PREPARAREA COMPRIMATELOR

PREPARAREA COMPRIMATELOR

1 Etapele prepararii comprimatelor

Etapele prepararii comprimatelor sunt urmatoarele:

obtinerea pulberii;

cernerea;

mestecarea;

granularea;

comprimarea

1.1 Obtinerea pulberii si cernerea

Se realizeaza prin aducerea substantelor active si auxiliare la un anumit grad de diviziune pentru a facilita dispersarea si realizarea unor amestecuri omogene. Substantele active cat si cele auxiliare trebuie sa aiba dimensiuni cat mai apropiate. Pulberi cu o marime medie a particulelor, daca marimea este prea mare nu se realizeaza amestecuri omogene, daca nu este prea fina nu se poate realiza granularea umeda.

Pulverizarea prezinta un interes farmacodinamic privid viteza de absorbtie. Gradul de finete variaza de la o metoda la alta. Pentru realizarea si obtinera pulberii industria foloseste o aparatura speciala: mori de macinat mecanice sau diferite tipuri de site de diferite marimi.

1.2 Amestecarea

Amestecarea este o operatiune foarte importanta pentru obtinerea unor comprimate bine dozate si un aspect uniform. Pentru amestecare se folosesc tobe mecanice din otel inoxidabvil, substamntele active cat si cele ajutatoare se introduc in tobe laolalta.

In cazul substantelor foarte active care se prescriu in cantitati mici se amesteca substanta activa cu o cantitate mica din amestecul de pulberi, se tritureaza si apoi se cerne. Operatiunea se repeta de cateva ori pana ajungem sa amestecam intreaga cantitate de substanta puternic activa cu celelalte componente pana obtinem un ameste omogen.

1.3 Granularea

Granularea este o operatie foarte insemnata din punct de vedere al calitatii comprimatelor. Denumirea de granulare deriva de la cuvantul latin ,,granula" (greutate mica).

Granularea este operatia prin care pulberile fine se transforma in particole mari, cu scopul de a mari puterea de coeziune a substantelor de comprimat.

In procesul de granulare se pot distinge doua faze importante si anume:

faza de agregare;

faza de dispersare.

Din amestecul de pulberi destinate comprimarii se realizeaza, mai intai un agregat, o masa mai mult sau mai putin compacta, care apoi se disperseaza in particole. Aceasta dispersare, insa, nu ajunge niciodata pana la gradul de dispersare, deci particulele, dupa granulare sunt totdeauna mai mari ca particulele pulberilor supuse granularii.

Fata de granulate, cerintele sunt urmatoarele:

sa fie destul de mobile, alunecoase;

sa aiba marime egala;

forma sferica a granulelor este mai avantajoasa decat forma cilindrica;

sa nu contina o cantitate insemnata de pulbere rezultata din sfaramarea granulelor. Daca granulele contin mai multa substanta pulverizata, peste 10-20%, atunci mobilitatea granulelor este mai mica, deci matrita nu se va umple uniform.

In masa care contine pulbere multa este inclusa si o cantitate insemnata de aer, care influenteaza dezavantajos rezistenta mecanica a comprimatelor. Prezenta unei cantitati mici de pulbere este insa dispensabila;

sa aiba rezistenta mecanica corespunzatoare;

sa nu fie umede, dar nici prea uscate. Granulele umede adera de matrita si ponsoane, iar cele prea uscate au o putere de coeziune scazuta;

sa asigure comprimatelor o dezagregare usoara. In tehnologia prepararii comprimatelor se folosesc doua feluri de granulari: granularea uscata si granularea pe cale umeda.

1.3.1 Granularea uscata

Granularea pe cale uscata, numita si ,,precompresiune" sau ,,brichetare", consta in comprimarea amestecului de substante active si a excipientilor in comprimate de volum mai mare (brichete) cu ajutorul masinilor de comprimat speciale. Aceste brichete apoi se maruntesc potrivit, in asa fel incat particulele rezultate sa aiba marimea granulelor dorite. Dupa maruntire, cu ajutorul sitelor corespunzatoare se separa granulele de marime potrivita de praf si de particule mai mari.

