventa modificare hemostaziologica din preeclampsie, fiind determinata la 10-29 % de paciente cu forme severe ale patologiei. Reflecta consumul plachetelor sanguine in procesul formarii trombilor in vasele microcirculatorii. Cresterea nivelului PDF, micsorarea activitatii AT-III, determinarea complexelor trombina-antitrombina-III (T-AT-III) indica prezenta formei cronice a sindromului de coagulare diseminata (CID), considerat un factor patogenetic primar al preeclampsiei. Decompensarea acestui sindrom (CID acuta), manifestata prin hemoragie coagulopatica sau apoplexie placentara, constitue un exemplu clasic al patologiei tertiare.

O alta complicatie considerata la fel o manifestare a sindromului CID, este hemoliza microangiopatica. Ea se manifesta prin micsorarea brusca a continutului de hemoglobina, hemoglobinurie si aparitie in frotiul sanguin a fragmentelor de eritrocite (schizocite, sferocite). Mecanismul aparitiei acestei complicatii este traumatizarea eritrocitelor la trecerea lor prin vasele mici afectate de microtromboze si depuneri de fibrina.

Dereglarile de hemostaza plaseaza gravidele cu preeclampsie in grupul de risc majorat de hemoragie in nastere si in operatia cezariana. Este considerabil ridicat si pericolul de dezvoltare a complicatiilor trombotice.

C.     Modificarile hepatice

La circa 2/3 din femeile decedate in urma eclampsiei au fost depistate leziuni hepatice macroscopice. La 1/3 sunt prezente multiple dereglari microscopice: hemoragii periportale, infarcte si alte manifestari ischemice, tromboze ale vaselor tractelor portale.

Patologia tertiara hepatica include encefalopatia, hemoragii subcapsulare sau ruptura capsulei ficatului cu hemoperitoneum, soc si deces matern.

Asocierea patologiei hepatice cu hemoliza microangiopatica si CID e cunoscuta sub denumirea de HELLP - sindrom.

D.    Modificarile renale

Proteinuria este unul din primele si cele mai frecvente semne care arata ca maladia a progresat pana la afectarea organelor-tinta, De obicei proteinuria indica o faza avansata a afectiunii si e asociata cu un pronostic matern si fetal mai grav. Preeclampsia este cea mai frecventa cauza a proteinuriei in sarcina. Cu toate acestea, sunt descrise si cazuri de eclampsie fara proteiurie. Manifestarile cerebrale in aceste cazuri pot fi severe si fara depistarea afectiunilor renale

Patomorfologic, patologia renala in preeclampsie se manifesta prin endotelioza capilara glomerulara - hiperplazie a celulelor endoteliale ale glomerulului cu blocada lumenului capilar.

Patologia tertiara a rinichilor in preeclampsie este prezentata de insuficienta renala acuta, ca urmare a necrozei tubulare corticale.

E.     Afectarea SNC

Urmarile patomorfologice ale eclampsiei sunt trombozele si necroza fibrinoida a arteriolelor cerebrale, microinfarcte difuze cu hemoragii petesiale, edem cerebral pronuntat. Aceste modificari erau atribuite ischemiei produse de vasoconstrictia puternica. Dar actualmente s-a demonstrat ca contractia vaselor cerebrale mici are un efect protectiv fata de marirea exagerata a TA sistemice. In caz contrar s-ar produce o crestere necontrolata a perfuziei tisulare si ruperea vaselor microcirculatorii distal de arteriole.

In conditii normale vasoconstrictia arteriolara mentine o perfuzie cerebrala constanta la variatiile TA medii de la 60 pana la 150 mm Hg. Daca tensiunea sistemica depaseste aceasta limita, musculatura neteda a arteriolelor cedeaza, ele se dilata maximal si sangele sub presiune produce rupturi ale vaselor microcirculatorii. Afectarea peretelui vascular conduce la cresterea permeabilitatii si penetrarea in interstitiu atat a plasmei cat si a componentelor celulare ale singelui.

Posibilitatile de adaptare a circuitului sanguin cerebral difera de la o persoana la alta. La gravidele fara hipertensiune pana la sarcina limita maximala a autoreglarii cerebrale nu e mai mare de 150 mm Hg (adica o T/A de circa 200/130 mm). La femeile care sufera de hipertensiune cronica, din cauza hipertrofiei musculaturii netede ale vaselor cerebrale, aceasta limita e cu mult mai ridicata - pana la 170-200 mm Hg. Prin aceasta se explica situatia, la prima vedere paradoxala, cand la o gravida cu TA 180/120 mm Hg apar convulsii, iar alta, cu HTA cronica preexistenta sarcinii, la cifre identice sau chiar mai mari ale tensiunii arteriale, are doar o cefalee usoara.

In preeclampsie circuitul cerebral poate suferi la o presiune sistemica mult mai mica. Se presupune ca motivul este cresterea permeabilitatii vasculare si alterarea endoteliilor, in urma carora edemul cerebral, hemoragiile petesiale si alte urmari ale afectarii microcirculatiei se dezvolta la cifre relativ mici ale TA. Iata de ce stabilizarea la cifre scazute a TA la o gravida cu preeclampsie desfasurata nu exclude definitiv riscul aparitiei convulsiilor

J. Sistemul feto-placentar

1. Insuficienta feto-placentara

La pacientele preeclamptice circuitul utero-placentar este substantial redus. Cauzele acestui fenomen sint urmatoarele:

1. Arterele spiralate nu-si pierd structura musculo-elastica (ineficienta invaziei placentare). Ele reprezinta o zona de rezistenta crescuta catre circuitul sanguin din 2 motive:

- diametrul eficient atinge doar 40-60% din cel constatat in sarcina normala;

- stratul muscular neinlocuit de trofoblast este receptiv la actiunea substantelor presoare (in sarcina fiziologica arterele spiralate sunt areactive).

2. La nivelul arterelor spiralate (in special in segmentul miometral) se produc un sir de modificari histopatologice denumite ateroza acuta. Aceste leziuni constituie o endoteliopatie necrotizanta, sunt patognomice pentru preeclampsie si se caracterizeaza prin necroza fibrinoida a peretelui vascular, depuneri de grasimi in celulele miointimale si in macrofagi, infiltrare cu celule mononucleare ale vaselor afectate. Ateroza poate progresa pana la obstructia totala a lumenului vascular cu dezvoltarea zonelor de infarcte placentare.

3. Spasmul arterei uterine si a vaselor din teritoriul ei

Toate aceste fenomene conduc treptat la o diminuare a perfuziei cu sange arterial a spatiului vilozitar si la alterarea schimburilor nutritive si respiratorii materno-fetale. Consecintele fetale din preeclampsie pot fi incadrate in urmatoarea schema: ineficienta invaziei trofoblastice/ateroza acuta/vasospasm - ischemie utero-placentara - insuficienta feto-placentara - suferinta cronica fetala - hipoxia/ hipotrofia/ intarzierea de crestere intrauterina - moarte in utero/asfixie intranatala/moarte neonatala precoce.

Circuitul feto-placentar deja diminuat de patologia placentara se micsoreaza in caz de aplicare necontrolata a preparatelor antihipertensive. Ele reduc HTA dar si perfuzia in spatiul intervilozitar, ceea ce poate avea influente nefaste asupra starii intrauterine a fatului, inclusiv moarte subita. Deosebit de puternic sufera perfuzia uteroplacentara la o scadere a TA diastolice sub 90 mm Hg

2. Prematuritatea

Suferinta fetala este o indicatie frecventa pentru intreruperea sarcinii. Preeclampsia este unul din cele mai frecvente motive de inducere a nasterii premature.