Granularea uscata se intrebuinteaza in primul rand la substantele care umectate se descompun usor, precum si la acele medicamente care nu suporta o operatie termica (uscarea granulelor preparate pe cale umeda).

In cazul granularii pe cale uscata excipientii aglutinati se adauga in stare uscata. In ultimii ani, cu ajutorul polietilenglicolilor se granuleaza din ce in ce mai mai multe substante pe cale uscata. Cu P.E.G. 4000 si P.E.G. 6000 s-u obtinut rezultate foarte incurajatoare. Comprimatele obtinute pe cale uscata in general au o dezagregare buna.

1.3.2 Granularea pe cale umeda

Se realizeaza prin umectarea amestecului de substante medicamentoase cu solutiile excipientilor aglutinanti sau cu apa, respectiv alcool, si dispensarea mesei astfel obtinute prin site sau cu ajutorul masinilor de granulat. Ochiurile sitelor sau a placilor perforate intrebuintate la granulare trebuie sa fie de dimensiune intre 0,5-1,5mm, dependent de marimea comprimatului. Aceasta metoda de granulare este in prezent cel mai des utilizata.

Cantitatea excipientilor aglutinanti se stabileste empiric. Este foarte important ca lichidul cu ajutorul caruia se granuleaza sa fie adaugat treptat in masa de comprimat si sa fie bine amestecat, astfel incat umectarea pulberilor sa fie cat mai uniforma. In comparatie cu zaharurile granulate, masa de granulat trebuie sa fie mai putin compacta, deci este nevoie de o cantitate mai mica de excipient aglutinant.

Amestecarea substantei de comprimat cu agentul de aglutinant se realizeaza intr-o proportie mica, iar in industrie, in malaxoare de diferite tipuri.

Daca se intrebuinteaza o cantitate prea mica de aglutinant, granulatele vor fi sfaramicioase, greu de comprimat si comprimatele rezultate vor avea o rezistenta mecanica necorespunzatoare. In cazul folosirii unei cantitati prea mari de excipienti aglutinantiin solutie , masa va fi prea vascoasa, ochiurile sitei si ale masinii de granulat se vor infunda repede, iar granulele formate vor fi prea tari, comprimatele nu se vor dezagrega in timpul prescris de farmacopee.

Masa formata se poate dispersa prin urmatoarele procedee:

presarea prin sita, placa perforata sau orificiile masinii de granulat (granulare prin presare);

trecerea prin sita, respectiv placa perforata, prin agitarea masei umede pe sita, deci in loc de presare masa trece prin orificii datorita greutati lor proprii. Cu aceasta metoda se obtin granulatele elipsoidale sau sferice mai uniforme (granulare prin agitare);

cand masa trece printr-un disc perforat si este taiat de cutite in particule uniforme (granulare prin taiere);

In afara de aceste procedee in industrie se mai utilizeaza noi procedee cum sunt:

granulare in turbina (procedeul Walters);

granulare prin fluidizare (procedeul Wurster).

Dintre granulatoarele folosite in industria farmaceutica mentionez urmatoarele tipuri:

granulatorul oscilant;

granulatorul rotativ;

granularea in turbina;

granularea prin fluidizare.

2 Operatia de comprimare

Dupa granulare sau dupa o prealabila uscare si cernere in cazul substantelor care se pot comprima direct, materialul de comprimat se amesteca cu lubrifiantii solizi si eventual cu excipienti dezagreganti, daca acest excipient nu a fost adaugat inainte de granulare. In general dezagregarea comprimatelor este mai buna daca excipientul dezagregant se adauga dupa granulare. Inca o cantitate mai insemnata de pulbere ingreuneaza procesul de comprimare, iar in cazul intrebuintarii masinilor de comprimat, care au o palnie de alimentare mobila, din cauza miscarii continue se separa praful de granulare si de aceea comprimatele vor fi neuniforme.

Astfel, timpul adaugarii excipientilor dezintegranti se stabileste in functie de cantitatea acestui excipient, precum si de tipul masinii de comprimat. In general, o parte din excipientul dezagregant se amesteca cu prafurile de comprimat inainte de granulare, iar o parte se adauga la granulatele uscate.

De asemenea, dintre excipientii lubrifianti, substantele grase se adauga de cele mai multe ori dizolvate sub forma de pulbere la amestecul de comprimat inainte de granulare, iar lubrifiantii solizi se amesteca cu granulatele uscate.. Mai rar substantele grase dizolvate in solventi volatili se pulverizeaza pe granulate, si dupa solventul se amesteca cu lubrifiantii solizi.

Substantele astfel prelucrate se supun comprimarii. Succesul comprimarii depinde in cea mai mare masura de aceste operatii preliminare.

2.1 Masini de comprimat

Pentru operatia de comprimare se intrebuinteaza diferite tipuri de masini, insa principiul dupa care ele lucreaza este practic identic.

Masinile se compun din urmatoarele componente:

matrita;

doua ponsoane, unul superior altul inferior;

palnia de umplere, alimentare sau distribuitorul.

Cele mai simple masini sunt masinile de comprimat manuale, care se mai intrebuinteaza in farmacii pentru confectionarea unui numar redus de comprimate.

Masinile de comprimat automate se pot grupa in doua tipuri principale:

masini de comprimat cu excentric;

masini de comprimat rotative.

2.2 Dificultati si defecte aparute in timpul comprimarii

In timpul comprimarii se pot ivi unele dificultati si defecte. Cauzele care le provoaca sunt:

a) unele comprimate ies din matrita sfaramate sau nu au o rezistenta mecanica corespunzatoare;

Cauzele pot fi urmatoarele:

presiunea nu a fost suficienta;

masa nu a avut excipient aglutinant in cantitate satisfacatoare.

b) comprimatele adera de matrita si ponsoane cand:

- suprafetele de presiune ale ponsoanelor sunt neuniforme, corodate sau ruginite;

- granulatele nu au fost suficient uscate;

- aerul in care se comprima este prea umed;

- cantitatea de lubrifiant a fost insuficienta.

c) stratul superior al comprimatelor se desface in forma de placa, daca:

- presiunea a fost prea mare;

- masa granulata a fost prea uscata.

d) Suprafata comprimatului se desface ca o coaja si la expulzarea din masina aceasta coaja plesneste la mijloc daca matrita a fost deformata la mijloc in forma de butoi.

e) marginile comprimatelor sunt alungite sau neuniforme ori sfaramicioase cand matrita si ponsoanele sunt uzate.

Grosimea, rezistenta mecanica precum si greutatea comprimatelor variaza mult daca:

granulatul nu este destul de alunecos, nu umple uniform spatiul din matrita;

granulatorul adera de matrita si ingreuneaza miscarea ponsoanelor;

ponsoanele nu sunt bine calite si se deformeaza

3 Controlul comprimatelor

Controlul comprimatelor se face conform prevederilor din F.R. X. Acest control se face pe mai multe cai:

a.       controlul organoleptic, privitor la aspectul comprimatelor;

b.      controlul fizic, privitor la: greutatea medie, rezistenta mecanica, dezagregare;

c.       controlul chimic, care se refera la calitatea si cantitatea substantelor active, controlul continutului de talc;

3.1 Controlul organoleptic

Cu privire la acest aspect, F.R. X. prevede urmatoarele: comprimatele trebuie sa aiba o forma regulata, culoarea asemanatoare substantelor pe care le contin, aspect uniform la suprafata si in sectiune, iar marginile intregi. In unele cazuri se admite folosirea colorantilor.

Omogenizarea suprafetei comprimatelor este o cerinta de prima importanta. Prezenta de puncte sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale componentelor sau ale unor incompatibilitati survenite intre componente.

Controlul aspectului comprimatelor, dupa un timp de la prepararea, are o importanta majoara in ceea ce priveste urmarirea gradului lor de conservare.

Aparitia de schimbari ale aspectului poate da indicatii asupra unor eventuale modificari petrecute in timp.

3.2 Controlul fizic

a. Greutatea medie

Determinarea greutatii medii a comprimatelor este importanta din punct de vedere al calitatii medicamentului, dand indicii in legatura cu continutul de substante active.

Greutatea medie se stabileste in general in mod asemanator in diferitele farmacopei, prevederile difera numai in ceea ce priveste numarul de comprimate luate pentru determinarea si procentul diferentelor admise.

Determinarea se face cantarind un numar de comprimate si impartind greutatea obtinuta cu numarul comprimatelor.

F.R. X. prevede pentru determinare 30 de comprimate si admite urmatoarele variatii in greutate:

- pentru comprimatele cu greutate medie peste 0,30g: 6%;

- pentru comprimatele cu greutate medie sub 0,30g: 10%.

Circa 90% din numarul comprimatelor analizate trebuie sa corespunda acestor limite, cel mult 10% pot prezenta diferente mai mari, insa nu pot depasi 10%, in cazul comprimatelor cu greutatea medie peste 0,3g, respectiv 15%, la comprimatele peste 0,3g.

Una din cauzele care provoaca diferente este scaderea greutatii comprimatelor prin frecarea marginilor si a suprafetei lor in urma manipularii, ambalarii si expedierii.

b) Rezistenta mecanica.

Determinarea rezistentei mecanice importanta din punct de vedere al ambalarii si transportului comprimatelor. Totusi un grad prea mare de soliditate nu este admis, doarece este in detrimentul dezagregarii.

F.R. X. prevede: ,,Comprimatele trebuie sa aiba o rezistenta mecanica satisfacatoare spre a asigura mentinerea formei de manipulare si transport" insa nu precizeaza cu ce metoda se controleaza rezistenta acestora.

In ultimul timp s-au propus si s-au oficializat o serie de procedee mai exacte, pentru controlul rezistentei si al gradului de pulverizare, in urma manipularii.

c. Dezagregarea

Proba dezagregarii este cea mai importanta metoda de control a comprimatelor, deoarece viteza de dezagregare a acestora depinde in mare masura absorbtia substantelor active.

Dupa F.R. X. proba se efectueaza pe 6 comprimate, introduse in 300ml apa incalzita la 37⁰ C 2⁰ C, agitand circular de cate 2 ori la fiecare 2 minute. Comprimatele trebuie sa se dizolve sau sa se dezagrege in cel mul 15 minute. Se considera dezagregate si comprimatele care dupa acest timp nu mai prezinta particule dure la presare usoara.

3.3 Controlul chimic

a) Calitatea si cantitatea substantei active se cerceteaza dupa prescriptiile farmacopeei prevazute la monografiile respective, dupa ce s-au extras, s-au separat principiile active din masa comprimatului. Aceasta proba este forte importanta din punct de vedere al calitatii medicamentului.

F.R. X. prevede ca substanta activa se determina pe cantitatea de pulbere indicata in monografia respectiva, luata din amestecul omogen al unui numar de 10 comprimate pulverizate si se raporteaza la greutatea medie.

b) Determinarea talcului. Talcul este unul dintre excipientii lubrifianti cei mai importanti, considerati de multi specialisti ca indispensabila la comprimare. Cantitatea admisa de talc este de 2-5%.

Conservarea comprimatelor se face la loc uscat si in unele cazuri ferite de lumina. Periodic comprimatele trebuie verificate in ceea ce priveste timpul de dezagregare.

Ambalarea comprimatelor se face in cutii din material plastic, metal, flacoane de sticla, cutii de carton, tuburi de sticla sau metal. O metoda foarte avantajoasa de conditionare a comprimatelor este ambalarea intre doua foi de celofan, material plastic sau aluminiu, fiecare comprimat avand astfel un ambalaj propriu.